鄭希元+李海霞

關(guān)鍵詞

單克隆抗體

PD-1

單抗藥物

支持問(wèn)題

專(zhuān)利布局

單克隆抗體靶點(diǎn)——PD-1受體

抗體作為介導(dǎo)體液免疫的重要效應(yīng)分子，是B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細(xì)胞所產(chǎn)生的糖蛋白。由于其在疾病的診斷、免疫防治及基礎(chǔ)研究中的重要作用，人工制備抗體技術(shù)已被人們廣泛關(guān)注。1975年，Kohler和Milstein創(chuàng)造了單克隆抗體（Monoclonal Antibody，m Ab）制備技術(shù)，使得大規(guī)模制備高特異性、均質(zhì)性抗體成為可能。此技術(shù)是將產(chǎn)生特異性抗體的小鼠B細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，形成雜交瘤細(xì)胞，它既有骨髓瘤細(xì)胞大量擴(kuò)增和永生的特性，又具備免疫B細(xì)胞合成和分泌特異性抗體的能力。由于來(lái)源于一個(gè) B細(xì)胞，故經(jīng)篩選克隆得到的雜交瘤細(xì)胞僅產(chǎn)生抗單一抗原表位的特異性抗體，稱(chēng)為單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱(chēng)單抗）。1

1986年，世界上首個(gè)單抗藥物、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的抗cd3單抗OKT3獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，由此拉開(kāi)了單抗藥物發(fā)展的序幕。近年來(lái)，單抗藥物在腫瘤、自身免疫病、心血管疾病等領(lǐng)域呈現(xiàn)出迅猛發(fā)展的態(tài)勢(shì)，取得了巨大的成功，在高投入、高產(chǎn)出、高回報(bào)率的理念指引下，國(guó)內(nèi)外各大制藥公司均加大了投入力度。由于抗體藥物具有特異性強(qiáng)、療效顯著及毒性低等特點(diǎn)，在臨床中已被廣泛應(yīng)用。根據(jù)湯森路透最新數(shù)據(jù)，全球目前已獲批及進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的抗體類(lèi)藥物共有243個(gè)，其中121個(gè)品種已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，占創(chuàng)新生物抗體藥物的74.23%。如今，單抗已成為現(xiàn)代生物制藥的重要組成部分，更是制藥企業(yè)爭(zhēng)相布局的“金礦產(chǎn)業(yè)”。預(yù)計(jì)2016年全球抗體類(lèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)1000億美元。2

PD-1（細(xì)胞程序性死亡受體-1）受體是主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上的免疫抑制性受體，與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的配體PD-L1結(jié)合，通過(guò)降低T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，使腫瘤免疫逃逸。3隨著對(duì)PD-1/PD-L通路的深入研究，其在樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等中的作用逐漸被揭示，應(yīng)用抗體阻斷PD-1/PD-L信號(hào)通路對(duì)腫瘤及慢性病毒感染等疾病進(jìn)行生物治療已成為近年研究的熱點(diǎn)。4以靶向PD-1及其配體PD-L1的單抗藥物為代表的腫瘤免疫療法被視為未來(lái)最有前途的腫瘤治療方法之一，曾被美國(guó)《Science》雜志評(píng)為2013年全球十大科學(xué)突破性技術(shù)的榜首。腫瘤免疫療法可以有效地克服現(xiàn)有的腫瘤靶向治療藥物（包括靶向類(lèi)單抗）的耐藥性問(wèn)題。同時(shí)，其未來(lái)最大的潛力來(lái)自于與其他腫瘤療法的聯(lián)合使用，包括與化療、放療、靶向治療藥物、治療性疫苗的聯(lián)合使用。

PD-1單抗藥物市場(chǎng)之爭(zhēng)

PD-1受體由日本京都大學(xué)本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年發(fā)現(xiàn)。2005年，日本小野制藥和美國(guó)Medarex制藥共同合作開(kāi)發(fā)Nivolumab（商品名Opdivo?），并于2006年提交PCT申請(qǐng)，公開(kāi)號(hào)為WO2006121168A1，之后陸續(xù)在日本、美國(guó)、中國(guó)以及歐洲等藥品主流市場(chǎng)獲得授權(quán)。2009年，百時(shí)美施貴寶斥資24億美元收購(gòu)Medarex制藥，將Nivolumab項(xiàng)目收入囊中，其臨床試驗(yàn)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)與后續(xù)開(kāi)發(fā)權(quán)利由百時(shí)美施貴寶所主導(dǎo)。2014年7月4日，Nivolumab獲得PMDA（日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)）的上市批準(zhǔn)，同年12月22日獲得FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的上市批準(zhǔn)，2015年6月19日獲得EMA（歐洲藥品管理局）的上市批準(zhǔn)，并由小野制藥在日本銷(xiāo)售，百時(shí)美施貴寶在美國(guó)和歐洲銷(xiāo)售。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤等。

此外，百時(shí)美施貴寶的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手默沙東于2009年收購(gòu)先靈葆雅，獲得MK-3475（即Pembrolizumab，商品名Keytruda?，一種新型的人源化Ig G4-κ型單克隆抗體，通過(guò)作用于PD-1，阻斷PD-1/PD-L1通路，進(jìn)而有助于人體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞）的后續(xù)開(kāi)發(fā)權(quán)。該藥于2014年9月4日獲得FDA的上市批準(zhǔn)，又于2015年7月17日獲得EMA的上市批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤。5

然而，正當(dāng)默沙東還沉浸在Keytruda?獲得FDA批準(zhǔn)的喜悅中時(shí)，百時(shí)美施貴寶一紙?jiān)V狀將其告上美國(guó)聯(lián)邦法庭：百時(shí)美施貴寶及其日本合作伙伴小野制藥稱(chēng)，PD-1抑制劑的美國(guó)專(zhuān)利由小野制藥獲得，并已許可給美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司，授權(quán)范圍涵蓋該藥物在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，默沙東侵犯了雙方在日本上市的PD-1抑制劑Opdivo?的專(zhuān)利。據(jù)此，百時(shí)美施貴寶在起訴書(shū)中要求法院判決該產(chǎn)品侵權(quán)。對(duì)此，默沙東承認(rèn)小野制藥確實(shí)享有該產(chǎn)品的方法專(zhuān)利，但同時(shí)表示，該專(zhuān)利是無(wú)效的。經(jīng)過(guò)幾番廝殺，2017年1月，百時(shí)美施貴寶在專(zhuān)利糾紛中獲勝，與默沙東達(dá)成和解協(xié)議，后者支付前者6.25億美元及6.5%銷(xiāo)售提成。百時(shí)美施貴寶贏下PD-1專(zhuān)利戰(zhàn)，坐享Keytruda?數(shù)十億美元銷(xiāo)售分成。6

百時(shí)美施貴寶與默沙東在國(guó)際市場(chǎng)上戰(zhàn)得難解難分，然后在中國(guó)市場(chǎng)，卻是一片“和平”的景象。截至2017年4月21日，國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)的PD-1單抗藥物的制藥公司共有9家。由于PD-1單抗藥物是一類(lèi)適應(yīng)癥很廣的腫瘤免疫治療藥物，所以每家制藥公司優(yōu)先選擇開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥不盡相同（具體情況如表1所示，數(shù)據(jù)來(lái)源于“醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)”）。

究其原因，不妨來(lái)研究一下百時(shí)美施貴寶的日本合作伙伴小野制藥在美國(guó)、歐洲和中國(guó)獲得授權(quán)的同族專(zhuān)利的保護(hù)范圍。

美國(guó)授權(quán)專(zhuān)利— US8728474B2的權(quán)利要求1如下所示：

1. 一種用于治療腫瘤患者的方法，包括給予患者藥物有效量的抗-PD-1單克隆抗體。

歐洲授權(quán)專(zhuān)利— EP1537878B1的權(quán)利要求1如下所示：

1. 抑制PD-1的免疫抑制信號(hào)的抗-PD-1抗體在制備用于癌癥治療的藥物中的應(yīng)用。

中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利—CN101213297B的權(quán)利要求1如下所示：

1. 人單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分，

其包含

氨基酸序列如SEQ ID NO： 18所列的重鏈可變區(qū)CDR1；

氨基酸序列如SEQ ID NO： 25所列的重鏈可變區(qū)CDR2；

氨基酸序列如SEQ ID NO： 32所列的重鏈可變區(qū)CDR3；

氨基酸序列如SEQ ID NO： 39所列的輕鏈可變區(qū)CDR1；

氨基酸序列如SEQ ID NO： 46所列的輕鏈可變區(qū)CDR2；和

氨基酸序列如SEQ ID NO： 53所列的輕鏈可變區(qū)CDR3，

其中所述抗體或其抗原結(jié)合部分與人PD-1特異性結(jié)合。

比較上述權(quán)利要求的保護(hù)范圍，不難發(fā)現(xiàn)小野制藥歐洲授權(quán)專(zhuān)利的保護(hù)范圍相比于中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利的保護(hù)范圍寬了不少，幾乎是任何人未經(jīng)允許將任何PD-1抗體用于任何癌癥的治療都將落入EP1537878B1的保護(hù)范圍內(nèi)并構(gòu)成侵權(quán)，然而這樣的權(quán)利要求在中國(guó)是無(wú)法獲得授權(quán)的。

單抗藥物中國(guó)專(zhuān)利審查中的“支持”問(wèn)題

中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利—CN101213297B在發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公布時(shí)的權(quán)利要求1如下所示：

1. 分離的人單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分，其中所述抗體與PD-1結(jié)合且其中所述抗體展現(xiàn)出至少一種下列性質(zhì)：

a）以1×10-7 M或更小的KD與人PD-1結(jié)合；

b）不顯著與CD28、CTLA-4或ICOS結(jié)合；

c）在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）測(cè)定法中增加T細(xì)胞增殖；

d）在MLR測(cè)定法中增加干擾素γ的產(chǎn)量；或

e）在MLR測(cè)定法中增加白介素-2（IL-2）的分泌。

由于該專(zhuān)利申請(qǐng)的年代較早，因此未能檢索到該專(zhuān)利申請(qǐng)的具體審查檔案，從而無(wú)法詳細(xì)得知中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利 —CN101213297B的權(quán)利要求1的具體修改和爭(zhēng)辯過(guò)程。為了更清楚地了解單抗藥物專(zhuān)利的中國(guó)審查過(guò)程，筆者另舉一個(gè)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)—CN102812047A的實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明。

CN102812047A在發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公布時(shí)的權(quán)利要求1如下所示：

1. 分離的抗體或其抗原結(jié)合片段， 其與C4.4a的結(jié)構(gòu)域S1特異性結(jié)合。

中國(guó)審查員在第一次審查意見(jiàn)通知書(shū)中指出：對(duì)比文件1（HANSEN L V ET AL， “Production， characterization and use of mono- and polyclonal antibodies against C4.4A， a homologue of the urokinase receptor”， 10TH INTERNATIONAL WORKSHOP ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF PLASMINOGEN ACTIVATION， 2005， 137）公開(kāi)了與C4.4的結(jié)構(gòu)域1（即本申請(qǐng)結(jié)構(gòu)域S1）特異性結(jié)合的抗體?？梢?jiàn)，權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案已被對(duì)比文件1公開(kāi)，且二者屬于相同的技術(shù)領(lǐng)域，能夠解決相同的技術(shù)問(wèn)題，并達(dá)到相同的技術(shù)效果。因此權(quán)利要求1相對(duì)于對(duì)比文件1缺乏新穎性。

申請(qǐng)人在第一次審查意見(jiàn)答復(fù)過(guò)程中，將具備新穎性的權(quán)利要求2-4加入權(quán)利要求1中從而克服新穎性問(wèn)題，修改后的權(quán)利要求1如下所示：

1. 分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與C4.4a的結(jié)構(gòu)域S1特異性結(jié)合，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段與嚙齒動(dòng)物C4.4a交叉反應(yīng)，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段在與表達(dá)C4.4a的細(xì)胞結(jié)合后被內(nèi)化，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段與抗體M31-B01或M20-D02 S-A競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C4.4a，

a）其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含與SEQ ID NO： 297 （CDR H1）、SEQ ID NO： 298 （CDR H2）、SEQ ID NO： 299 （CDR H3）一致的重鏈CDR序列及與SEQ ID NO： 300 （CDR L1）、SEQ ID NO： 22 （CDR L2）、SEQ ID NO： 301 （CDR L3）一致的輕鏈CDR序列，或者

b）其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含與SEQ ID NO： 302 （CDR H1）、SEQ ID NO： 303 （CDR H2）、SEQ ID NO： 304 （CDR H3）一致的重鏈CDR序列及與SEQ ID NO： 305 （CDR L1）、SEQ ID NO： 306 （CDR L2）、SEQ ID NO： 307 （CDR L3）一致的輕鏈CDR序列。

中國(guó)審查員未接受上述修改，并在第二次審查意見(jiàn)通知書(shū)中指出：權(quán)利要求1采用了各CDR區(qū)的共有序列對(duì)所述抗體進(jìn)行了限定。權(quán)利要求1限定的共有序列包括了多種序列的組合，其得到的含有六個(gè)CDR區(qū)的抗體的種類(lèi)更是多樣。然而包括六個(gè)CDR區(qū)的抗體的其中一個(gè)或多個(gè)CDR結(jié)構(gòu)的改變都會(huì)導(dǎo)致抗體功能發(fā)生改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)期，除了說(shuō)明書(shū)中所公開(kāi)的抗體M31-B01（包含如SEQ ID NO： 5所示HCDR1，如SEQ ID NO： 9所示HCDR2，如SEQ ID NO： 13所示HCDR3，如SEQ ID NO： 17所示LCDR1、如SEQ ID NO： 21所示LCDR2，以及如SEQ ID NO： 25所示LCDR3）外，還有哪些抗體也能解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，并達(dá)到相同的技術(shù)效果。因此，權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第二十六條第四款的規(guī)定。

申請(qǐng)人在第二次審查意見(jiàn)答復(fù)過(guò)程中，修改了權(quán)利要求1，刪除了CDR共有序列（SEQ ID NO：s 297-307），并將權(quán)利要求3的特征加入權(quán)利要求1中以克服支持問(wèn)題，修改后的權(quán)利要求1如下所示：

1. 分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與C4.4a的結(jié)構(gòu)域S1特異性結(jié)合，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段與嚙齒動(dòng)物C4.4a交叉反應(yīng)，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段在與表達(dá)C4.4a的細(xì)胞結(jié)合后被內(nèi)化，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段與抗體M31-B01或M20-D02 S-A競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C4.4a，

其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含

SEQ ID NO： 75-77所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 78-80所示可變輕鏈CDR序列，或者

SEQ ID NO： 5、9和13所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 17、21和25所示可變輕鏈CDR序列，或者

……

SEQ ID NO： 45-47所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 48-50所示可變輕鏈CDR序列，或者

……

SEQ ID NO： 135-137所示可變重鏈CDR序列和SEQ ID NO： 138-140所示可變輕鏈CDR序列。

中國(guó)審查員仍未接受上述修改，其在第三次審查意見(jiàn)通知書(shū)中除了指出“抗體的六個(gè)CDR區(qū)排列順序應(yīng)一一對(duì)應(yīng)”之外，繼續(xù)提出了與第二次審查意見(jiàn)通知書(shū)相同內(nèi)容的權(quán)利要求1缺乏支持的審查意見(jiàn)。

申請(qǐng)人在第三次審查意見(jiàn)答復(fù)過(guò)程中，并沒(méi)有選擇審查員在審查意見(jiàn)中所指出的抗體M31-B01，而是選擇將權(quán)利要求1修改為其想要保護(hù)的特定抗體B01-3，修改后的權(quán)利要求1如下所示：

1. 分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與人C4.4a特異性結(jié)合，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含下列CDR序列：

SEQ ID NO： 45所示的CDR H1，

SEQ ID NO： 46所示的CDR H2，

SEQ ID NO： 47所示的CDR H3，

SEQ ID NO： 48所示的CDR L1，

SEQ ID NO： 49所示的CDR L2，和

SEQ ID NO： 50所示的CDR L3。

該專(zhuān)利申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)第[0043]段和第[0403]段記載：圖6提供了本發(fā)明抗體（B01-3）體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖的數(shù)據(jù)。在實(shí)施例15描述的條件下，與未結(jié)合的hIgG1同種型對(duì)照抗體相比，抗體B01-3使細(xì)胞增殖明顯降低。這就表明本發(fā)明的抗體有效抑制表達(dá)C4.4a的細(xì)胞的細(xì)胞增殖。

最終，審查員接受了申請(qǐng)人的修改，上述權(quán)利要求1最終獲得了授權(quán)。

通過(guò)比較CN102812047A的最終授權(quán)的權(quán)利要求和CN101213297B的授權(quán)權(quán)利要求，不難發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)的專(zhuān)利審查實(shí)踐中，對(duì)于抗體產(chǎn)品的權(quán)利要求，通常要求用說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)驗(yàn)證的特定抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)中的互補(bǔ)決定區(qū)序列來(lái)限定抗體。從CN102812047A的審查過(guò)程來(lái)看，這種對(duì)抗體權(quán)利要求的序列限定，通常是為了滿足權(quán)利要求得到說(shuō)明書(shū)支持的要求。盡管基于已有的限定特征已能夠?qū)⒄?qǐng)求保護(hù)的抗體區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，中國(guó)審查員通常仍然會(huì)要求申請(qǐng)人將抗體限制為說(shuō)明書(shū)中給出的特定的6個(gè)CDR序列。

從上面的實(shí)例可以看出，與美國(guó)和歐洲相對(duì)較為寬松的抗體專(zhuān)利授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)（往往可以使用功能性限定）相比，中國(guó)對(duì)于抗體專(zhuān)利授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)的要求相對(duì)較為嚴(yán)苛，即通常要求用抗體的重鏈和輕鏈的可變區(qū)中的三個(gè)高變區(qū)（即，互補(bǔ)性決定區(qū)，complementarity determining region，CDR）序列進(jìn)行限定，屬于序列限定型的權(quán)利要求。上述審查標(biāo)準(zhǔn)的確立也導(dǎo)致了只要中國(guó)企業(yè)研發(fā)的新PD-1抗體的CDR序列沒(méi)有落入上述權(quán)利要求的范圍，就基本上不存在侵權(quán)的問(wèn)題。這也許就是PD-1抗體的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)在國(guó)際上激戰(zhàn)正酣，而在中國(guó)市場(chǎng)上卻風(fēng)平浪靜的重要原因。

PD-1抗體藥物國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利布局比較分析

不僅美國(guó)和歐洲的抗體專(zhuān)利授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)與中國(guó)不同，而且美國(guó)和歐洲的制藥公司的抗體藥物專(zhuān)利布局也與中國(guó)不盡相同。

仍以PD-1抗體藥物為例，原研公司小野制藥、Medarex和百時(shí)美施貴寶在布局氨基酸序列的核心專(zhuān)利時(shí)，均是通過(guò)PCT途徑在全球主要市場(chǎng)同步進(jìn)行申請(qǐng)，并盡量推遲專(zhuān)利公開(kāi)的時(shí)間，以爭(zhēng)取在產(chǎn)品上市前1～2年才讓公眾知曉其專(zhuān)利技術(shù)信息，以盡量減小被侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還充分運(yùn)用各國(guó)對(duì)藥品專(zhuān)利的延長(zhǎng)制度，最大限度延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)時(shí)間，例如公開(kāi)號(hào)為WO2006121168A1的氨基酸序列專(zhuān)利在美國(guó)獲得授權(quán)后還獲得了413天的延長(zhǎng)期；在日本獲得授權(quán)后還獲得了接近5年的延長(zhǎng)期，并通過(guò)對(duì)檢測(cè)方法（例如WO2010001617A1，一種評(píng)價(jià)PD-1抗體治療癌癥效果的方法）、聯(lián)合用藥（例如WO2015134605A1，使用PD-1抗體和另一種抗癌劑治療腎癌的方法；WO2016029073A2，PD-1抗體和CD137抗體聯(lián)合治療癌癥的方法）、醫(yī)藥用途（例如WO2016100561A2，一種PD-1抗體治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法）等外圍專(zhuān)利的申請(qǐng)進(jìn)行專(zhuān)利布局，編制龐大而且牢靠的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)，提高技術(shù)門(mén)檻，為產(chǎn)品爭(zhēng)取最大的保護(hù)強(qiáng)度。

除了原研公司之外，Incyte Corporation、葛蘭素史克、Advaxis、輝瑞等公司主要通過(guò)申請(qǐng)聯(lián)合用藥專(zhuān)利進(jìn)行布局（例如Incyte Corporation 的WO2015119944A1，一種治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和IDO1小分子藥物；葛蘭素史克的WO2015088847A1，一種用于治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和VFGFR抑制劑；Advaxis的WO2016011357A1，成細(xì)胞的滅活菌株治療前列腺癌的方法；輝瑞的WO2016032927A1，一種治療腫瘤的方法，包含PD-1拮抗劑和ALK 抑制劑（crizotinib）），其將PD-1抗體藥物與本公司的核心產(chǎn)品通過(guò)復(fù)方制劑的方式進(jìn)行二次研發(fā)，一定程度上繞開(kāi)了原研公司的專(zhuān)利布局。但是這種改進(jìn)型專(zhuān)利仍然存在一定的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，如果原研公司提出專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，法院支持哪一方往往很難一概而論，其中的關(guān)鍵在于改進(jìn)專(zhuān)利的那一方是否能夠拿出足夠的證據(jù)證明改進(jìn)型專(zhuān)利在實(shí)施效果方面的顯著優(yōu)勢(shì)，這樣才能證明改進(jìn)型專(zhuān)利優(yōu)于原專(zhuān)利而沒(méi)有侵犯原專(zhuān)利的權(quán)利。5

然而，表1中所提及的中國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)對(duì)于PD-1抗體的申請(qǐng)主要集中于國(guó)內(nèi)申請(qǐng)，專(zhuān)利申請(qǐng)的技術(shù)分類(lèi)也相對(duì)單一，主要集中在氨基酸序列專(zhuān)利和醫(yī)藥用途，具體情況如表2所示。

對(duì)我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)的啟示

單克隆抗體技術(shù)在疾病診斷、藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用是目前醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)，也為多種疾病的治療提供了新的途徑，目前已有多個(gè)單抗藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，例如可用于頭頸部腫瘤、結(jié)腸癌治療的西妥昔單抗，可用于乳腺癌、胃食道癌治療的曲妥珠單抗，可用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的阿侖單抗。由于生物醫(yī)藥類(lèi)產(chǎn)品科技含量高、附加值大且普適性強(qiáng)，外國(guó)生物制藥巨頭一旦研發(fā)出新型單抗藥物，就要進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)，其保護(hù)范圍往往涵蓋全世界大多數(shù)國(guó)家，而中國(guó)作為最大的市場(chǎng)，更是專(zhuān)利保護(hù)的重中之重，故此，我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)進(jìn)行研發(fā)時(shí)已經(jīng)面臨嚴(yán)峻的專(zhuān)利壟斷局面。

目前我國(guó)生產(chǎn)單抗藥物的醫(yī)藥生物企業(yè)在專(zhuān)利戰(zhàn)略上需要同時(shí)完成兩個(gè)主要任務(wù)：既要防止外國(guó)生物制藥巨頭發(fā)起侵權(quán)訴訟，又要阻止國(guó)內(nèi)的后來(lái)者輕易進(jìn)行仿制。在實(shí)施上述專(zhuān)利戰(zhàn)略的過(guò)程中，筆者認(rèn)為可以從以下幾個(gè)方面入手：

①我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)應(yīng)增強(qiáng)自主研發(fā)創(chuàng)新意識(shí)，積極開(kāi)發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)或有效靶點(diǎn)新表位的單抗藥物、積極研發(fā)并拓展現(xiàn)有單抗的適應(yīng)癥范圍，并將自主研發(fā)的單抗藥物通過(guò)PCT途徑進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)，并盡可能地推遲專(zhuān)利公布的時(shí)間，以爭(zhēng)取在其產(chǎn)品上市前1～2年才讓公眾知曉其專(zhuān)利技術(shù)信息，從而盡可能地降低被侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可以充分運(yùn)用各國(guó)對(duì)藥品專(zhuān)利的延長(zhǎng)制度，最大限度地延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)時(shí)間；

②我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)在開(kāi)拓美國(guó)、歐洲等國(guó)外市場(chǎng)時(shí)，需時(shí)刻關(guān)注相關(guān)單抗藥物專(zhuān)利的申請(qǐng)情況。由于外國(guó)生物制藥巨頭申請(qǐng)文件的權(quán)利要求中常常采用功能性限定、序列同源性限定、生物來(lái)源限定等各種方式，因此合理界定該單抗藥物在世界各地的保護(hù)范圍就顯得尤為重要。在進(jìn)行充分調(diào)研后再進(jìn)行申請(qǐng)可以最大程度地確保專(zhuān)利權(quán)的穩(wěn)定性；

③我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門(mén)應(yīng)積極尋找自身已有專(zhuān)利的不足，通過(guò)對(duì)檢測(cè)方法、聯(lián)合用藥、醫(yī)藥用途等外圍專(zhuān)利的申請(qǐng)進(jìn)行專(zhuān)利布局，建造牢固的專(zhuān)利保護(hù)體系，提高技術(shù)門(mén)檻，為自身產(chǎn)品爭(zhēng)取最大的保護(hù)強(qiáng)度。同時(shí)可以利用“專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告”途徑來(lái)破解競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專(zhuān)利圈地；

④我國(guó)醫(yī)藥生物企業(yè)不僅應(yīng)相互合作、聯(lián)合研發(fā)，降低單抗藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且應(yīng)與國(guó)內(nèi)各大高校、科研院所加強(qiáng)合作，進(jìn)一步推進(jìn)單抗藥物的產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，加快研究成果的轉(zhuǎn)化。