唐學(xué)文，賈運(yùn)濤，田曉江，季歡歡，董 志#（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 40004）

基于報(bào)告比值比法對(duì)利奈唑胺安全警戒信號(hào)的挖掘與評(píng)價(jià)Δ

唐學(xué)文1＊，賈運(yùn)濤2，田曉江1，季歡歡2，董 志1#（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

目的：挖掘和評(píng)價(jià)利奈唑胺上市后的安全警戒信號(hào)，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用報(bào)告比值比法（ROR）對(duì)FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目（OpenFDA）2004－2016年第二季度的藥物不良事件（ADE）報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行利奈唑胺警戒信號(hào)檢測(cè)，ROR值95%置信區(qū)間（CI）下限＞1提示出現(xiàn)警戒信號(hào)。結(jié)果：納入分析的6 828 534份ADE報(bào)告中，以利奈唑胺為懷疑藥物的ADE報(bào)告7 224份。ADE上報(bào)數(shù)排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無(wú)效、嘔吐。經(jīng)ROR法檢測(cè)數(shù)量排序前200位ADE報(bào)告，共得到120個(gè)警戒信號(hào)，涉及18個(gè)系統(tǒng)器官分類，ADE信號(hào)數(shù)量按系統(tǒng)器官分類排序前5位分別為醫(yī)學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括視神經(jīng)病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內(nèi)膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細(xì)胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內(nèi)凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。ADE報(bào)告數(shù)量男性略多于女性， 45歲年齡組ADE上報(bào)數(shù)顯著多于低年齡組。結(jié)論：對(duì)OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行利奈唑胺警戒信號(hào)的檢測(cè)和分析，可有效地為后續(xù)藥物警戒工作提供參考。

利奈唑胺；數(shù)據(jù)挖掘；藥品不良事件；警戒信號(hào)

藥品不良反應(yīng)報(bào)告是上市后再評(píng)價(jià)的重要途徑，可以反映藥品在實(shí)際使用中的安全性。在藥物警戒不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)挖掘主要應(yīng)用于描述人群分布和藥物使用情況，以及藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）信號(hào)的發(fā)現(xiàn)與篩選。采用適當(dāng)?shù)男盘?hào)挖掘技術(shù)或方法對(duì)藥物不良事件（Adverse drug event，ADE）/ADR自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADE/ADR信號(hào)，及時(shí)進(jìn)行藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)。利奈唑胺在2000年4月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年引進(jìn)我國(guó)并廣泛使用，屬于新型噁唑烷酮類抗菌藥物[1]。目前，國(guó)內(nèi)涉及利奈唑胺相關(guān)ADR多為個(gè)案報(bào)告，缺乏大規(guī)模上市后安全性再評(píng)價(jià)研究，本文擬通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）中利奈唑胺相關(guān)的ADE警戒信號(hào)進(jìn)行分析，探討利奈唑胺在臨床廣泛范圍內(nèi)使用的安全性問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目（OpenFDA）數(shù)據(jù)平臺(tái)[2]。OpenFDA旨在向大眾提供FDA公共數(shù)據(jù)，包括藥品、醫(yī)療器械、食品等信息，其ADE報(bào)告原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)采用人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）首選術(shù)語(yǔ)（Preferred term，PT）對(duì)ADE進(jìn)行編碼統(tǒng)計(jì)，其ADE原始報(bào)告規(guī)整程度高，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化，可用信息量極大[3]。選取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2004－2016年第二季度所有ADE報(bào)告進(jìn)行挖掘，數(shù)據(jù)提取采用visualizeFDA（www.visualizefda.com/fda/Drugs/Adverse-Events）可視化分析工具，該分析站點(diǎn)通過(guò)對(duì)接應(yīng)用程序接口（Application program interface，API）直接提取OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的ADE報(bào)告信息，提取效率高且準(zhǔn)確。為保證ADE數(shù)據(jù)提取的完整性，納入所有含通用名為利奈唑胺（Linezolid）的ADE報(bào)告，得到利奈唑胺為懷疑藥物的ADE原始報(bào)告進(jìn)行信號(hào)分析。

1.2 警戒信號(hào)檢測(cè)方法

本研究信號(hào)挖掘算法采用報(bào)告比值比法（Reporting odds ratio，ROR），該方法首先由荷蘭藥物警戒中心Lareb實(shí)驗(yàn)室提出，屬于比值失衡測(cè)量法，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點(diǎn)，應(yīng)用廣泛[4-5]。本研究警戒信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）ADE報(bào)告數(shù)量 3例，＜3例的報(bào)告對(duì)于臨床實(shí)際意義不大。（2）ROR值95%可信區(qū)間（CI）下限＞1。

1.3 數(shù)據(jù)處理

查詢ADE報(bào)告中患者對(duì)應(yīng)用藥信息及臨床特征，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)患者年齡、性別、用藥適應(yīng)證等信息進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 利奈唑胺ADE上報(bào)情況和患者基本信息

提取FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)2004－2016年第二季度上報(bào)數(shù)據(jù)，共得到6 828 534份ADE報(bào)告，其中利奈唑胺為懷疑藥物的ADE患者報(bào)告7 224份，占全部ADE報(bào)告的0.106%，各年度利奈唑胺ADE報(bào)告數(shù)量及趨勢(shì)見(jiàn)圖1。年齡構(gòu)成中男性3 389例（46.9%），女性2 790例（38.6%），性別不詳1 045例（14.5%）。按照未成年（17歲）、青年（18～44歲）、中年（45～64歲）、老年（65～ 85歲）及高齡老年（＞85歲）分組，結(jié)果見(jiàn)圖2。利奈唑胺用藥適應(yīng)證上報(bào)數(shù)前20位見(jiàn)表1。

圖1 ADE報(bào)告上報(bào)數(shù)年度分布Fig 1 Annual distribution ofADE reports number

圖2 ADE報(bào)告年齡分布Fig 2 Age distribution ofADE reports

表1 利奈唑胺用藥適應(yīng)證上報(bào)數(shù)前20位Tab 1 Top 20 indications of ADE reports associated with linezolid

2.2 警戒信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

ADE上報(bào)數(shù)排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無(wú)效、嘔吐。統(tǒng)計(jì)上述對(duì)應(yīng)10 926個(gè)ADE中數(shù)量排序前200位ADE，信號(hào)篩選后排除感染及侵染系統(tǒng)自身原發(fā)疾病，經(jīng)ROR法共檢測(cè)出120個(gè)利奈唑胺警戒信號(hào)，利用BioPortal工具（http：//purl.bioontology.org/ontology/MEDDRA）查詢各信號(hào)對(duì)照的國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）術(shù)語(yǔ)集系統(tǒng)器官分類（System organ class，SOC），共涉及18個(gè)SOC，對(duì)應(yīng)10 926例次ADE（注：1份報(bào)告可能涉及多個(gè)ADE信號(hào)，故合計(jì)數(shù)＞報(bào)告數(shù)），ADE信號(hào)數(shù)量按系統(tǒng)器官分類排序前5位分別為醫(yī)學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)包括視神經(jīng)病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內(nèi)膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細(xì)胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內(nèi)凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。利奈唑胺警戒信號(hào)SOC分類見(jiàn)圖3，利奈唑胺各系統(tǒng)警戒信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

圖3 利奈唑胺警戒信號(hào)SOC分類Fig 3 SOC classification of alert signals of linezolid

表2 利奈唑胺各系統(tǒng)警戒信號(hào)檢測(cè)結(jié)果Tab 2 Results of signal detection associated with linezolid in specific system

續(xù)表2Continued Tab 2

續(xù)表2Continued Tab 2

3 討論

從總體ADE報(bào)告各年度分布情況看（如圖1所示），2004—2009年期間維持在較低水平（年均448例），2010年出現(xiàn)峰值（905例）后逐年下降，由于缺乏利奈唑胺年均用藥量，故ADE分布數(shù)量趨勢(shì)有待進(jìn)一步研究。經(jīng)ROR法檢測(cè)，ADE上報(bào)數(shù)前200位報(bào)告，共得到120個(gè)警戒信號(hào)，部分ADE上報(bào)數(shù)量大但未出現(xiàn)信號(hào)，如呼吸困難（ROR＝0.73）162例、眩暈（ROR＝0.61）127例、頭痛（ROR＝0.42）103例、焦慮（ROR＝0.76）91例等，提示利奈唑胺與部分可疑ADR之間關(guān)聯(lián)性較低。用藥適應(yīng)證前20位中，10種未在說(shuō)明書中描述，表明ADE報(bào)告中利奈唑胺超適應(yīng)證用藥狀況嚴(yán)重。在本研究中，ADE報(bào)告性別差異不明顯，男性上報(bào)數(shù)略多于女性。在患者年齡構(gòu)成方面，大于45歲人群上報(bào)數(shù)均明顯多于44歲以下年齡組，65～85歲老年患者組人數(shù)最多，提示中老年患者較易出現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)ADE?？紤]到老年患者普遍治療時(shí)間長(zhǎng)，用藥總量大，存在組織器官退化且大多合并多種慢性疾病，影響利奈唑胺代謝和排泄，高齡患者臨床用藥應(yīng)加強(qiáng)藥物監(jiān)測(cè)，密切關(guān)注患者相關(guān)ADR。

血小板減少癥是利奈唑胺所致嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，國(guó)內(nèi)郭代紅等[6]和王海燕等[7]報(bào)道利奈唑胺在臨床試驗(yàn)中致血小板減少癥的發(fā)生率分別為19.0%和31.3%。本文數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，利奈唑胺血液及淋巴系統(tǒng)ADE警戒信號(hào)明確且均有較大上報(bào)數(shù)，其中血小板減少癥排名居ADE上報(bào)數(shù)量首位。目前，利奈唑胺引起血液系統(tǒng)ADR的機(jī)制尚未明確，但相關(guān)文獻(xiàn)多支持可逆性骨髓抑制及免疫介導(dǎo)機(jī)制[8-9]。趙文艷等[10]和Fang J[11]的研究表明，利奈唑胺致血液系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素包括肝腎功能減退、治療時(shí)間長(zhǎng)、血細(xì)胞基線值低和高齡等。此外本研究挖掘得到彌散性血管內(nèi)凝血信號(hào)，該反應(yīng)以嚴(yán)重的止血功能紊亂為主要特征，其狀況發(fā)展將導(dǎo)致嚴(yán)重的廣泛的全身性出血、組織器官供血不足、功能障礙等臨床表現(xiàn)[12]。由此可見(jiàn)，利奈唑胺的患者較易產(chǎn)生血液系統(tǒng)ADR，因此在用藥前和用藥期間要加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，避免長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，避免與骨髓抑制藥物聯(lián)用，如免疫抑制劑、抗腫瘤藥、引起血紅蛋白減少、減少血小板數(shù)量和降低血細(xì)胞計(jì)數(shù)的藥物，確需合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血象檢查指標(biāo)及可能的出血傾向，必要時(shí)考慮停用利奈唑胺治療。

皮膚及皮下組織類疾病ADE中，伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）信號(hào)突出。DRESS是一種罕見(jiàn)、嚴(yán)重且可能危及生命的ADR，其癥狀包括發(fā)熱、重度皮疹，伴面部腫脹或身體大面積皮膚脫屑等[13]。本研究同時(shí)檢測(cè)出其他類型重癥皮膚損傷ADE信號(hào)，如免疫系統(tǒng)疾病史-約綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。SJS/TEN皮損多以彌漫分布的水皰和紫癜樣損害為主，且黏膜損害較重，易導(dǎo)致皮膚和眼部慢性并發(fā)癥，發(fā)病率低但病死率高[14]。故臨床醫(yī)師應(yīng)用利奈唑胺應(yīng)密切關(guān)注DRESS/SJS/TEN相關(guān)ADE，掌握三者診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則，及時(shí)制訂有效的治療方案。

挖掘結(jié)果還顯示，利奈唑胺乳酸性酸中毒信號(hào)強(qiáng)度高且上報(bào)數(shù)較多，其臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速，甚至意識(shí)模糊，利奈唑胺誘導(dǎo)乳酸性酸中毒的機(jī)制可能與抑制線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)[15]。用藥過(guò)程中若發(fā)生反復(fù)惡心或嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，應(yīng)立即停藥并采取治療措施，將不良反應(yīng)損害降至最低。Kulkarni K等[16]、Saijo T等[17]研究表明，利奈唑胺持續(xù)治療數(shù)月可導(dǎo)致可逆的視神經(jīng)病變和不可逆的周圍神經(jīng)病變，神經(jīng)毒性機(jī)制可能與線粒體蛋白質(zhì)合成受損有關(guān)，本文信號(hào)挖掘結(jié)果與此相符。此外，本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺出現(xiàn)5-羥色胺綜合征信號(hào)，該結(jié)果印證了FDA于2011年7月26日發(fā)布的服用5-羥色胺系統(tǒng)類抗精神病藥物患者應(yīng)用利奈唑胺時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)——5-羥色胺綜合征的藥物安全警告[18-19]。

合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低ADR發(fā)生率以及減少或延緩細(xì)菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵，本文檢測(cè)到利奈唑胺耐藥性ADE報(bào)告76例，其耐藥風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注。

目前ADR研究多數(shù)集中在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床觀察，本研究基于ADE自發(fā)上報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)ROR法對(duì)美國(guó)ADE自發(fā)上報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)OpenFDA中利奈唑胺不良事件報(bào)告進(jìn)行信號(hào)挖掘，較全面地分析和評(píng)價(jià)了利奈唑胺在臨床實(shí)際中各系統(tǒng)尤其是血液系統(tǒng)的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度和數(shù)量，從藥物警戒信號(hào)角度分析了ADR發(fā)生狀況及可能的影響因素。需要注意的是，定量信號(hào)檢測(cè)方法產(chǎn)生的信號(hào)不代表藥物與ADR存在必然的因果聯(lián)系，需要進(jìn)一步根據(jù)臨床用藥研究和評(píng)估加以確定，同時(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中部分ADR報(bào)告帶有隨意性和偏倚，低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整性等也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。盡管如此，本文提供了藥物安全性評(píng)價(jià)的一種新思路，有助于提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)利奈唑胺ADR的認(rèn)識(shí)，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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Excavation and Evaluation of Security Alert Signals of Linezolid Based on Reporting Odds Ratio Method

TANG Xuewen1，JIA Yuntao2，TIAN Xiaojiang1，JI Huanhuan2，DONG Zhi1（1.School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Dept.of Pharmacy，Children’s Hospital of Chongqing Medical University/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To excavate and evaluate the security alert signals of linezolid after marketing，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：The reporting odds ratio（ROR）method was used to excavate the security alert signals from the adverse drug events（ADE）data in the OpenFDA platform of FDA during second quarter of 2004-2016.The lower limit of 95%CI＞1 was regarded as suggestive of ADE alert signal.RESULTS：A total of 6 828 534 reports were extracted，among which there were 7 224 reports mainly induced by linezolid.Top 10 ADE reports were thrombocytopenia，drug interaction，thrombocytopenia，nausea，anaemia，serotonin syndrome，diarrhoea，pyrexia，drug ineffective，vomiting.After the detection of top 200 ADE reports by ROR method，120 signals related to 18 system organ class（SOC）were identified.Top 5 ADE signals in turn by SOC were medical examination，nervous system disorders，blood and lymphatic system disorders，metabolism and nutrition disorders，cardiac disorders.The high risk signals with clinical reference value included 42 cases of optic neuropathy（ROR＝56.33），350 cases of serotonin syndrome（ROR＝52.86），162 cases of lactic acidosis（ROR＝18.30），31 cases of endocarditis（ROR＝15.38），566 cases of thrombocytopenia（ROR＝14.29），122 cases of bone marrow failure（ROR＝14.20），261 cases of panhematopenia（ROR＝11.92），86 cases of disseminated intravascular coagulation（ROR＝10.91），58 cases of toxic epidermal necrolysis（ROR＝9.06），etc.As for ADE reports，male was slightly higher than female，and the patients in age group of 45 reported evidently more compared to younger age group.CONCLUSIONS：By detecting and evaluating alert signals of linezolid through OpenFDA platform，we could effectively lay the foundation for further research of pharmacovigilance.

Linezolid；Data mining；ADE；Alert signals

R969.3；R978.1

A

1001-0408（2017）20-2779-05

2016-12-14

2017-04-12）

（編輯：晏 妮）

重慶市社會(huì)民生科技創(chuàng)新專項(xiàng)（No.cstc2016shmszx130048）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：553972957@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥理學(xué)、藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：zhidong073@hotmail.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.12