李 奎，格桑嘎瓦，平措扎西，卓瑪次仁，古桑拉姆，仁 丹，達(dá)娃次仁，格桑羅布，華 桑，王 威，汪 建

·論著·

西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性與血漿三酰甘油水平的關(guān)系研究

李 奎1，格桑嘎瓦1，平措扎西2，卓瑪次仁1，古桑拉姆1，仁 丹1，達(dá)娃次仁1，格桑羅布1，華 桑3，王 威3，汪 建3

目的 探究西藏藏族人群血脂相關(guān)基因多態(tài)性(SNP)與血漿三酰甘油(TG)水平的關(guān)系。方法 2008年6—8月，采用隨機(jī)整群抽樣法抽取西藏那曲地區(qū)安多縣扎仁鎮(zhèn)(海拔4 800 m)、日喀則地區(qū)定日縣扎西宗鄉(xiāng)(海拔4 300 m)、山南地區(qū)瓊結(jié)縣雪巴鄉(xiāng)(海拔3 740 m)、拉薩市城關(guān)區(qū)蔡公堂鄉(xiāng)(海拔3 649 m)和林芝地區(qū)林芝縣布久鄉(xiāng)(海拔3 000 m)共5個(gè)不同海拔的鄉(xiāng)鎮(zhèn)，按照戶籍信息納入2 348藏族居民，其中1 085例采集到血液樣本。采用美國西昆諾姆公司MassARRAY實(shí)驗(yàn)平臺(tái)檢測(cè)脂代謝相關(guān)基因SNP。結(jié)果 共選出10個(gè)脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)，包括rs964184、rs12678919、rs1260326、rs2954029、rs714052、rs7557067、rs17216525、rs10889353、rs854560、rs505151，除rs854560位點(diǎn)基因分型失敗外，rs964184、rs12678919、rs1260326、rs2954029、rs714052、rs7557067、rs17216525、rs10889353及rs505151位點(diǎn)基因型分布均符合哈迪-溫伯格遺傳平衡。rs12678919、rs1260326、rs2954029、rs7557067、rs17216525、rs10889353及rs505151位點(diǎn)不同基因型藏族居民血漿TG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。rs964184位點(diǎn)GC和GG基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，GG基因型藏族居民血漿TG水平高于GC基因型藏族居民(P<0.05)；rs714052位點(diǎn)TC和TT基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，TT基因型藏族居民血漿TG水平高于TC基因型藏族居民(P<0.05)。調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)后，rs964184位點(diǎn)GC和GG基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，GG基因型藏族居民血漿TG水平高于GC基因型藏族居民(P<0.05)；rs714052位點(diǎn)TC、TT基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，TT基因型藏族居民血漿TG水平高于TC基因型藏族居民(P<0.05)。結(jié)論 西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因rs964184、rs714052位點(diǎn)SNP與血漿TG水平有關(guān)。

多態(tài)性，單核苷酸；血脂；藏族；三酰甘油

李奎，格桑嘎瓦，平措扎西，等.西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性與血漿三酰甘油水平的關(guān)系研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：32-37.[www.syxnf.net]

LI K，GESANG G W，PINGCUO Z X，et al.Relationship between lipid metabolism related gene polymorphism and plasma TG level in Zang population in Tibet[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：32-37.

人群血脂指標(biāo)的遺傳變異主要受脂代謝相關(guān)基因結(jié)構(gòu)和/或功能變異影響，脂代謝相關(guān)基因結(jié)構(gòu)變異可導(dǎo)致基因功能變異，進(jìn)而影響血脂指標(biāo)合成和代謝，造成血脂指標(biāo)遺傳變異。近年研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)種族和/或地區(qū)人群脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與血脂指標(biāo)異常有關(guān)[1]，但有關(guān)我國人群特別是西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因SNP與血脂指標(biāo)關(guān)系的大樣本量研究報(bào)道較少。由于西藏地區(qū)具有相對(duì)封閉、交通不便、人員流動(dòng)較小、人群遺傳背景相對(duì)簡單、生活習(xí)慣特點(diǎn)突出等，因此以西藏藏族人群作為研究對(duì)象具有得天獨(dú)厚的研究資源優(yōu)勢(shì)及學(xué)術(shù)研究價(jià)值。本研究在全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究基礎(chǔ)上分析了西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因SNP與血漿三酰甘油(TG)水平的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)戶籍所在地屬藏族地區(qū)；(3)民族為藏族且3代以內(nèi)未與其他民族通婚。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦；(2)合并腫瘤等惡性疾病者。

1.2 研究對(duì)象 2008年6—8月，采取隨機(jī)整群抽樣法抽取西藏那曲地區(qū)安多縣扎仁鎮(zhèn)(海拔4 800 m)、日喀則地區(qū)定日縣扎西宗鄉(xiāng)(海拔4 300 m)、山南地區(qū)瓊結(jié)縣雪巴鄉(xiāng)(海拔3 740 m)、拉薩市城關(guān)區(qū)蔡公堂鄉(xiāng)(海拔3 649 m)和林芝地區(qū)林芝縣布久鄉(xiāng)(海拔3 000 m)5個(gè)不同海拔的鄉(xiāng)鎮(zhèn)，按照鄉(xiāng)鎮(zhèn)戶籍信息納入2 348例藏族居民，其中1 085例藏族居民采集到血液標(biāo)本，血液標(biāo)本采集失敗的主要原因?yàn)橥獬龃蚬ず途芙^抽血。1 085例藏族居民中男413例，女672例。

1.3 檢測(cè)方法 抽取所有藏族居民清晨空腹靜脈血10 ml，分2管保存，每管5 ml。1管血液標(biāo)本在采集后立即離心，離心率為2 000×g，離心時(shí)間為10 min，之后采用移液器吸取上層橙黃色血漿并置于0～4 ℃環(huán)境下保存待測(cè)；采用日本日立7060全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒檢測(cè)血漿TG水平，檢測(cè)工作由西藏自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科專業(yè)技師完成。1管血液標(biāo)本置于含乙二胺四乙酸(EDTA)真空抗凝管中，用于DNA提取。本研究血液樣本由西藏自治區(qū)人民醫(yī)院、西藏自治區(qū)疾控中心和深圳華大基因研究院在西藏地區(qū)不同鄉(xiāng)鎮(zhèn)同步開展健康體檢時(shí)獲得。

1.4 DNA提取方法 采用常規(guī)鹽析法提取DNA，具體如下：取抗凝血500 μl，加入細(xì)胞裂解液(包括10 mmol/L Tris鹽酸，10 mmol/L氯化鉀，10 mmol/L氯化鎂，2 mmol/L EDTA和2.5% Triton X-100)1 ml混勻，6 000 r/min離心5 min，重復(fù)裂解1次，加入細(xì)胞裂解液(包括10 mmol/L Tris鹽酸，10 mmol/L氯化鉀，10 mmol/L氯化鎂，2 mmol/L EDTA和1% SDS)150 μl混勻，56 ℃恒溫箱孵育15 min；加飽和氯化鈉150 μl混勻，10 000 r/min離心5 min；小心吸取水相，加2倍體積無水乙醇輕輕混勻，12 000 r/min離心5 min，棄上清液，待干，加入無菌雙蒸水50 μl溶解DNA。采用0.8%瓊脂糖凝膠電泳確定DNA質(zhì)量，以DNA有明顯基因組DNA條帶且無明顯拖尾為合格。本研究所有血液樣本DNA提取成功。

1.5 脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn) 結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道并參考近期大樣本量GWAS研究結(jié)果共選出10個(gè)脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)，詳見表1。

1.6 SNP檢測(cè)方法

1.6.1 主要試劑和儀器 (1)主要試劑：iPLEX反應(yīng)試劑、384-well SpectroCHIP生物芯片、HOTSTART Taq酶、SAP酶、純化瓊脂等。(2)主要儀器：質(zhì)譜檢測(cè)儀(MassARRAY Analyzer Compact)、點(diǎn)樣儀(MassARRAY Samsung Nanodispenser)、384孔雙頭PCR儀(GeneAmp?PCR System 9700 Dual 384-Well Sample Block Module)。

1.6.2 檢測(cè)步驟 (1)設(shè)計(jì)并合成引物：采用美國西昆諾姆公司ASSAY-DESINE軟件設(shè)計(jì)引物，由Invitrogen公司合成引物；(2)實(shí)驗(yàn)操作：參照SEUENOM公司標(biāo)準(zhǔn)Protocol操作，采用美國西昆諾姆公司MassARRAY實(shí)驗(yàn)平臺(tái)檢測(cè)脂代謝相關(guān)基因SNP，脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)引物序列詳見表2。

表1 脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)

注：“-”表示不詳或未提及

2 結(jié)果

2.1 基因分型 除rs854560位點(diǎn)基因分型失敗外，rs964184、rs12678919、rs1260326、rs2954029、rs714052、rs7557067、rs17216525、rs10889353及rs505151位點(diǎn)基因型分布均符合哈迪-溫伯格遺傳平衡，見表3。

表2 脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)引物序列

表3 西藏藏族居民9個(gè)脂代謝相關(guān)基因位點(diǎn)基因分型

Table 3 Genotypes of 9 lipid metabolism related genetic locus in Tibetan residents

基因位點(diǎn)單體型單體型對(duì)應(yīng)基因型例數(shù)O(HET)E(HET)P值rs964184GC30/275/7800 25460 25560 905rs12678919GA6/123/9560 11340 11670 300rs1260326TC212/536/3370 49450 49320 951rs2954029TA276/531/2780 49350 49990 670rs714052CT79/400/6060 37420 3710 869rs7557067AG85/416/5840 38380 39360 397rs17216525TC12/172/9010 15850 16430 264rs10889353CA59/379/6470 34930 35320 731rs505151GA23/87/9750 08170 08350 448

2.2 不同基因型脂代謝相關(guān)基因藏族居民血漿TG水平比較 rs12678919、rs1260326、rs2954029、rs7557067、rs17216525、rs10889353及rs505151位點(diǎn)不同基因型藏族居民血漿TG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。rs964184和rs714052位點(diǎn)不同基因型藏族居民血漿TG水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；rs964184位點(diǎn)GC和GG基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，GG基因型藏族居民血漿TG水平高于GC基因型藏族居民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；rs714052位點(diǎn)TC、TT基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，TT基因型藏族居民血漿TG水平高于TC基因型藏族居民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4、圖1)。調(diào)整年齡、體質(zhì)指數(shù)后，rs964184和rs714052位點(diǎn)不同基因型藏族居民血漿TG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；rs964184位點(diǎn)GC和GG基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，GG基因型藏族居民血漿TG水平高于GC基因型藏族居民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；rs714052位點(diǎn)TC、TT基因型藏族居民血漿TG水平高于CC基因型藏族居民，TT基因型藏族居民血漿TG水平高于TC基因型藏族居民，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

Table 5 Comparison of plasma TG level in Tibetan residents with different genotypes of rs964184 and rs714052 after correction of age and BMI

基因型例數(shù)TGF值P值rs964184位點(diǎn)15 428<0 001CC7801 12±0 00GC2751 32±0 03aGG301 41±0 12abrs714052位點(diǎn)4 3320 013CC791 03±0 07TC4001 14±0 03cTT6061 21±0 02cd

注：與rs964184位點(diǎn)CC基因型比較，aP<0.05；與rs964184位點(diǎn)GC基因型比較，bP<0.05；與rs714052位點(diǎn)CC基因型比較，cP<0.05；與rs714052位點(diǎn)TC基因型比較，dP<0.05

表4 不同基因型脂代謝相關(guān)基因藏族居民血漿TG水平比較

注：TG=三酰甘油；與rs964184位點(diǎn)CC基因型比較，aP<0.05；與rs964184位點(diǎn)GC基因型比較，bP<0.05；與rs714052位點(diǎn)CC基因型比較，cP<0.05；與rs714052位點(diǎn)TC基因型比較，dP<0.05

圖1 rs964184、rs714052位點(diǎn)基因型與藏族居民血漿TG水平關(guān)系的示意圖

Figure 1 Schematic plot for relationship between genotypes of rs964184，of rs714052 and plasma serum TG levels in Tibetan residents

2.3 西藏藏族居民脂代謝相關(guān)基因SNP陽性位點(diǎn)特點(diǎn)分析 西藏藏族居民rs964184、rs714052位點(diǎn)基因型分布與歐洲人、中國人不完全一致，見表6。

表6 既往文獻(xiàn)中脂代謝相關(guān)基因SNP位點(diǎn)基因型

Table 6 Genetic locus genotypes of lipid metabolism related gene polymorphism in the history literatures

SNP位點(diǎn)主要單體型次要單體型HapMap(歐洲人)HapMap(中國人)HapMap(GWAS結(jié)果)HapMap(本研究結(jié)果)rs964184CG0 1080 2440 1400 130rs714052AG0 1170 0980 1200 210

注：HapMap=人類基因組單體型圖；GWAS=全基因組關(guān)聯(lián)分析

3 討論

rs964184位點(diǎn)位于11號(hào)染色體長臂，與APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇較為接近，距離約為11.2 kb。APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇是較早被發(fā)現(xiàn)的與血脂指標(biāo)相關(guān)的基因簇，于2001年被鑒定[6-8]，但其影響血脂指標(biāo)的具體機(jī)制尚不明確。有研究表明，APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇中多個(gè)基因位點(diǎn)SNP可能與高三酰甘油血癥有關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，rs964184位點(diǎn)C基因型為保護(hù)性因素，可導(dǎo)致血漿TG水平下降，與GWAS結(jié)果較為一致。由于rs964184位點(diǎn)位于APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇下游較遠(yuǎn)處，因此其直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)的可能性較小，很可能僅作為一個(gè)遺傳標(biāo)記或與APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇的某些特殊改變連鎖。

rs714052位點(diǎn)位于7號(hào)染色體長臂BAZ1B基因內(nèi)含子中，而BAZ1B基因編碼的蛋白質(zhì)屬bromodomain蛋白家族[11]。BAZ1B基因與基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)控、細(xì)胞周期等密切相關(guān)，但目前該基因與血漿TG水平關(guān)系的研究報(bào)道較少。與rs714052位點(diǎn)相鄰的基因還有MLXIPL基因，MLXIPL基因編碼的蛋白質(zhì)屬轉(zhuǎn)錄因子，且該轉(zhuǎn)錄因子以葡萄糖依賴方式作用于TG合成相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域，可能在糖類和脂類代謝過程中發(fā)揮著重要作用。一項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果顯示，MLXIPL基因rs3812316位點(diǎn)與血漿TG水平高度相關(guān)，且其他3個(gè)與rs3812316相鄰的基因位點(diǎn)亦與血漿TG水平相關(guān)，rs3812316及其相鄰的3個(gè)基因位點(diǎn)共跨越約200 kb的距離，存在高度連鎖不平衡[12]；脂代謝相關(guān)基因rs714052位點(diǎn)恰好位于這個(gè)連鎖不平衡片段內(nèi)，因此rs714052位點(diǎn)可能通過影響MLXIPL基因表達(dá)而影響血漿TG水平，但其也可能與rs964184位點(diǎn)一樣，僅作為一個(gè)遺傳標(biāo)記或與MLXIPL基因中的某些特殊改變連鎖。

本研究在GWAS基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因rs964184和rs714052位點(diǎn)SNP與血漿TG水平相關(guān)，但以上兩個(gè)基因位點(diǎn)均位于不會(huì)引起蛋白質(zhì)變化或直接參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)區(qū)域，故可能僅作為一個(gè)遺傳標(biāo)記。此外，本研究結(jié)果還提示APOA1-APOC3-APOA4-APOA5基因簇和MLXIPL基因可能與西藏藏族人群血脂指標(biāo)有關(guān)，但限于時(shí)間和經(jīng)費(fèi)原因未能進(jìn)一步研究，有待在今后研究中對(duì)以上兩個(gè)基因簇或基因片段進(jìn)行測(cè)序，以探討西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因的特殊變異。

本研究通過分析西藏藏族居民脂代謝相關(guān)基因SNP陽性位點(diǎn)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，與西藏藏族人群血漿TG水平相關(guān)基因位點(diǎn)rs964184和rs714052基因型分布與歐洲人、中國人不完全一致，這可能與西藏藏族人群遺傳背景特點(diǎn)有關(guān)；此外，本研究采用的MassARRAY實(shí)驗(yàn)平臺(tái)中的MALDI-TOF-MS基因分型技術(shù)雖然具有準(zhǔn)確率高、靈敏度高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，但其位點(diǎn)覆蓋度相對(duì)不全，而由于MALDI-TOF-MS基因分型技術(shù)主要參照的是白種人、不同種族基因分型不同，因此在本研究結(jié)果可能存在一定的種群差異及選擇偏倚。

綜上所述，西藏藏族人群脂代謝相關(guān)基因rs964184、rs714052位點(diǎn)SNP與血漿TG水平有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：李奎、平措扎西、王威參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施，李奎、格桑嘎瓦、平措扎西、卓瑪次仁、古桑拉姆、仁丹、達(dá)娃次仁、格桑羅布、華桑、王威、汪建進(jìn)行資料收集及整理，李奎、格桑嘎瓦、平措扎西進(jìn)行論文撰寫。

本文無利益沖突，作者署名及順序無爭議。

致謝：由于西藏農(nóng)牧地區(qū)地廣人稀、交通不便、高寒缺氧等，因此在本研究過程中遇到諸多困難，在此特別感謝西藏自治區(qū)人民醫(yī)院、西藏自治區(qū)疾控中心和深圳華大基因研究院積極協(xié)助和支持本研究的所有工作人員。

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(本文編輯：謝武英)

Relationship between Lipid Metabolism Related Gene Polymorphism and Plasma TG Level in Zang Population in Tibet

LIKui1，GESANGGa-wa1，PINGCUOZha-xi2，ZHUOMACi-ren1，GUSANGLa-mu1，RENDan1，DAWACi-ren1，GESANGLuo-bu1，HUASang3，WANGWei3，WANGJian3

1.ThePeople′sHospitaloftheTibetAutonomousRegion，Lhasa850000，China2.DiseaseControlandPreventionCenterofTibetAutonomousRegion，Lhasa850000，China3.ShenzhenHuadaGeneResearchInstitute，Shenzhen518083，ChinaCorrespondingauthor：GESANGGa-wa，E-mail：2218473811@qq.com

Objective To study the relationship between lipid metabolism related gene polymorphism and plasma TG level in Zang population in Tibet.Methods From June to August in 2008 in Tibet，a total of 5 towns locating with different altitude were selected by random cluster sampling method，including Zharen Town of Amdo County of Nagqu Prefecture(altitude：4800 m)，Tashi Town of Tingri County of Shigatse Prefecture(altitude：4 300 m)，Sherpa Town of Qonggyai County of Lhoka Prefecture(altitude：3 740 m)，Choi Court Town of Chengguan District of Chengguan District(altitude：3 649 m)and Puqu Town of Nyingchi County of Nyingchi Prefecture(altitude：3 000 m)，and then 2 348 Tibetan residents were enrolled according to household registration information，thereinto 1 085 Tibetan residents′ blood samples were collected.MassARRAY experiment platform(Sequenom，Inc)was used to detect the lipid metabolism related gene polymorphism.Results A total of 11 lipid metabolism related genetic locus were found，including rs964184，rs12678919，rs1260326，rs2954029，rs714052，rs7557067，rs17216525，rs10889353，rs854560，rs505151，genotype distribution of above lipid metabolism related genetic locus was in accord with Hardy-Weinberg genetic equilibrium，respectivelly，excepted for rs854560.No statistically significant differences of plasma TG level was found in Tibetan residents with different genotypes of rs12678919，rs1260326，rs2954029，rs7557067，rs17216525，rs10889353 or rs505151(P>0.05).Plasma TG level of Tibetan residents with GC or GG genotype of rs964184 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with CC genotype of rs964184，respectively，meanwhile plasma TG level of Tibetan residents with GG genotype of rs964184 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with GC genotype of rs964184(P<0.05).Plasma TG level of Tibetan residents with TC or TT genotype of rs714052 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with CC genotype of rs714052，respectively，meanwhile plasma TG level of Tibetan residents with TT genotype of rs714052 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with TC genotype of rs714052(P<0.05).After correction of age and BMI，plasma TG level of Tibetan residents with GC or GG genotype of rs964184 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with CC genotype of rs964184，respectively，meanwhile plasma TG level of Tibetan residents with GG genotype of rs964184 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with GC genotype of rs964184(P<0.05)；plasma TG level of Tibetan residents with TC or TT genotype of rs714052 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with CC genotype of rs714052，respectively，meanwhile plasma TG level of Tibetan residents with TT genotype of rs714052 was statistically significantly higher than that of Tibetan residents with TC genotype of rs714052(P<0.05).Conclusion Lipid metabolism related gene polymorphism(including rs964184 and rs714052) is significantly correlated with plasma TG level in Zang population in Tibet.

Polymorphism，single nucleotide；Blood lipid；Zang Nationality；Triacylglycerol

國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2013BAI05B04)；西藏自治區(qū)科技廳課題(2007-18)

格桑嘎瓦，E-mail：2218473811@qq.com

R 394.5

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.008

2017-02-15；

2017-05-20)

1.850000西藏拉薩市，西藏自治區(qū)人民醫(yī)院

2.850000西藏拉薩市，西藏自治區(qū)疾控中心

3.518083 廣東省深圳市，深圳華大基因研究院