魏雅念，王 龍*，王 鑫，付海霞

(1武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,武漢 430060;2武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科;3河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科;*通訊作者,E-mail:wanglongwhu@163.com)

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1對(duì)膿毒癥大鼠心肌組織炎癥和心肌細(xì)胞凋亡的影響

魏雅念1，王 龍1*，王 鑫2，付海霞3

(1武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,武漢 430060;2武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科;3河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科;*通訊作者,E-mail:wanglongwhu@163.com)

目的 研究神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1,NRG-1)對(duì)膿毒癥大鼠心肌組織炎癥和心肌細(xì)胞凋亡的影響。 方法 雄性(8-10周)SD大鼠隨機(jī)分為膿毒癥組(n=10)、膿毒癥NRG組(n=10)、假手術(shù)組(n=5)及假手術(shù)NRG組(n=5)。膿毒癥組和膿毒癥NRG組建立盲腸結(jié)扎穿孔模型(cecal ligation puncture,CLP),假手術(shù)NRG組和膿毒癥NRG組手術(shù)前30 min尾靜脈注射重組人神經(jīng)蛋白1(rhNRG-1,0.01 μg/g),而假手術(shù)組和膿毒癥組均于手術(shù)前30 min尾靜脈注射等量生理鹽水。術(shù)后24 h檢測(cè)大鼠血流動(dòng)力學(xué),Western blot檢測(cè)大鼠左心室組織的炎癥因子TNF-α、IL-1β及IL-6,TUNEL法檢測(cè)右心室組織細(xì)胞凋亡。 結(jié)果 與假手術(shù)組相比,膿毒癥組平均動(dòng)脈壓(MAP)、左心室收縮壓(LVSP)和左室內(nèi)壓最大發(fā)展速率(±dP/dtmax)降低(P<0.05),左心室舒張末壓(LVEDP)升高(P<0.05),心肌炎癥因子增加(P<0.05),凋亡細(xì)胞增多(P<0.05);與膿毒癥組比較,膿毒癥NRG組MAP、LVSP、±dP/dtmax增加(P<0.05),LVEDP降低(P<0.05),心肌炎癥因子降低(P<0.05),凋亡細(xì)胞減少(P<0.05)。 結(jié)論 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1可以改善膿毒癥大鼠血流動(dòng)力學(xué)、減輕心肌組織炎癥,減少心肌細(xì)胞凋亡。

膿毒癥; 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1; 心肌損傷; 炎癥因子; 凋亡

心肌損傷和心功能障礙是膿毒癥的重要并發(fā)癥,也是引起膿毒癥病人死亡的主要原因。心臟的損傷有多種機(jī)制參與,包括心肌缺血、膿毒癥通過(guò)下調(diào)β受體信號(hào)通路對(duì)心肌的直接抑制、心肌細(xì)胞損傷和凋亡,以及循環(huán)中心肌抑制因子的作用、線粒體功能障礙等[1]。心肌抑制因子主要包括細(xì)菌毒素和各種炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factors-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等,其中TNF-α、IL-1、IL-6的心肌抑制作用較為重要[2]。若能有效控制炎癥因子損傷心肌組織,則可大大減輕膿毒癥心肌損傷。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1 (neuregulin-1,NRG-1)是表皮生長(zhǎng)因子家族成員,有廣泛神經(jīng)保護(hù)作用,近來(lái)有研究提示,NRG-1還有多種心血管生物學(xué)效應(yīng)[3],包括抑制炎癥,調(diào)節(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能、增殖與凋亡等,但對(duì)膿毒癥心肌損傷的作用上未見(jiàn)報(bào)道。故本實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立膿毒癥CLP(cecal ligation puncture,CLP)模型,探討NRG-1對(duì)膿毒癥大鼠心肌組織炎癥和心肌細(xì)胞凋亡的影響。

1 材料與方法

1.1 主要試劑與儀器

主要試劑:重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(10658-H08H,Sino Biological Inc.)、TNF-α一抗(ab6671,abcam)、IL-1β一抗(NBP1-42767,novus)、IL-6一抗(21865-1-AP,武漢三鷹)、TUNEL試劑盒(11684817910,Roche公司)。主要儀器:電泳儀(DYY-6C,北京市六一儀器廠)、冷凍離心機(jī)(TGL-16,湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司)、掃描儀(LiDE110,Canon)、普通光學(xué)顯微鏡(CX-21,OLYMPUS)。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

雄性SD大鼠30只,周齡8-10周,清潔級(jí)[購(gòu)于湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,許可證號(hào):SCXK(湘)2011-0003]。,隨機(jī)分為膿毒癥組(n=10)、膿毒癥NRG組(n=10)、假手術(shù)組(n=5)及假手術(shù)NRG組(n=5)。待建立盲腸結(jié)扎穿孔模型(cecal ligation puncture,CLP)穩(wěn)定后,開(kāi)始正式實(shí)驗(yàn)。膿毒癥組建立CLP模型;膿毒癥NRG組于手術(shù)前30 min,尾靜脈注射重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(Recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1)后,再建立CLP模型;假手術(shù)組僅開(kāi)腹將盲腸輕柔取出,再還納入腹腔;假手術(shù)NRG組于手術(shù)前30 min,尾靜脈注射rhNRG-1,再進(jìn)行與假手術(shù)組相同操作。膿毒癥組與假手術(shù)組均于手術(shù)前30 min尾靜脈注射與其他兩組等量生理鹽水。

1.3 CLP模型的建立

隨機(jī)選擇20只SD雄性大鼠,周齡8-10周,術(shù)前禁食12 h,禁水4 h。給予腹腔注射1.5%戊巴比妥鈉30 mg/kg麻醉。CLP模型的建立參照參考文獻(xiàn)[4],簡(jiǎn)單描述如下。將大鼠仰臥位固定于手術(shù)臺(tái),暴露腹部,沿腹中線逐層剪開(kāi)皮膚,肌層,開(kāi)口3-4 cm,將棉簽用溫鹽水浸潤(rùn),輕柔找到盲腸,在距離盲腸末端60%的位置結(jié)扎,用18號(hào)針頭在結(jié)扎段穿2個(gè)小孔,然后,輕柔按壓結(jié)扎段,直到有一小段腸內(nèi)容物溢出,確保全層穿孔。最后,將盲腸還納腹腔,用連續(xù)縫合法縫合肌層,用間斷縫合法縫皮膚。假手術(shù)組和假手術(shù)NRG組按照以上方法找到盲腸,然后還納腹腔,關(guān)腹。所有的大鼠術(shù)后均皮下注射溫生理鹽水(5 ml/100 g)。術(shù)后,所有大鼠均放回干燥的籠子里,室溫保持22 ℃,給予充足柔軟的食物和水。每4 h監(jiān)測(cè)動(dòng)物的行為和死亡現(xiàn)象,并記錄。

1.4 血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

術(shù)后24 h,各組大鼠再次被麻醉(注射1.5%戊巴比妥鈉30 mg/kg),固定于手術(shù)臺(tái),開(kāi)放氣道,插管,使用小動(dòng)物呼吸機(jī)調(diào)整呼吸參數(shù)(呼吸頻率70次/min,呼吸比1 ∶1)維持大鼠呼吸。暴露右側(cè)頸動(dòng)脈后,將導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈監(jiān)測(cè)外周動(dòng)脈壓,用BIOPAC MP150系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。測(cè)量平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)之后,將導(dǎo)管繼續(xù)深入,插入左心室,監(jiān)測(cè)左室壓(left ventricular pressure,LVP),左室內(nèi)壓最大發(fā)展速率(max rate of pressure rise and max rate of pressure decay, ±dP/dtmax)。測(cè)量完成后,冰上操作,取心室組織,左心室和右心室分別用于Western blot和TUNEL實(shí)驗(yàn),-80 ℃保存。

1.5 心肌炎癥因子的檢測(cè)

Western blot方法檢測(cè)各組炎癥因子,以β-actin作為內(nèi)參。具體方法為將取下的組織塊用預(yù)冷的PBS緩沖液漂洗兩到三次,去除血污,剪成小塊置于勻漿器中。加入10倍于組織體積的組織蛋白提取試劑(使用前數(shù)分鐘內(nèi)加入蛋白酶抑制劑),冰浴徹底勻漿。將勻漿液轉(zhuǎn)移至離心管中,振蕩。冰浴30 min,期間用移液器反復(fù)吹打,確保勻漿液完全裂解。4 ℃下采用12 000 r/min離心5 min,收集上清,即為總蛋白溶液,使用BCA蛋白質(zhì)濃度測(cè)定試劑盒測(cè)定樣品蛋白濃度。以2 μg/μl的標(biāo)準(zhǔn)蛋白為標(biāo)準(zhǔn)品,將樣本蛋白濃度稀釋50倍,計(jì)算出樣本濃度,用10% SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳,每個(gè)泳道蛋白上樣量為40 μg,轉(zhuǎn)移至PVDF膜,5%脫脂牛奶室溫封閉1 h;TBST沖洗;將膜放入一抗中4 ℃過(guò)夜,TBST沖洗,二抗中室溫孵育1 h,蛋白條帶曝光,捕獲并記錄蛋白質(zhì)條帶。將膠片進(jìn)行掃描存檔,AlphaEaseFC軟件處理系統(tǒng)分析目標(biāo)帶的光密度值。

1.6 TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡

采用TUNEL法常規(guī)處理各組右心室石蠟標(biāo)本,實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照TUNELl試劑盒(11684817910,Roche公司)執(zhí)行。凋亡的判斷標(biāo)準(zhǔn),7個(gè)(每組)200倍視野下,統(tǒng)計(jì)凋亡細(xì)胞數(shù)和總細(xì)胞數(shù)。計(jì)算凋亡指數(shù)(AI),AI(%)=凋亡細(xì)胞數(shù)/總細(xì)胞數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果

血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示,與假手術(shù)組相比,膿毒癥組MAP、LVSP和±dP/dtmax減小(P<0.05),LVEDP增加(P<0.05),HR無(wú)明顯改變(P>0.05,見(jiàn)圖1)。注射N(xiāo)RG-1后,與膿毒癥組比較,膿毒癥NRG組MAP、LVSP和±dP/dtmax增加(P<0.05),LVEDP降低(P<0.05),提示NRG-1減輕了膿毒癥所致的心臟功能下降。

2.2 心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6蛋白表達(dá)及半定量分析

與假手術(shù)組相比,膿毒癥組TNF-α、IL-1β、IL-6明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)圖2)。與膿毒癥組相比,注射N(xiāo)RG-1后,膿毒癥NRG組TNF-α、IL-1β、IL-6明顯降低,表明NRG-1治療明顯改善膿毒癥引起的心肌組織炎癥因子的浸潤(rùn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 TUNEL法檢測(cè)凋亡指數(shù)結(jié)果

與假手術(shù)組相比,膿毒癥組的心肌凋亡指數(shù)明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)圖3,4)。膿毒癥NRG組與膿毒癥組相比,凋亡指數(shù)降低(P>0.05,見(jiàn)圖3,4),說(shuō)明NRG-1治療明顯改善了膿毒癥的心肌凋亡。

3 討論

本研究結(jié)果顯示,建立24 h膿毒癥大鼠CLP模型,血流動(dòng)力學(xué)顯示膿毒癥大鼠心功能下降,并且心肌組織中TNF-α、IL-1β、IL-6明顯增多,凋亡細(xì)胞也明顯增多,而術(shù)前30 min尾靜脈注射rhNRG-1后,膿毒癥大鼠MAP、LVSP和±dP/dtmax增加,LVEDP降低,說(shuō)明NRG-1明顯改善了心功能,心肌組織中TNF-α、IL-1β、IL-6明顯減少,心肌凋亡程度也明顯減輕。

與假手術(shù)組比較,*P<0.05;與膿毒癥組比較,#P<0.05圖1 各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) (n≥5)Figure 1 Hemodynamic parameters of rats in each group (n≥5)

與假手術(shù)組比較,*P<0.05;與膿毒癥組比較,#P<0.05圖2 心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6蛋白表達(dá)及半定量分析Figure 2 The expression of TNF-α, IL-1β and IL-6 protein in myocardium and its semi-quantitative analysis

A.膿毒癥組;B.膿毒癥NRG組;C.假手術(shù)組;D.假手術(shù)NRG組圖3 TUNEL染色檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡Figure 3 Cardiomyocyte apoptosis by TUNEL staining

與假手術(shù)組比較,*P<0.05;與膿毒癥組比較,#P<0.05圖4 不同組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)比較Figure 4 Comparison of cardiomyocyte apoptosis among four groups

有研究表明,在膿毒癥休克以及其他炎癥性疾病導(dǎo)致的心肌損傷中,抵消或阻斷IL-6的心肌抑制劑作用,可以改善心肌損傷,是一個(gè)很有前景的治療方向[5,6]。另有研究表明,在膿毒癥休克時(shí),TNF-α和IL-1β是通過(guò)協(xié)同作用引起膿毒癥心肌損傷的,這個(gè)觀點(diǎn)提示我們,對(duì)單一的抗心肌抑制劑的治療可能徒勞無(wú)功,故尋找能抑制多種炎癥因子的藥物顯得尤為重要[7]。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果,膿毒癥大鼠心肌組織中IL-6、TNF-α和IL-1β的表達(dá)增加,與已有的研究結(jié)果一致,故若能找到阻斷IL-6、TNF-α和IL-1β等這些心肌抑制劑的藥物,就有可能改善心肌炎癥損傷。而在膿毒癥所致的心肌凋亡方面,本實(shí)驗(yàn)中膿毒癥大鼠的心肌凋亡指數(shù)明顯升高。有研究表明細(xì)胞色素C的變化可直接影響線粒體氧化磷酸化過(guò)程,使促凋亡因子釋放到胞質(zhì)中,參與心肌細(xì)胞凋亡[8,9],膿毒癥大鼠的心肌細(xì)胞凋亡可能與這種機(jī)制有關(guān)。

NRG-1是一類主要分布于神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的表皮生長(zhǎng)因子類蛋白。近年來(lái),NRG-1及其受體的作用,在心血管系統(tǒng)中的作用被逐一發(fā)現(xiàn),包括保護(hù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu),促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖抑制凋亡,調(diào)節(jié)線粒體功能和細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán),維持心臟微血管內(nèi)皮功能促進(jìn)血管新生,調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能平衡等效應(yīng)等[10-12]。有進(jìn)一步的研究表明,在大鼠心肌缺血/再灌的在體模型中,靜脈注射N(xiāo)RG-1可以顯著降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與心肌梗死面積[13],并且激活內(nèi)源性NRG-1/ErbBs可減少心梗大鼠模型的的心肌細(xì)胞凋亡[14]。另有多項(xiàng)研究表明,NRG-1可以降低心肌炎癥因子的影響,起到抗炎保護(hù)心肌的作用[15-17]。近期更有研究表明,在膿毒癥大鼠中,通過(guò)提前注射N(xiāo)RG-1,可以減少膿毒癥大鼠血循環(huán)中TNF-α,IL-1β和IL-6水平[18]。故本實(shí)驗(yàn)結(jié)合已有研究關(guān)于NRG-1對(duì)心血管系統(tǒng)中的作用基礎(chǔ)上,產(chǎn)生了在膿毒癥心肌損傷中NRG-1是否也有相似作用的設(shè)想,進(jìn)而設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)主要在NRG-1能否改善膿毒癥心肌組織的炎癥和心肌細(xì)胞的凋亡方面進(jìn)行了驗(yàn)證,結(jié)果顯示,與上述研究一致,NRG-1降低了膿毒癥大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù),減輕了心肌組織炎癥。

結(jié)合以上研究,我們初步推測(cè),NRG-1可通過(guò)下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的釋放和減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量來(lái)保護(hù)膿毒癥大鼠的心肌細(xì)胞,改善心功能,但是通過(guò)怎樣的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)炎癥因子和凋亡水平,仍值得繼續(xù)探究,并通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

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Effects of neuregulin-1 on myocardial inflammation and cardiomyocyte apoptosis in rats with sepsis

WEI Yanian1，WANG Long1*，WANG Xin2，F(xiàn)U Haixia3

(1DepartmentofAnesthesiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China;2DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity;3DepartmentofCardiology,HenanProvincialPeople’sHospital;*Correspondingauthor,E-mail:wanglongwhu@163.com)

ObjectiveTo explore the effect of neuregulin-1(NRG-1) on myocardial inflammation and cardiomyocyte apoptosis in rats with sepsis.MethodsMale(8-10 weeks old) SD rats were randomly divided into sepsis group(n=10), sepsis NRG group(n=10), sham group(n=5) and sham NRG group(n=5). The cecal ligation puncture(CLP) sepsis model was established in sepsis group and sepsis NRG group. The rats were injected with rhNRG at the dose of 0.01 μg/g through tail vein 30 min before surgery in sham NRG group and sepsis NRG group, and the rats were given the same amount of saline via tail vein 30 min before surgery in sham group and sepsis group. The hemodynamics of the rats was measured at 24 h after operation. Western blot was used to detect the expression of TNF-α, IL-1β and IL-6 in the left ventricle of rats, and the apoptosis of right ventricular tissue was detected by TUNEL.ResultsCompared with sham group, the mean arterial pressure(MAP), the left ventricular systolic pressure(LVSP) and±dP/dtmax of the rats were decreased in sepsis group(P<0.05), while the left ventricular end diastolic, myocardial inflammatory factors and the apoptotic cells of the rats were increased(P<0.05). Compared with sepsis group, the mean arterial pressure(MAP), the left ventricular systolic pressure(LVSP) and ±dP/dtmax of the rats were increased in sepsis NRG group(P<0.05), while the left ventricular end diastolic pressure(LVEDP), the level of myocardial inflammatory factors, and the apoptotic cells of the rats were decreased(P<0.05).ConclusionNeuregulin-1 can improve the hemodynamics of sepsis rats, reduce the inflammation of myocardium and reduce myocardial cell apoptosis.

sepsis; neuregulin-1(NRG-1); myocardial injury; inflammatory factor; apoptosis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81500255);河南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(201602262)

魏雅念,女,1992-03生,碩士,E-mail:wynwhu@163.com

2017-05-19

R631

A

1007-6611(2017)08-0763-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.002