馬銀瑤，梁旭霞，張 春，田 矛，鄔 華，張繼紅，馬艷華，嚴思萍

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 南寧 530021)

子癇前期患者胎盤中Lnc RNA表達譜的差異分析

馬銀瑤，梁旭霞，張 春，田 矛，鄔 華，張繼紅，馬艷華，嚴思萍

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 南寧 530021)

目的 分析子癇前期患者(PE)和正常妊娠者胎盤組織中長鏈非編碼RNA( lncRNA)表達譜的差異。方法 選取在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科就診的12 例PE患者和12例正常妊娠者。利用 Affymetrix lncRNA 芯片檢測其中3 例PE患者 和3 例正常妊娠者胎盤中l(wèi)ncRNA 和mRNA 表達，GO 及Pathway 分析差異表達的lncRNA 功能分布，構建lncRNA-mRNA 的共表達網(wǎng)絡，篩選可能與PE相關lncRNA，并應用qPCR進行芯片結果驗證。結果 PE患者胎盤中差異表達大于1.5倍的 lncRNA 共有26 個，其中上調(diào)有 9個，表達下調(diào)有 17個，其中GSTT1上調(diào)最顯著，ENST00000384564下調(diào)最顯著；差異表達超過1.2倍的mRNA有 208 個，其中上調(diào) 87個，下調(diào)121 個，其中TREML2上調(diào)最顯著，而CYTL1下調(diào)最顯著。GO分析顯示，差異表達的mRNA主要參與先天免疫反應、炎癥響應、免疫響應、凝血等生物學過程；pathway分析顯示，差異表達的mRNA主要參與吞噬體形成通路、Fc受體介導的吞噬通路、自然殺傷細胞介導的細胞毒性等信號通路。lncRNA-mRNA共表達網(wǎng)絡分析找到了NR_038877、NR_002794等可能與PE發(fā)病相關的lncRNAs。qRT-PCR 驗證了ARPC3、PIK3CG、CLEC4M、FCGR1A、CYBB、NCF4在PE組顯著下調(diào)；n340778、n342887、n345093、n346352、NR_002794、NR_038877、NR_039741在PE組顯著上調(diào)，與芯片結果相一致。結論 子癇前期患者胎盤中l(wèi)nc RNA表達譜發(fā)生顯著變化，其可能參與了PE的發(fā)病過程。

子癇前期；胎盤組織；長鏈非編碼RNA；吞噬功能；芯片

子癇前期(preeclampsia，PE)以在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿為主要特征，是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要疾病之一[1]。PE的病情復雜，其發(fā)病機制尚未完全闡明，可能涉及母體、胎盤和胎兒等多種因素，包括滋養(yǎng)細胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細胞損傷、遺傳因素和營養(yǎng)因素等[2]。從臨床上患者娩出胎盤后PE相關癥狀即迅速緩解的現(xiàn)象中，我們推測胎盤是PE發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA) 是一大類長度為200bp～100kb、不具有蛋白編碼潛能、但具有mRNA結構特征的RNA 轉錄本，曾一度被認為是基因組在進化過程中累積的無功能的“垃圾序列”，但隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明其在表觀遺傳學、轉錄水平等生物學功能中扮演著重要的角色[3]。目前，有關lncRNA 在PE中的表達和功能報道尚較少。本研究運用人轉錄組芯片檢測及分析PE患者胎盤與正常孕產(chǎn)婦胎盤組織lncRNA 和 mRNA表達譜，通過lncRNA-mRNA的網(wǎng)絡關聯(lián)分析初步篩選可能出與PE相關的lncRNA，旨在發(fā)現(xiàn)及鑒定由lncRNA 所介導的PE新機制，為PE的防治提供新思路、新方法。

1材料與方法

1.1臨床資料

選擇2016年1至6月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科常規(guī)產(chǎn)檢確診為PE組的患者12例，符合曹澤毅主編的《中華婦產(chǎn)科學》第2版中PE的診斷標準，選取同期的健康孕婦12例為對照組。兩組均為單胎初產(chǎn)婦，年齡20～40歲，孕20～24周，首次產(chǎn)檢體質(zhì)量指數(shù)18.5～24.9kg/m2，未合并其他嚴重并發(fā)癥。本研究所納入病例均告知項目研究目的，簽署知情同意書，通過了廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批，并按相關安全要求進行廢棄物處理。

1.2試劑與儀器

GeneChip Human Transcriptome Array 2.0(Affymetrix公司)；總RNA抽提試劑盒RNeasy(QIAGEN公司)；SuperScript III Reverse Transcriptase(invitrogen公司)；SYBR Green I(invitrogen公司)； 熒光定量聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)儀CFX96(Bio-Rad公司)

1.3 樣本采集

收集PE患者胎盤樣本和同期出生的正常妊娠產(chǎn)兒胎盤樣本各3例，胎盤娩出后 5min 內(nèi)迅速完成標本采集。避開胎盤母體面的鈣化點，在胎盤的不同區(qū)域剪取數(shù)塊胎盤組織，每塊面積約 1cm2，經(jīng) 焦碳酸二乙酯處理過的 PBS 漂洗 2 次，在濾紙上去除水分后分裝于凍存管內(nèi)，標記清楚后迅速置于液氮中速凍，轉入-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 芯片選擇

采用GeneChip?Human Transcriptome Array 2.0(Affymetrix)基因芯片，該芯片信息量大、靈敏度高、產(chǎn)生較少的冗余數(shù)據(jù)，覆蓋超過285 000個全長轉錄本的信息，其中編碼的轉錄本超過245 000個，非編碼的轉錄本超過40 000個，購自上海其明信息技術有限公司。

1.5 總RNA提取

參照總 RNA抽提試劑盒(QIAGEN’s RNeasy)中的步驟提取胎盤組織總 RNA。通過瓊脂糖凝膠電泳技術對提取的總RNA進行質(zhì)檢，合格后用于后續(xù)芯片雜交實驗。

1.6芯片雜交

按照Affymetrix表達譜芯片所提供的雜交標準流程，對合格的總RNA進行poly A質(zhì)控、cDNA合成、cRNA合成、純化等操作獲得ss-cDNA片段化混合液。再將雜交混合液加入含有生物素標記的ss-cDNA樣本的管中，45℃條件下以 60rpm 旋轉雜交16h。

1.7 芯片洗滌及掃描

雜交結束后，用槍頭吸掉雜交液，加入array holding buffer注滿芯片，把芯片洗滌液 wash A 、wash B 和去離子水放在洗滌站的相應位置，然后運行Affymetrix GeneChip Command Console(AGCC)FlutionsControl 軟件進行初始化，在AGCC軟件的洗脫站 Barcode中掃描芯片條形碼和在 Probe Array Type 中選擇相應的芯片類型，然后點擊運行，大約洗滌 1h；洗脫結束后，把芯片放在 affymetrix 的掃描儀中，然后點擊 affymetrix Launcher 中的 AGCCScan Control，點擊工具欄中的 Star 進行芯片掃描生成數(shù)據(jù)。

1.8 生物信息學分析

1.8.1 GO基因功能的顯著性分析

本研究使用DAVID在線軟件(https://david.ncifcrf.gov/)對基因進行GO注釋，計算P值和偽發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate，F(xiàn)DR)，P值代表了基因功能的顯著性水平，F(xiàn)DR代表誤判率，以P<0.05，F(xiàn)DR<0.05為篩選條件。

1.8.2 Pathway的顯著性分析

Pathway-Analysis是一個廣泛使用的Pathway分析工具，其可以系統(tǒng)地分析基因功能，分析聯(lián)系基因組信息。本研究利用DAVID在線軟件中的“KEGG Pathways”分析工具將表達差異顯著的mRNA進行Pathways分析，按P<0.05、FDR<0.05進行篩選。

1.8.3 lncRNA-mRNA共表達網(wǎng)絡分析

lncRNA-mRNA-Net根據(jù)lncRNA和mRNA的芯片實測值，通過計算方法構建網(wǎng)絡，可以幫助發(fā)現(xiàn)lncRNA和mRNA之間可能存在的作用關系，能夠找到影響mRNA表達的調(diào)控lncRNA，從而發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡中起中心調(diào)控作用的lncRNA及發(fā)現(xiàn)lncRNA可能存在的新作用機制，運用的數(shù)據(jù)庫見表1。

表1 生物學分析運用的數(shù)據(jù)庫

1.9 qRT-PCR驗證

從吞噬相關的差異表達基因的中挑選10個mRNA/lncRNA在6個芯片樣本中進行qRT-PCR 驗證。提取的總 RNA通過SuperScript III Reverse Transcriptase (R250-01, invitrogen)逆轉錄成 cDNA，應用SYBR Green I(CS7561，invitrogen)在Bio Rad 熒光定量 PCR儀 (CFX96TM Real-Time Systerm) 上進行 qRT-PCR。以β肌動蛋白( β-actin) 為內(nèi)參，采用 2-ΔΔCt法比較PE組及正常妊娠組 lncRNA的表達水平。

2結果

2.1 差異表達的lncRNA

根據(jù)該芯片的結果，將PE組和正常妊娠組lncRNA表達譜進行對比，其中1.5倍以上變化，并且差異有統(tǒng)計學意義的lncRNA共有26個，其中表達上調(diào)的 9個，表達下調(diào)的17個。GSTT1是上調(diào)倍數(shù)最多的lncRNA，而ENST00000384564則為下調(diào)倍數(shù)最多的lncRNA，見表2。

表2 人轉錄組芯片檢測PE組患者胎盤差異表達lncRNA

Table 2 Differential expression of lncRNA in placenta of PE group detected by human transcriptome microarray

2.2 差異表達的mRNA

將PE組和對照組的芯片結果進行對比，1.2倍以上變化，并且差異有統(tǒng)計學意義的 mRNA共有 208個，其中表達上調(diào)的有 87 個，表達下調(diào)的有 121 個，其中TREML2是上調(diào)倍數(shù)最多的 mRNA，而CYTL1 則為下調(diào)倍數(shù)最多的 mRNA，見表3。對 208個差異表達基因分別進行GO功能注釋分析以及 KEGG pathway通路分析。

2.2.1 GO 功能注釋分析結果

GO 功能注釋分析顯示，差異表達基因主要參與先天免疫反應、炎癥響應、免疫響應、凝血等生物學過程，篩選出富集程度最高的10個 GO 功能注釋名稱見圖1。

2.2.2 KEGG pathway分析結果

將差異顯著基因在KEGG 數(shù)據(jù)庫中進行查詢，設定P<0.05 為顯著性標準，差異表達基因中有吞噬體形成通路、Fc受體介導的吞噬通路、自然殺傷細胞介導的細胞毒性等信號通路相關作用的基因，篩選出的生物學通路名稱見圖2。

2.2.3和吞噬通路相關的差異基因聚類分析結果

左邊3個樣品為子癇前期組，右邊3個樣品為正常妊娠組，見圖3。

表3 人轉錄組芯片檢測PE組患者胎盤差異表達mRNA

Table 3 Differential expression of mRNA in placenta of PE group detected by human transcriptome microarray

圖1 富集程度最高的10個 GO 功能注釋

Fig.1 Functional annotation of 10 GO with highest enrichment degree

2.3 lncRNA與mRNA共表達網(wǎng)絡分析

GO注釋和KEGG分析發(fā)現(xiàn)了與吞噬有關的兩個重要信號通路：吞噬體形成通路Phagosome和Fc受體介導的吞噬通路Fc gamma R-mediated phagocytosis。用差異lncRNA與其靶向基因的屬性關系來建立lncRNA-mRNA作用網(wǎng)絡，找到了lncRNA NR_038877、lncRNA NR_002794等可能與PE發(fā)病相關的lncRNA，見圖4。

2.4 qRT-PCR驗證結果

為驗證芯片結果的可靠性，本研究從吞噬相關的差異表達基因的中挑選10個mRNA/lncRNA在6個芯片樣本中進行qRT-PCR 驗證。在差異mRNA中，ARPC3/PIK3CG/CLEC4M/FCGR1A/CYBB/NCF4在子癇前期組顯著下調(diào)；在差異lncRNA中，n340778/n342887/n345093/n346352/NR_002794/NR_038877/NR_039741在子癇前期組顯著上調(diào)。

圖2 差異顯著性最高的10個 KEGG pathway

Fig.2 10 KEGG pathway with most significant difference

圖3 差異基因的聚類分析

Fig.3 Cluster analysis of differentially expressed genes

注：其中圓點表示基因，五邊形表示lncRNA，大小代表degree值，顏色表示上下調(diào)關系(紅色表示上調(diào)，藍色表示下調(diào))。實線表示正相關，虛線表示負相關。

圖4 lncRNA-mRNA作用網(wǎng)絡分析

Fig.4 LncRNA-mRNA co-expression network analysis

mRNA正常妊娠組(n=3)子癇前期組(n=3)tPARPC31.02±0.070.76±0.055.230.003HCK0.97±0.030.98±0.060.260.404PIK3CG0.99±0.040.64±0.068.400.001PRKCB1.0±0.040.9±0.062.400.037CD2091.01±0.040.94±0.061.680.084CLEC4M0.99±0.030.63±0.069.290.001FCGR1A0.96±0.050.74±0.045.950.002PTPRC0.98±0.040.90±0.052.160.048CYBB0.98±0.070.69±0.036.600.001NCF41.06±0.050.65±0.0510.040.000

圖5 差異mRNA的qPCR驗證

Fig.5 QPCR verification of differential mRNA

Table 5 Comparison of relative expression of qPCR in differential lncRNA(±S)

圖6 差異lncRNA的qPCR驗證

Fig.6QPCRverificationofdifferentiallncRNA

3討論

3.1胎盤組織lncRNA異常與子癇前期發(fā)病的關系

lncRNA能在表觀遺傳學、轉錄水平及轉錄后水平3個層面執(zhí)行對細胞發(fā)育和代謝等多種關鍵生命活動的調(diào)控功能，其表達或功能異常與人類疾病的發(fā)生密切相關，日益成為國內(nèi)、外關注的熱點[4]。目前已有多項研究表明胎盤的lncRNA異常與PE的發(fā)病有密切關系。He等[5]應用lncRNA芯片技術發(fā)現(xiàn)PE患者胎盤中有738個lncRNA出現(xiàn)差異性表達(≥1.5倍的改變)，其中NR_027457上調(diào)最顯著，G36948下調(diào)最顯著，采用qRT-PCR方法驗證了LOC391533、LOC284100和CEACAMP8在PE患者胎盤中表達上調(diào)。孫健等[6]采用芯片技術在PE患者胎盤中檢測出顯著差異14個lncRNA，其中上調(diào)的有9個，表達下調(diào)的有5個，擴大樣本量采用qRT-PCR對其中3個lncRNAs：linc-ASCL1-3、linc-KLF6-2和linc-ROBO-3進行驗證，結果與基因芯片檢測結果相符。這些研究從胎盤的組織學層面證實了lncRNA表達異常與PE發(fā)病存在一定相關性。

3.2lncRNA調(diào)控滋養(yǎng)細胞功能參與子癇前期發(fā)病的作用

在胎盤的細胞學層面，近年越來越多的學者傾向于認同“滋養(yǎng)層淺表植入學說”，即滋養(yǎng)細胞對母體蛻膜和淺肌層有節(jié)制的侵襲是成功妊娠的關鍵，這個侵襲過程是一個多階段發(fā)展、多因素參與、受到嚴格時空調(diào)節(jié)的動態(tài)變化過程，當滋養(yǎng)細胞功能障礙，將導致胎盤著床淺表，成為誘發(fā)PE的病理基礎。Zou等[7]報道lncRNASPRY4-IT1在PE患者胎盤組織中高表達，并可以調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細胞系HTR-8/SVneo的增殖、遷移、凋亡及管型形成功能。Zhang等[8]報道lncRNAMEG3在PE胎盤組織中表達下調(diào)，能抑制滋養(yǎng)細胞的遷移。Oudejans等[9]發(fā)現(xiàn)STOX2-IT3-lncRNA能通過調(diào)控下游CEBPA、GADD45G、DLI4等基因表達，影響滋養(yǎng)細胞增殖、侵襲等功能，誘發(fā)PE。Chen等[10]發(fā)現(xiàn)lncRNAMALAT-1在PE胎盤中表達顯著降低，能促進在JEG-3細胞的凋亡，抑制其遷移和侵襲。鄒艷芬等[11]報道lncRNAHOTAIR能通過抑制滋養(yǎng)細胞的增殖和侵襲能力，加速滋養(yǎng)細胞凋亡，促進PE的發(fā)生、發(fā)展。lncRNA表達異?？捎绊懽甜B(yǎng)細胞增殖、遷移、侵襲及血管生成等生物學功能，進而參與PE發(fā)生、發(fā)展的病理過程。

3.3 子癇前期胎盤滋養(yǎng)細胞吞噬能力lncRNA篩選

綜合國內(nèi)、外文獻，目前對于滋養(yǎng)細胞功能，及其與PE發(fā)病的相關性研究主要聚焦于滋養(yǎng)細胞的增殖、分化、侵襲、遷移、凋亡、血管內(nèi)皮重塑及與母體蛻膜細胞間相互作用等方面，而對于滋養(yǎng)細胞另一項重要生理功能——吞噬能力，其與PE發(fā)病的相關性則一直被忽視。而實際上，滋養(yǎng)細胞的吞噬能力對妊娠的正常進行發(fā)揮著關鍵性作用：①對子宮上皮和蛻膜細胞的吞噬作用是滋養(yǎng)細胞一項基礎而重要的生理功能，直接決定了它在母胎界面的侵襲能力；②滋養(yǎng)細胞可吞噬紅細胞，以攝取胚胎發(fā)育所需的鐵[12]；③滋養(yǎng)細胞的吞噬能力可以提供針對病原物的先天免疫保護[13]。本研究利用人轉錄組芯片技術，篩選出在PE胎盤中表達差異1.5倍以上的26個lncRNA和表達差異1.2倍以上的208個mRNA，通過GO注釋和KEGG分析發(fā)現(xiàn)了與吞噬有關的吞噬體形成通路Phagosome和Fc受體介導的吞噬通路FcgammaR-mediatedphagocytosis兩個重要信號通路。用差異lncRNA與其靶向基因的屬性關系來建立lncRNA-mRNA作用網(wǎng)絡，找到了lncRNANR_038877、lncRNANR_002794等可能與PE發(fā)病相關的lncRNA，該新發(fā)現(xiàn)將為從滋養(yǎng)細胞吞噬功能方向深入探索PE發(fā)病機制提供新思路，對闡明及豐富PE的發(fā)病機制具有重要意義。

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[專業(yè)責任編輯：李春芳]

Differential expression profile of long non-coding RNA in placenta of patient with preeclampsia

MA Yin-yao, LIANG Xu-xia, ZHANG Chun, TIAN Mao, WU Hua, ZHANG Ji-hong, MA Yan-hua, YAN Si-ping

(Department of Obstetrics, People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guangxi Nanning 530021, China)

Objective To analyze the difference in expression profile of long non-coding RNA (lncRNA) in placenta of patients with preeclampsia (PE) and normal pregnant women. Methods Twelve PE patients and 12 normal pregnant women visiting obstetrics department of People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were recruited. Expression of lncRNA and mRNA in placenta of 3 PE patients and 3 normal pregnant women was detected using Affymetrix lncRNA microarray technology. GO and Pathway analysis were performed to analyze function distribution of differentially expressed lncRNA. Co-expression network of lncRNA and mRNA was constructed. LncRNA associated with PE was screened. Differentially expressed lncRNAs and mRNAs were further confirmed by quantitative real-time PCR. Results There were 26 lnc RNAs with differential expression greater than 1.5 fold in placenta of PE patients, with 9 up-regulated and 17 down-regulated, among which GSTT1 had most significant up-regulation and ENST00000384564 had most significant down-regulation. A total of 208 mRNAs with differential expression greater than 1.2 fold were found in placenta of PE patients, with 87 up-regulated and 121 down-regulated, among which TREML2 had most significant up-regulation and CYTL1 had most significant down-regulation. GO analysis showed that differentially expressed mRNA was mainly involved in innate immune response, inflammatory response, immune response, coagulation and other biological processes. Pathway analysis showed that differentially expressed mRNA was mainly involved in formation of phagocytosis pathway, Fc receptor mediated phagocytosis pathway, natural killer cell mediated cytotoxicity and other signaling pathways. lncRNAs possibly associated with PE such as NR_038877 and NR_002794 were found by lncRNA-mRNA co-expression network. QRT-PCR verified that ARPC3, PIK3CG, CLEC4M, FCGR1A, CYBB and NCF4 were significantly down-regulated in PE group, and n340778, n342887, n345093, n346352, NR_002794, NR_038877 and NR_039741 were significantly up-regulated in PE group, which were consistent with microarray results. Conclusion Expression profile of lncRNA in placenta of patients with PE is significantly changed, which may be involved in the pathogenesis of preeclampsia.

preeclampsia (PE); placenta; long noncoding RNA (lncRNA); phagocytosis; microarray

2017-04-01

國家衛(wèi)生計生委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心課題資助項目(課題編號：2016WGX03);廣西自然科學基金課題資助項目(課題編號：2014GXNSFBA118176);廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳課題資助項目(課題編號：Z2013350)

馬銀瑤(1980-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事子癇前期等產(chǎn)科危重癥的臨床及基礎研究。

梁旭霞，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.07.005

R714.2

A

1673-5293(2017)07-0763-05