張 軍，齊彥宇，蔣莎莎，樊 佳（成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科，成都 610031）

奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期宮頸癌的臨床觀察

張 軍＊，齊彥宇，蔣莎莎，樊 佳（成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科，成都 610031）

目的：探討奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)晚期宮頸癌患者的臨床療效及安全性。方法：回顧性選取2014年4月－2016年4月于我院就診的晚期宮頸癌患者53例，根據(jù)化療方案分為觀察組（31例）和對(duì)照組（22例）。對(duì)照組患者給予多西他賽注射液60 mg/m2，ivgtt，qw；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用奈達(dá)鉑35 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液稀釋至500 mL，ivgtt（ 60 min），qw。兩組患者均以21 d為1個(gè)化療周期，行2個(gè)周期化療。兩組患者治療結(jié)束2周后評(píng)價(jià)臨床療效，檢測治療前及治療結(jié)束2周后增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）積分，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率（77.42%）明顯高于對(duì)照組（63.64%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者PCNA積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者PCNA積分均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)均集中在I度，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽可明顯提高晚期宮頸癌患者的臨床療效，與多西他賽單獨(dú)使用相比，并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

多西他賽；奈達(dá)鉑；晚期宮頸癌；增殖細(xì)胞核抗原；療效；安全性

宮頸癌是發(fā)生在宮頸陰道部及移行帶的鱗狀上皮細(xì)胞和宮頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細(xì)胞交界處的惡性腫瘤，發(fā)病原因?yàn)槿巳轭^瘤病毒（HPV）感染，好發(fā)于25～55歲女性[1]。宮頸癌已成為全球女性中僅次于乳腺癌的第二大癌癥，其病死率居首位[2]。僅2012年全球就有近52.8萬新發(fā)宮頸癌患者，其中26.6萬患者死亡，且80%的宮頸癌患者為發(fā)展中國家居民[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每1.13 min即新發(fā)1例宮頸癌，每2.6 min有1例宮頸癌患者死亡；我國每3.75 min新發(fā)1例[4]。晚期宮頸癌患者臨床治療常采取放療。多西他賽為紫杉烷類藥物，可通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管干擾去多聚化過程，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖[5]。奈達(dá)鉑為新型第二代鉑類抗腫瘤藥物，與多西他賽聯(lián)用于多種癌癥的治療中臨床療效較好[6]。鑒于此，本研究探討了奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期宮頸癌患者的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南（試行）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者；（2）經(jīng)病理多點(diǎn)活檢證實(shí)為宮頸癌；（3）按照宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為Ⅱb期或以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在放療或化療史者；（2）合并高血壓、腦血管疾病、肝腎功能障礙、凝血功能障礙或精神疾病者；（3）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。選取2014年4月－2016年4月于我院就診的晚期宮頸癌患者53例作為研究對(duì)象，根據(jù)化療方案分為觀察組（31例）和對(duì)照組（22例）。其中，觀察組患者平均年齡（49.3±4.2）歲；平均病程（6.3± 2.2）年；腫瘤直徑（4.02±0.37）cm；FIGO分期Ⅲa期14例，Ⅲb期17例。對(duì)照組患者平均年齡（49.3±4.2）歲；平均病程（6.3±2.2）年；平均腫瘤直徑（4.13±0.58）cm；FIGO分期Ⅲa期10例，Ⅲb期12例。兩組患者的年齡、病程、腫瘤直徑和FIGO分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者化療前均給予麻黃堿苯海拉明片25 mg，po，注射用地塞米松磷酸鈉10 mg+西咪替丁氯化鈉注射液400 mg+鹽酸昂丹司瓊氯化鈉注射液8 mg，ivgtt。對(duì)照組患者給予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080366，規(guī)格：1.5 mL∶60 mg）60 mg/m2，ivgtt，qw，每21 d為1個(gè)化療周期。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用奈達(dá)鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050563，規(guī)格：10 mg）35 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液稀釋至500 mL，ivgtt（60 min），qw，每21 d為1個(gè)化療周期。兩組患者均行2個(gè)周期化療，期間嚴(yán)密監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)

3×109L－1、血小板計(jì)數(shù) 80×109L－1時(shí)予以集落刺激因子治療；中性粒細(xì)胞 1×109L－1、血小板計(jì)數(shù) 50×109L－1、肌酐清除率 40 mL/min或轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限值2倍及以上則停止化療。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者治療結(jié)束2周后的臨床療效。依據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）》[8]進(jìn)行療效判定——完全緩解（CR）：可見病灶完全消失，X光片或骨顯像顯示腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小＜50%或增大不超過25%，X光片或骨顯像無明顯變化；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新病灶，X光片或骨顯像提示有腫瘤增加或出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶。總有效＝CR+PR。（2）檢測兩組患者治療前及治療結(jié)束2周后增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）積分。采用免疫組化（SP）法檢測病灶組織，每例切片隨機(jī)觀察10個(gè)高倍視野，以1 000個(gè)癌細(xì)胞中PCNA陽性細(xì)胞的占比進(jìn)行評(píng)分， 25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)3分，＞75%計(jì)4分；著色強(qiáng)度呈淺棕褐色計(jì)1分，深棕褐色計(jì)2分；上述兩分相加即為PCNA積分。（3）根據(jù)《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》[9]記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率（77.42%）明顯高于對(duì)照組（63.64%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后PCNA積分比較

治療前，兩組患者PCNA積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者PCNA積分均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后PCNA積分比較（±s）Tab 2 Comparison of PCNA integral between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后PCNA積分比較（±s）Tab 2 Comparison of PCNA integral between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

3.17±0.24＊#4.21±0.28＊觀察組對(duì)照組31 22 5.22±0.31 5.16±0.28

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)均集中在Ⅰ度，均無患者出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅳ度不良反應(yīng)，且兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3 討論

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其首要病因?yàn)镠PV感染，過早性生活、多個(gè)性伴侶、多次妊娠、吸煙、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下和營養(yǎng)不良等原因均是其高危因素，其發(fā)病年齡逐漸出現(xiàn)年輕化的趨勢[10]。宮頸癌可通過直接蔓延侵襲臨近器官組織，并發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，病死率極高[11-12]。宮頸癌的臨床治療原則為Ⅱb以上的中晚期宮頸癌患者可給予化療或配合放療，使局部腫塊縮小達(dá)到能進(jìn)行手術(shù)或縮小手術(shù)范圍，并消除可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，減少血行轉(zhuǎn)移。臨床常用的治療藥物有順鉑、卡鉑和紫杉醇等[13-16]。多西他賽是紫杉醇衍生物，以半合成方式生產(chǎn)，對(duì)腫瘤的作用機(jī)制與紫杉醇相似。多西他賽的取代基團(tuán)空間位阻小，極性基團(tuán)親水性強(qiáng)，與微管蛋白的親和力為紫杉醇的2倍，體外細(xì)胞毒性是紫杉醇的1.3～10.0倍，且對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株并不會(huì)自發(fā)產(chǎn)生對(duì)多西他賽的交叉耐藥[17]。因此，多西他賽與紫杉醇相比，具有結(jié)構(gòu)合理、高效、低毒、與紫杉醇無交叉耐藥和廣泛的臨床適應(yīng)證等優(yōu)點(diǎn)，臨床多用于宮頸癌的治療[18]。順鉑具有較好的臨床療效，但其腎毒性和胃腸道毒性限制了臨床應(yīng)用。奈達(dá)鉑為第二代順鉑類似物，具有較低的腎毒性和胃腸道毒性，有2個(gè)氨合配位體，與核苷形成核苷鉑絡(luò)合物，類似于順鉑。奈達(dá)鉑攝取至細(xì)胞后，其乙醇酸部分被水解切斷，可抑制DNA復(fù)制[19-20]。本研究結(jié)果顯示，給予奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽的觀察組患者的總有效率較單用多西他賽的對(duì)照組顯示出明顯的優(yōu)勢。

PCNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清中首次被發(fā)現(xiàn)，因其只存在于正常增殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)而得名，與細(xì)胞DNA合成關(guān)系密切，在細(xì)胞增殖的啟動(dòng)上起重要作用，是反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的有效指標(biāo)[14]。腫瘤細(xì)胞具有旺盛的增殖活性，因此PCNA可作為腫瘤獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者PCNA積分均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，可見奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽較單純使用多西他賽可更好地控制腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)，兩組患者治療過程中惡心嘔吐、腹瀉腹痛、血小板減少、白細(xì)胞減少和肝功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見增加奈達(dá)鉑的治療方案并未增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的安全性。

綜上所述，奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽可明顯提高晚期宮頸癌患者的臨床療效，且安全性較高。但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，尚需大樣本、多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Nedaplatin Combined with Docetaxel in the Treatment of Advanced Cervical Cancer

ZHANG Jun，QI Yanyu，JIANG Shasha，F(xiàn)AN Jia（Dept.of Oncology，Chengdu Third People’s Hospital，Chengdu 610031，China）

OBJECTIVE：To explore the clinical efficacy and safety of nedaplatin combined with docetaxel in the treatment of advanced cervical cancer.METHODS：A total of 53 patients with advanced cervical cancer selected from our hospital during Apr. 2014-Apr.2016 were divided into observation group（31 cases）and control group（22 cases）according to chemotherapy plan.Control group was given Docetaxel injection 60 mg/m2，ivgtt，qw.Observation group was additionally given Nedaplatin for injection 35 mg/m2+0.9%Sodium chloride injection diluted into 500 mL，ivgtt（ 60 min），qw.A chemotherapy cycle lased for 21 d，and both groups

2 cycles of chemotherapy.Clinical efficacies of 2 groups were evaluated 2 weeks after treatment，and the level of PCNA integal was detected before and 2 weeks after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The total response rate of observation group（77.42%）was significantly higher than that of control group（63.64%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in PCNA integval between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，PCNA integval of 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.ADR were concentrated in grade I，and there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Docetaxel combined with nedaplatin can significantly improve the clinical efficacy of patients with advanced cervical cancer，and does not increase the adverse reactions compared to docetaxel alone.

Docetaxel；Nedaplatin；Advanced cervical cancer；PCNA；Therapeutic efficacy；Safety

R737

A

1001-0408（2017）20-2820-04

2016-11-02

2017-01-20）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：腫瘤內(nèi)科。電話：028-61318724。E-mail：zhangxiaoguop@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.24