康劍云，曹保森，張學(xué)林，王小強(qiáng)（河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北張家口 075100）

噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年重度COPD的臨床觀察

康劍云＊，曹保森，張學(xué)林，王小強(qiáng)（河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北張家口 075100）

目的：觀察噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年重度慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的臨床療效及安全性。方法：選取2013年5月－2015年5月我院收治的老年重度COPD患者共90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組患者給予沙美特羅替卡松氣霧劑1撳/次，bid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑18 μg，qd。兩組患者均治療8周。觀察兩組患者近期療效及治療前后呼吸困難評(píng)分、肺部通氣功能指標(biāo)[用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）]、血?dú)夥治鲋笜?biāo){氧分壓[p（O2）、二氧化碳分壓[p（CO2）]}、Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)表（QLI）評(píng)分，比較兩組患者再住院次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者近期治療總有效率為97.78%，顯著高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者呼吸困難評(píng)分、肺部通氣功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、QLI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者呼吸困難評(píng)分、p（CO2）水平顯著降低，肺部通氣功能指標(biāo)、p（O2）水平、QLI評(píng)分顯著升高，且觀察組患者顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者再住院次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：噻托溴銨輔助沙美特羅替卡松治療老年重度COPD療效顯著，可有效緩解患者呼吸困難癥狀，改善肺部通氣功能，提高日常生活質(zhì)量，降低再次住院風(fēng)險(xiǎn)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

噻托溴銨；沙美特羅替卡松；老年；慢性阻塞性肺疾?。化熜?；安全性

我國(guó)因慢性阻塞性肺疾病（COPD）死亡患者僅次于癌癥及心血管系統(tǒng)疾病，居于第3位[1]。老年重度COPD患者因機(jī)體免疫功能下降，更易受病原菌侵襲感染，急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭，臨床致死、致殘率極高[2]。目前臨床對(duì)于COPD患者推薦采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β受體激動(dòng)藥方案，但有研究顯示，該方案對(duì)于老年重度COPD患者治療效果欠佳，難以控制病情進(jìn)展[3]。近年來，以噻托溴銨為代表的選擇性膽堿能受體拮抗藥開始被廣泛應(yīng)用于COPD臨床治療，但有關(guān)其與糖皮質(zhì)激素+β受體激動(dòng)藥聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道較少。故本研究觀察了噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年重度COPD的臨床療效及安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]者；②第1秒用力呼氣量（FEV1）為30%～50%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）＜70%，且支氣管舒張?jiān)囼?yàn)為陰性；③年齡歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、睡眠呼吸暫停綜合征、肺結(jié)核及肺癌者；②變應(yīng)性鼻炎者；③入組前4周內(nèi)嚴(yán)重感染及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；④嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病未有效控制者；⑤青光眼、前列腺增生及膀胱梗阻者；⑥合并呼吸衰竭需給予機(jī)械通氣者；⑦對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 研究對(duì)象

選取我院2013年5月－2015年5月收治的老年重度COPD患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。其中，對(duì)照組患者男性26例，女性19例；年齡61～78歲，平均年齡（69.32±5.64）歲；病程4～38年，平均病程（12.64±2.97）年；病情嚴(yán)重程度分級(jí)：C級(jí)28例，D級(jí)17例。觀察組患者男性29例，女性16例；年齡61～80歲，平均年齡（69.41±5.67）歲；病程5～36年，平均病程（12.72±3.02）年；病情嚴(yán)重程度：C級(jí)30例，D級(jí)15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，且患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者入院后均給予靜臥、祛痰、止咳、平喘、抗感染及吸氧及等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者采用沙美特羅替卡松氣霧劑（GlaxoSmithKline Australia pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)：H20140403，規(guī)格：25 μg/50 μg/撳）1撳/次，bid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用噻托溴銨粉吸入劑（德國(guó)Boehringer Ingelheim International GmbH，注冊(cè)證號(hào)：H20140933，規(guī)格：18 μg）18 μg，qd。兩組患者均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者近期臨床療效。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]——顯效：治療后呼吸道癥狀體征顯著減輕或消失，F(xiàn)EV1% 80%；有效：治療后呼吸道癥狀體征有所減輕，F(xiàn)EV1%為50%～79%；無(wú)效：治療后呼吸道癥狀體征未見減輕或加重，F(xiàn)EV1% 50%。治療總有效率＝[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。②兩組患者治療前后采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)呼吸困難量表[5]進(jìn)行呼吸困難癥狀評(píng)分。評(píng)分越低，效果越好。③觀察兩組患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)，包括用力肺活量（FVC）、FEV1及FEV1%。④觀察兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括氧分壓[p（O2）]、二氧化碳分壓[p（CO2）]。⑤觀察兩組患者治療前后Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)量表（QLI）評(píng)分。⑥隨訪12個(gè)月，記錄患者因COPD急性發(fā)作再次住院例數(shù)。⑦觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、面部潮紅、便秘及口干等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者近期總有效率為97.78%，顯著高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者近期療效比較Tab 1 Comparison of short-term efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較

治療前，兩組患者呼吸困難評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者呼吸困難評(píng)分均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of dyspnea scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of dyspnea scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后1.83±0.35＊1.06±0.21＊#組別對(duì)照組觀察組n 45 45治療前3.14±0.51 3.20±0.54

2.3 兩組患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者肺通氣功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FVC、FEV1、FEV1%水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of pulmonary ventilation function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較（±s）Tab 3 Comparison of pulmonary ventilation function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療前65.15±12.08＊72.96±15.51＊#組別對(duì)照組觀察組n 45 45 FVC，L治療前2.63±0.64 2.58±0.61治療后3.14±0.81＊3.55±0.98＊#FEV1，L治療前1.32±0.31 1.37±0.34治療后1.96±0.59＊2.42±0.77＊#FEV1%，%治療前44.19±10.26 44.30±10.34

2.4 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

治療前，兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者p（O2）顯著升高，p（CO2）顯著降低，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4（1 mmHg＝0.133 kPa）。

表4 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平比較（±s，mmHg）Tab 4 Comparison of blood gas analysis indexes between 2 groups before and after treatment（±s，mmHg）

表4 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平比較（±s，mmHg）Tab 4 Comparison of blood gas analysis indexes between 2 groups before and after treatment（±s，mmHg）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后4.97±1.28＊4.21±1.05＊#組別對(duì)照組觀察組n p（O2）p（CO2）45 45治療前5.41±1.06 5.35±1.03治療后7.02±1.54＊7.75±1.86＊#治療前6.84±1.71 6.89±1.74

2.5 兩組患者治療前后QLI評(píng)分比較

治療前，兩組患者QLI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者QLI評(píng)分顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

2.6 兩組患者隨訪再住院次數(shù)比較

對(duì)照組患者平均再住院次數(shù)為（1.95±0.48）次，顯著高于觀察組的（1.17±0.31）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2.7 不良反應(yīng)

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 6 Comparison of the incidence of ADR between 2 group

表5 兩組患者治療前后QLI評(píng)分比較（±s，分）Tab 5 Comparison of QLI scores between 2 groupsbefore and after treatment（±s，score）

表5 兩組患者治療前后QLI評(píng)分比較（±s，分）Tab 5 Comparison of QLI scores between 2 groupsbefore and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

?

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

3 討論

COPD屬于呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病之一，主要由多種炎癥細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)呼吸道、肺實(shí)質(zhì)及血管導(dǎo)致，而炎癥細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)被認(rèn)為是誘發(fā)氣道壁及肺組織損傷的關(guān)鍵機(jī)制；流行病學(xué)研究顯示，全球范圍內(nèi)COPD患者總數(shù)已接近6.2億人，其中60歲以上人群的患病率約為15%～18%，每年我國(guó)因該病死亡人數(shù)可達(dá)130萬(wàn)[5]；如何有效緩解COPD患者臨床癥狀體征，改善肺部功能及提高生活質(zhì)量已越來越受到人們的關(guān)注。

目前，糖皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)藥聯(lián)合吸入方案被臨床研究證實(shí)在控制COPD癥狀體征，改善患者生活質(zhì)量方面效果確切[6]。本研究采用的沙美特羅替卡松氣霧劑屬于糖皮質(zhì)激素與選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)藥復(fù)合制劑，其中糖皮質(zhì)激素吸入可直接作用于氣道肺組織，通過抑制呼吸道、肺實(shí)質(zhì)及血管炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)損傷，發(fā)揮高效抗炎作用，從而避免急性發(fā)作出現(xiàn)；同時(shí)，糖皮質(zhì)激素可以上調(diào)肺細(xì)胞膜、呼吸道黏膜β受體表達(dá)水平及活性，提高β2受體激動(dòng)藥的藥物敏感性[7]。此外，相較于傳統(tǒng)口服及靜脈全身用藥，糖皮質(zhì)激素吸入還能夠顯著降低相關(guān)毒副作用發(fā)生率[8]。β2受體激動(dòng)藥則能夠與氣道平滑肌、肥大細(xì)胞表面β2受體緊密結(jié)合，在抑制炎癥細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象及炎性介質(zhì)釋放的同時(shí)，有效舒張氣道平滑肌，加快氣道纖毛擺動(dòng)，對(duì)于進(jìn)一步緩解呼吸道癥狀，提高生活質(zhì)量具有重要意義[9-10]。但近年來有報(bào)道[11]顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β受體激動(dòng)藥用于重度COPD治療總體有效率不足70%，難以有效控制病情急性發(fā)作。

噻托溴銨是一種新型選擇性膽堿能受體拮抗藥，具有選擇性高、作用時(shí)間長(zhǎng)（＞24 h）及夜間支氣管收縮癥狀改善效果佳等優(yōu)勢(shì)。已有研究顯示，噻托溴銨用于COPD臨床治療主要機(jī)制包括[12-13]：（1）通過選擇性結(jié)合氣道M1和M3膽堿能受體，一方面有效舒張痙攣支氣管平滑肌，另一方面則對(duì)膽堿能神經(jīng)支配相關(guān)腺體及細(xì)胞黏液分泌功能進(jìn)行抑制，進(jìn)而協(xié)同發(fā)揮肺部通氣功能改善作用；（2）下調(diào)上皮細(xì)胞釋放的5-羥-24-烯酸水平，抑制氣道炎性介質(zhì)釋放；（3）膽堿能受體拮抗藥長(zhǎng)期應(yīng)用后無(wú)受體敏感性降低現(xiàn)象出現(xiàn)，與β受體激動(dòng)藥聯(lián)合應(yīng)用可在全面舒張大小氣道的同時(shí)，有效延長(zhǎng)β受體敏感時(shí)間，在緩解癥狀體征，改善生活質(zhì)量方面具有明顯協(xié)同作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者近期治療總有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組患者治療后呼吸困難評(píng)分、肺部通氣功能指標(biāo)和血?dú)夥治鲋笜?biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示選擇性膽堿能受體拮抗藥輔助治療老年重度COPD在緩解臨床癥狀體征、降低呼吸困難程度，改善肺部功能及機(jī)體缺氧狀態(tài)方面優(yōu)勢(shì)明顯；觀察組患者治療后QLI評(píng)分顯著高于對(duì)照組，再住院次數(shù)顯著低于對(duì)照組，證實(shí)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年重度COPD有助于降低患者遠(yuǎn)期再住院率，提高日常生活質(zhì)量。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年重度COPD近期療效顯著，可有效緩解患者呼吸困難癥狀，改善肺部通氣功能，提高日常生活質(zhì)量，降低再次住院風(fēng)險(xiǎn)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于入選樣本量少，隨訪時(shí)間短及單中心等因素的制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Tiotropium Bromide Combined with Salmeterol Fluticasone Aerosol in the Treatment of Elderly Severe COPD

KANG Jianyun，CAO Baosen，ZHANG Xuelin，WANG Xiaoqiang（Dept.of Respiratory Medicine，Second Affiliated Hospital of Hebei North University，Hebei Zhangjiakou 075100，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of tiotropium bromide combined with Salmeterol fluticasone aerosol in the treatment of severe COPD in elderly patients.METHODS：A total of 90 elderly patients with severe COPD selected from May 2013 to May 2015 in our hospital as research objects were divided into control group and observation group according to random number table，with 45 cases in each group.Control group was given Salmeterol xinafonate and fluticasone propionate aerosol 1 press/time，bid；observation group was additionally given Tiotropium bromide powder for inhalation 18 μg，qd，on the basis of control group.Both groups were treated for 8 weeks.The short-term clinical efficacy，dyspnea score，pulmonary ventilation function indexes[FVC，EFV1，EFV1%]，blood gas analysis indexes[p（O2），p（CO2）]and QLI score before and after treatment were observed in 2 groups.The re-hospitalization time and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The total response rate of short-term treatment in observation group was 97.78%，which was significantly higher than 80.00%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in dyspnea scores，pulmonary ventilation function indexes，blood gas analysis indexes or QLI scores between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，dyspnea scores and p（CO2）of 2 groups were decreased significantly，while pulmonary ventilation function indexes，p（O2）and QLI scores were increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The re-hospitalization time of observation group was significantly less than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Tiotropium bromide assisted with Salmeterol fluticasone aerosol show significant therapeutic efficacy for elderly severe COPD，and effectively relieve dyspnea symptom，improve pulmonary ventilation function and quality of daily life，reduce the re-hospitalization risk and do not increase the incidence of ADR.

Tiotropium bromide；Salmeterol fluticasone；Elderly；COPD；Therapeutic efficacy；Safety

R714.253

A

1001-0408（2017）20-2830-04

2016-07-25

2017-03-18）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：呼吸內(nèi)科學(xué)。電話：0313-3042280。E-mail：kkjiamym@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.27