虎青梅， 牛春燕

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué)， 銀川 750001； 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710077)

D-二聚體、纖維蛋白原、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

虎青梅1， 牛春燕2

(1 寧夏醫(yī)科大學(xué)， 銀川 750001； 2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710077)

目的 探討D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(PBLC)對(duì)急性胰腺炎(AP)患者病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 收集2014年1月-2016年1月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院明確診斷為AP的住院患者完整資料134例，按病情嚴(yán)重程度分為輕度急性胰腺炎(MAP)組(n=72)和重度急性胰腺炎(SAP)組(n=62)。再按發(fā)病原因分為高脂血癥性急性胰腺炎(A組，n=43)和膽源性急性胰腺炎(B組，n=91)。收集所有患者入院與發(fā)病時(shí)間在24 h內(nèi)且未經(jīng)治療的首次發(fā)病的血漿D-D、FIB及PBLC數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析D-D、FIB以及PBLC對(duì)AP病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 與MAP組比較，SAP組患者血漿D-D和FIB水平升高(Z=-3.171，P=0.002；t=-2.339，P=0.021)。B組D-D水平高于A組(Z=-4.178，P<0.001)；B組FIB水平均高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組PBLC明顯高于B組(t=2.466，P=0.015)。D-D、FIB及PBLC的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.659、0.611、0.591，其中D-D對(duì)SAP嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值高于FIB和PBLC。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.712。血漿D-D、FIB水平與AP病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(r值分別為0.275、0.192，P值分別為0.001、0.026)。結(jié)論 D-D、FIB、PBLC對(duì)早期判斷AP嚴(yán)重程度均具有重要價(jià)值，將三者聯(lián)合檢測(cè)意義更大。

胰腺炎； D-二聚體； 纖維蛋白原； 白細(xì)胞計(jì)數(shù)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見急腹癥之一，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，主要是由于各種病理生理作用使腺體自身消化所致。根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同可分為輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)、中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1-2]。鑒于臨床工作中MAP和MSAP的診治原則相差不大，故本研究對(duì)象分為MAP和SAP 2組。臨床大多數(shù)MAP患者經(jīng)積極治療后可恢復(fù)且預(yù)后良好，但由于部分SAP患者早期臨床癥狀并不十分典型，且病情發(fā)展迅速，易被忽視或誤診，后期多可導(dǎo)致全身嚴(yán)重并發(fā)癥，出現(xiàn)多器官功能障礙或衰竭，病死率高達(dá)45.63%[3]。臨床中存在一部分AP患者從MAP轉(zhuǎn)化為SAP可能，因此較早鑒別SAP和MAP對(duì)患者病情判斷、治療方案制訂、預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。目前常用的血尿淀粉酶、脂肪酶、血鈣、血糖等指標(biāo)對(duì)診斷AP具有重要價(jià)值，但在預(yù)測(cè)AP患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后方面則具有局限性。腹部CT可判斷病情，但因其價(jià)格較高、具有放射風(fēng)險(xiǎn)而不能常規(guī)應(yīng)用。綜上所述，單一指標(biāo)對(duì)AP嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，因此目前仍缺乏對(duì)SAP預(yù)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。已有相關(guān)研究[4]指出，AP患者病情嚴(yán)重度及預(yù)后等與早期凝血功能異常有關(guān)。D-二聚體(D-dimer, D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)均為評(píng)估急性炎癥時(shí)的重要指標(biāo)，但目前少有多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AP診斷及病情預(yù)測(cè)的相關(guān)報(bào)道。本研究擬通過檢測(cè)AP患者血漿中D-D、FIB、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(peripheral blood leukocyte count, PBLC)，探討聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)分析對(duì)AP患者病情嚴(yán)重程度早期評(píng)估及預(yù)后的判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月-2016年1月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的首次發(fā)病的AP患者，診斷符合《2013中國(guó)急診急性胰腺炎臨床實(shí)踐指南》[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AP的腹痛(急性、持續(xù)性、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；(3)腹部增強(qiáng)CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學(xué)改變。臨床上符合以上3項(xiàng)特征中的2項(xiàng)，即可診斷為AP。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有局部或全身感染者；(2)近期使用過抗凝藥物者；(3)肝腎功能障礙者；(4)嚴(yán)重凝血功能障礙者；(5)血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；(6)院外已行液體治療者。

1.2 方法 收集所有發(fā)病時(shí)間距入院時(shí)間在24 h內(nèi)、且院外未經(jīng)治療(包括禁飲食、胃腸減壓、抑酸藥物使用等)患者的首次血漿D-D、FIB及PBLC數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入AP患者134例，其中男92例，女42例，年齡21～82歲，平均(47.92±15.24)歲。所有患者均行改良CT嚴(yán)重指數(shù)(MCTSI)評(píng)分，MCTSI評(píng)分≥4分為SAP。按病情嚴(yán)重程度分為MAP組(n=72)和SAP組(n=62)，其中MAP組男53例，女19例，年齡21～78歲，平均(47.26±15.43)歲；SAP組男39例，女23例，年齡23～82歲，平均(48.68±15.11)歲。MAP組和SAP組患者在年齡、性別等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。按病因分為高脂血癥性急性胰腺炎(A組,n=43)和膽源性急性胰腺炎(B組,n=91)，其中A組男34例，女9例，年齡21～70歲，平均(38.41±10.95)歲；B組男57例，女34例，年齡21～82歲，平均(52.33±15.02)歲。A組與B組患者在年齡(t=-6.104)、性別(χ2=3.906)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.001、0.048)。

2.2 D-D、FIB及PBLC的比較 SAP組患者的D-D、FIB水平均高于MAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1.71(0.930～3.433) mg/L vs 0.94(0.482～1.975) mg/L，Z=-3.171，P=0.002；(4.41±1.68) g/L vs (3.77±1.41) g/L，t=-2.339，P=0.021]；PBLC雖高于MAP組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(14.04±4.58)×109/L vs (12.81±3.98)×109/L，t=1.665，P=0.098]。

B組患者D-D水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1.17(0.870～2.970) mg/L vs 0.54(0.280～1.140) mg/L，Z=-4.178，P<0.001]；B組FIB水平高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4.20±1.59) g/L vs (3.74±1.23) g/L，t=1.817，P=0.100]。而A組的PBLC明顯高于B組[(14.70±4.63)×109/L vs (12.64±4.51)×109/L，t=2.438，P=0.019]。

2.3 D-D、FIB及PBLC預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度的ROC曲線分析 對(duì)134例AP患者經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，D-D較FIB和PBLC預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度具有更好的價(jià)值。D-D、FIB及PBLC的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.659、0.611、0.591(圖1，表1)。

圖1 D-D、FIB及PBLC預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度的ROC曲線

2.4 D-D、FIB及PBLC聯(lián)合檢測(cè)SAP的意義 3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)SAP診斷的ROC曲線可見，D-D、FIB的曲線較PBLC更靠近參考線上方(圖1)。D-D與FIB聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.659；D-D與PBLC聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.700，F(xiàn)IB與PBLC聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.636；D-D、FIB及PBLC 3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC 為0.712，敏感度為80%，特異度為61%。聯(lián)合檢測(cè)的AUC增大，說明此3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SAP的早期診斷具有重要價(jià)值。

2.5 AP患者D-D、FIB及PBLC預(yù)測(cè)SAP的相關(guān)性分析 134例AP患者經(jīng)Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，D-D與SAP呈正相關(guān)(r=0.275，P=0.001)；FIB與SAP呈正相關(guān)(r=0.192，P=0.026)。D-D與FIB經(jīng)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)為0.543(P<0.001)。

3 討論

SAP常可伴隨多種嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高、預(yù)后差，因此早期評(píng)估AP患者病情嚴(yán)重程度不僅有助于判斷患者預(yù)后，也有助于臨床醫(yī)生制訂合理的治療方案。已有相關(guān)研究[5-6]表明，“白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用”和“微循環(huán)障礙”是AP發(fā)生、發(fā)展中的兩個(gè)中心環(huán)節(jié)，當(dāng)發(fā)生AP時(shí)，大量白細(xì)胞可在肝、腎、肺等重要臟器積聚和活化，釋放大量炎癥介質(zhì)，引起自身細(xì)胞和組織損傷，參與血管內(nèi)凝血和纖溶過程，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。有研究[7]顯示AP患者凝血功能早期主要表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，血液中大量凝血因子消耗，隨后繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活，血液從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)為低凝狀態(tài)，出現(xiàn)凝血指標(biāo)異常。血液的高凝狀態(tài)，容易導(dǎo)致微血栓，微循環(huán)淤滯，細(xì)胞缺氧、代謝障礙，進(jìn)一步加重胰腺組織病變，如不及時(shí)糾正，累及多個(gè)臟器可繼發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。目前臨床常用的AP病情評(píng)價(jià)指標(biāo)有血鈣水平、APACHEⅡ、Ranson評(píng)分、CTSI評(píng)分等，但APACHEⅡ過于繁瑣，難以記憶，只有在具備重癥監(jiān)護(hù)條件時(shí)才能完成，而CTSI評(píng)分完全依賴影像學(xué)，且對(duì)于造影劑相關(guān)副作用不容忽視[8]。血鈣及CRP水平臨床較易獲得，但其易受諸多因素的影響，亦有一定局限性。臨床對(duì)AP患者行血常規(guī)、凝血全套檢查簡(jiǎn)單快速、可操作性強(qiáng)，且性價(jià)比高，因此臨床中檢測(cè)AP患者血中D-D、FIB和PBLC來初步判斷AP的病情嚴(yán)重程度，對(duì)于治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估，具有重要的指導(dǎo)意義。

表1 D-D、FIB及PBLC預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度比較

FIB是由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的重要的凝血因子，在血液凝固的過程中起重要作用，其能在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成互相交織的纖維網(wǎng)，加快機(jī)體血栓形成。當(dāng)機(jī)體大量凝血因子消耗時(shí)可激發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，纖維蛋白單體在纖溶酶作用下分解形成小分子量D-D[9]。當(dāng)SAP并發(fā)胰腺壞死及多臟器功能衰竭時(shí)，機(jī)體大量胰腺壞死分解產(chǎn)物、各種炎性介質(zhì)(TNFα、IL-1、IL-6及IL-8)、腎上腺皮質(zhì)激素增多、前列腺素E大量產(chǎn)生等原因均可刺激肝臟合成FIB。Radenkovie等[10]及Kong等[11]均發(fā)現(xiàn)AP患者血漿D-D水平有預(yù)測(cè)AP患者M(jìn)ODS的價(jià)值，但未進(jìn)一步行FIB和D-D預(yù)測(cè)SAP的價(jià)值比較。吳紅軍等[12]研究指出入院時(shí)的D-D水平能更好的反映病情，這可能與患者嚴(yán)重程度及發(fā)病時(shí)間有關(guān)。有研究[13]提示PBLC對(duì)SAP預(yù)測(cè)的AUC為0.798(95% CI：0.670～0.925)，最佳預(yù)測(cè)分界點(diǎn)為12.55×109/L，PBLC與SAP呈顯著線性相關(guān)(r=0.419，P<0.001)。而本研究結(jié)果顯示PBLC對(duì)SAP預(yù)測(cè)的AUC為0.591，PBLC與SAP的相關(guān)系數(shù)為0.157，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)，與上述結(jié)果不一致，這可能與樣本量偏小及判斷病情時(shí)依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，后期尚需大樣本資料加以驗(yàn)證。鄧會(huì)標(biāo)等[14]發(fā)現(xiàn)AP患者24 h血漿D-D水平評(píng)價(jià)患者預(yù)后AUC為0.75，95%CI為0.69～0.81(P<0.05)，提示D-D可以很好地預(yù)測(cè)SAP的預(yù)后。本研究結(jié)果與該報(bào)道結(jié)果一致，SAP組較MAP組D-D和FIB含量均明顯升高，且D-D、FIB與SAP存在明顯線性相關(guān)，提示D-D和FIB對(duì)SAP的早期診斷作用，其中D-D較FIB預(yù)測(cè)效果更好，更能反映AP患者病情。Ke等[15]研究提示SAP并發(fā)MODS組前3 d的血漿D-D水平明顯高于無(wú)MODS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能與血清CRP水平和APACHEⅡ評(píng)分密切相關(guān)，但未進(jìn)一步研究血漿D-D水平聯(lián)合FIB及PBLC對(duì)SAP的診斷價(jià)值。本研究中聯(lián)合檢測(cè)血漿D-D、FIB及PBLC水平的敏感度和特異度分別為80%、61%，對(duì)SAP的診斷意義更大。

本研究結(jié)果提示膽源性急性胰腺炎組(B組)較高脂血癥性急性胰腺炎組(A組)血漿D-D水平明顯升高(P<0.05)；FIB水平亦升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而張冬磊等[16]研究提示高脂血癥性急性胰腺炎患者的D-D水平明顯升高，考慮與高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病時(shí)致凝血系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)。本研究結(jié)果與其不一致的原因可能為樣本量較少，后期尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。A組的PBLC明顯高于B組(P<0.05)，考慮與高脂血癥性急性胰腺炎患者病情較重有關(guān)[17]。

綜上所述，對(duì)AP患者行血漿D-D、FIB及PBLC檢測(cè)快速、簡(jiǎn)單易行、費(fèi)效比高，聯(lián)合應(yīng)用可作為AP患者病情分類診斷的重要手段。如能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三者，特別是血漿D-D水平的變化趨勢(shì)則可能對(duì)AP的嚴(yán)重程度、早期評(píng)估、進(jìn)展趨勢(shì)、治療方案調(diào)整、預(yù)后判斷等具有更重要意義。本研究?jī)H針對(duì)患者最初入院時(shí)的指標(biāo)進(jìn)行比較，未能進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察；此外，上述指標(biāo)隨AP病情嚴(yán)重程度加重而升高，但有可能在病情達(dá)到一定嚴(yán)重程度時(shí)開始下降，或者隨病情的好轉(zhuǎn)開始下降，此臨界值將是今后研究的目標(biāo)。

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(本文編輯：葛 俊)

Predictive value of combined measurement of D-dimer, fibrinogen, and peripheral blood leukocyte count for severity of acute pancreatitis

HUQingmei,NIUChunyan.

(NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China)

Objective To explore the predictive value of combined measurement of D-dimer (D-D), fibrinogen (FIB), and peripheral blood leukocyte count (PBLC) for the severity of acute pancreatitis (AP). Methods We collected the clinical data of 134 hospitalized patients who were diagnosed with AP in the General Hospital of Ningxia Medical University from January 2014 to January 2016. These patients were divided into mild acute pancreatitis (MAP) group (n=72) and severe acute pancreatitis (SAP) group (n=62). Also, these patients were divided into hyperlipidemic acute pancreatitis (HAP) group (n=43) and biliogenic acute pancreatitis (BAP) group (n=91). The initial measurements of D-D, FIB, and PBLC for the patients who were admitted to the hospital within 24 hours of onset and

no treatment before admission were collected. Thettest was used for comparison of normally distributed continuous data, while the Mann-WhitneyUtest was used for non-normally distributed continuous data. The chi-square test was used for comparison of categorical data. In addition, the Spearman correlation test and Pearson correlation test were used for correlation analyses. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive values of D-D, FIB, and PBLC for the severity of AP. Results Compared with the MAP group, the SAP group had significantly increased D-D and FIB levels in peripheral blood (Z=-3.171,P=0.002;t=-2.339,P=0.021). Compared with the HAP group, the BAP group had a significantly higher D-D level (Z=-4.178,P<0.001), an insignificantly higher FIB level (P>0.05), and a significantly lower PBLC (t=2.466,P=0.015). The areas under the ROC curve (AUCs) of D-D, FIB, and PBLC were 0.659, 0.611, and 0.591, respectively, and D-D had a higher value than FIB and PBLC in predicting the severity of SAP. The AUC of a combination of D-D, FIB, and PBLC was 0.712. Plasma D-D and FIB levels were positively correlated with the severity of AP (r=0.275 and 0.192,P=0.001 and 0.026). Conclusions D-D, FIB, and PBLC are important for early judgment of the severity of AP, and a combination of the three markers has greater significance.

pancreatitis; D-dimer; fibrinogen; leukocyte count

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.023

2017-01-23；

2017-02-07。

陜西省優(yōu)勢(shì)學(xué)科(陜教位[2014]3號(hào)文件)

虎青梅(1990-)，女，主要從事肝及胰腺相關(guān)疾病研究。

牛春燕，電子信箱：nchy69@163.com。

R576

A

1001-5256(2017)08-1522-05