莊紅艷，劉珊珊，果 偉，馬 辛，郝紅兵，王秋艷（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥事部，北京 100088；2.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100088；3.精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院院部辦公室，北京 100088）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

我院奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)30例分析Δ

莊紅艷1，2，3＊，劉珊珊1，2，3，果 偉1，2，3，馬 辛2，3，4#，郝紅兵1，2，3，王秋艷1，2，3（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院藥事部，北京 100088；2.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100088；3.精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院院部辦公室，北京 100088）

目的：了解奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)（ADR）的特點，為臨床安全、合理用藥提供參考。方法：收集我院2004－2015年上報國家ADR監(jiān)測中心的30例奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR報告，對患者的一般情況、藥物治療情況、ADR情況、治療措施及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：30例奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR報告中，女性患者多于男性（22/8）；患者年齡主要集中在21～40歲（10例，33.3%）。原患疾病以精神分裂癥為主（18例，60.0%）。發(fā)生ADR時，奧氮平的平均劑量為（18.0±7.0）mg/d；在日劑量20 mg時發(fā)生ADR的例數(shù)最多（8例，26.7%）。主要的ADR為錐體外系反應(yīng)（22例，73.3%）?；颊叱霈F(xiàn)ADR后，大部分采取減量或停用奧氮平、換用其他抗精神病藥，并積極作對癥、支持治療等處理，患者癥狀均緩解或恢復(fù)正常。結(jié)論：奧氮平所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR中，錐體外系反應(yīng)占比較大；在日劑量較小時仍有發(fā)生ADR的可能。女性更容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR；在治療1月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測ADR情況。臨床應(yīng)用奧氮平時，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并注意觀察ADR，保障患者用藥安全。

奧氮平；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；不良反應(yīng)；合理用藥

奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，臨床應(yīng)用較為廣泛，其可以快速緩解精神病急性癥狀，對陰性癥狀和陽性癥狀均有顯著療效，并可改善患者的社會功能和認(rèn)知功能，能有效治療器質(zhì)性精神障礙、酒精所致精神障礙及精神分裂癥等[1-2]。

奧氮平為5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）受體拮抗藥，可阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）、多巴胺2（D2）、腎上腺素能1（α1）、腎上腺素能2（α2）、組胺1（H1）受體和擬γ-氨基丁酸等，具有廣泛的藥理學(xué)活性。奧氮平作用于各種與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的受體體系，因此從理論上講，奧氮平對神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能較其他系統(tǒng)的損害多見[3]。本文擬通過分析奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)（ADR）報告，探討其發(fā)生特點，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總我院2004－2015年通過紙質(zhì)報表、ADR離線系統(tǒng)及電子郵件填報等多種形式收集，經(jīng)審核確定為有效，并上報到國家ADR監(jiān)測中心的報告，提取其中奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ADR報告共30份進(jìn)行分析。

1.2 方法

記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量、原患疾病、用藥劑量、發(fā)生ADR的潛伏期及臨床表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸等，分析奧氮平所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的特點。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

2.1.1 性別與年齡 30例ADR報告中，男性8例，占26.7%；女性22例，占73.3%。年齡最小18歲，最大67歲，21～40歲患者構(gòu)成比最高，占33.3%，詳見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Sex and age distribution ofADR cases

2.1.2 體質(zhì)量 30例發(fā)生ADR患者中，男性患者平均體質(zhì)量為（63.9±8.4）kg；女性患者平均體質(zhì)量為（56.5± 7.8）kg。

2.1.3 原患疾病 發(fā)生ADR患者的原患疾病以精神分裂癥為主，有18例（60.0%），其次為雙相情感障礙7例（23.3%），詳見表2。

表2 發(fā)生ADR患者的原患疾病情況Tab 2 Original diseases ofADR cases

2.2 藥物治療情況

30例ADR患者服用的奧氮平均為片劑，發(fā)生ADR時，平均劑量為（18.0±7.0）mg/d。用量最小的患者劑量為7.5 mg/d，用量最大的患者劑量為30 mg/d。患者服藥頻次為1～3次/d。當(dāng)日劑量為20 mg時，發(fā)生ADR的患者最多，詳見表3。

30例ADR中，有部分存在超說明書用藥情況。奧氮平是噻酚苯二氮類衍生物，口服后5 h達(dá)血漿峰濃度，半衰期約為31 h（21～54 h），說明書推薦每日給藥1次，起始劑量為10 mg/d，可以根據(jù)患者的臨床狀態(tài)調(diào)整日劑量為5～20 mg/d[4-5]。30例患者中，服藥頻次為每日1次的有25例（83.3%），每日2次給藥的有3例，每日3次給藥的有2例。每日2次及3次給藥引發(fā)的ADR均為一般的ADR。

表3 致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR時奧氮平的用法用量Tab 3 Usage and dosage of olanzapine in central nervous systemADR cases

30例ADR患者中，共有5例給藥頻次超出說明書推薦范圍。其中，每日2次給藥的有3例，其中1例患者用量為25 mg/d，患者入院后開始服用奧氮平，服藥9 d后出現(xiàn)焦慮，訴全身不適、坐立不安、放松不能，查體示雙上肢肌張力增高呈齒輪狀，手部有輕微靜止性震顫，步態(tài)顯僵硬，給予苯海索4 mg，bid，口服，未見明顯緩解。

此ADR給患者留下后遺癥，其癥狀為手抖。每日3次給藥的有2例，患者用量均為30 mg/d，ADR均為錐體外系反應(yīng)。1例患者為從小劑量開始服用奧氮平17 d后，逐漸加量至30 mg/d，服用此劑量6 d后出現(xiàn)ADR，表現(xiàn)為靜坐不能、躁動不安、發(fā)火、吵架，給予苯海索2 mg，tid，5 d后反應(yīng)減輕直至消失。另外1例患者服用奧氮平8 d后，劑量逐漸增加至30 mg/d，分3次服用，服用此劑量13 d后患者出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，表現(xiàn)為口唇、舌及雙手明顯震顫，當(dāng)日給予苯海索2 mg，tid，2 d后錐體外系反應(yīng)消失。

2.3 奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR情況

2.3.1 ADR名稱 發(fā)生錐體外系反應(yīng)的患者最多，為18例，其次還包括遲發(fā)性運動障礙、抽搐、震顫等，詳見表4。

表4 ADR名稱統(tǒng)計Tab 4 Statistisc ofADR names

2.3.2 ADR的潛伏期 從用藥至出現(xiàn)ADR的時間分布來看，ADR多發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，最短者1 d內(nèi)出現(xiàn)ADR。

出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的患者（除2例遲發(fā)性運動障礙外），從服用奧氮平開始，至出現(xiàn)ADR的時間平均為（28.0±29.9）d。出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的2例患者服藥至出現(xiàn)ADR的時間分別為29和66 d。其中，最短者為1 d，最長者為2個月21 d，1～2 d的有3例。

抽搐、語言障礙、意識模糊、惡性綜合征等ADR也多在1個月內(nèi)出現(xiàn)；癲癇大發(fā)作和強(qiáng)迫出現(xiàn)在2～3個月。其中，出現(xiàn)抽搐的2例患者服藥至出現(xiàn)ADR的時間分別為3和25 d。出現(xiàn)語言障礙、意識模糊、惡性綜合征、癲癇和強(qiáng)迫ADR的時間分別為1、4、13、50和98 d。因此，在使用奧氮平治療1月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，減少和避免ADR的發(fā)生。

2.3.3 ADR的主要臨床表現(xiàn) 30例患者均報告了服藥后出現(xiàn)ADR的臨床表現(xiàn)。22例發(fā)生錐體外系反應(yīng)的患者具體表現(xiàn)為：7例出現(xiàn)不同程度的肌張力增高癥狀，包括呈齒輪樣、身體發(fā)僵、四肢或關(guān)節(jié)僵硬等；6例出現(xiàn)靜坐不能癥狀，包括來回踱步、心慌不安等；5例出現(xiàn)口舌部異常癥狀，包括吞咽困難、舌頭發(fā)硬、張口困難、構(gòu)音困難、喝水易嗆等；5例出現(xiàn)震顫癥狀，包括四肢震顫或口唇部震顫等癥狀；3例出現(xiàn)眼睛上翻癥狀；2例出現(xiàn)坐不穩(wěn)、走路不穩(wěn)等癥狀。2例患者的ADR為遲發(fā)性運動障礙，表現(xiàn)為舌、唇不自主運動等；2例患者的ADR為抽搐，包括肢體不自主抽動等。

本研究收集到的奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的報告中，癲癇大發(fā)作和惡性綜合征均為嚴(yán)重的ADR。奧氮平致癲癇大發(fā)作的病例中，患者服用奧氮平50 d時出現(xiàn)癲癇大發(fā)作?；颊弑憩F(xiàn)為突然倒地、呼之不應(yīng)、雙眼上翻、口唇發(fā)紺、四肢抽搐等，立即給予地西泮10 mg靜脈注射，2 min后抽搐緩解，但行為無目的性，意識欠清晰，約15 min后意識恢復(fù)。次日行磁共振成像檢查未見異常，將奧氮平減量至5 mg/d，3 d后停用，并肌內(nèi)注射氯硝西泮2～4 mg/d，此后未見發(fā)作。奧氮平致惡性綜合征的病例中，患者服用奧氮平9 d后，出現(xiàn)行為無目的性，伴意識不清、行為紊亂、語亂。13 d后出現(xiàn)高熱等癥狀，診斷為惡性綜合征，停用一切抗精神病藥物，同時進(jìn)行輸液、保肝、抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)。

2.3.4 ADR的報告類型 本研究中，奧氮平致癲癇大發(fā)作、強(qiáng)迫、意識模糊和語言障礙等，均屬于新的ADR。楊穎等[6]報道了1例奧氮平與氟西汀聯(lián)用致癲癇樣發(fā)作的病例：患者男性，24歲，服用奧氮平5 mg/d，半月后增至10 mg/d；氟西汀20 mg/d，3 d后增至40 mg/d。奧氮平增量后患者突然倒地、呼之不應(yīng)、呼吸急促、四肢抽搐、口吐白沫、雙眼上翻，約1 min后患者自行蘇醒恢復(fù)。停用奧氮平后未再出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。目前尚未見奧氮平致強(qiáng)迫、意識模糊和語言障礙的文獻(xiàn)報道。

2.4 治療措施及轉(zhuǎn)歸

30例患者出現(xiàn)ADR后，大部分采取減量或停用奧氮平、換用其他抗精神病藥，并積極對癥、支持治療等處理。其中，減量并對癥處理的有13例；奧氮平劑量未變，同時對癥處理的有9例；換用其他抗精神病藥的有5例；出現(xiàn)惡性綜合征的1例患者停用并對癥處理，上述病例癥狀均緩解或恢復(fù)正常。另有1例未作特殊處理，1例未詳細(xì)報道。

奧氮平屬于非典型抗精神病藥，ADR較少，安全性好[7-8]。對于錐體外系反應(yīng)癥狀的治療，可給予抗膽堿能藥物（如苯海索）或肌內(nèi)注射東莨菪堿，同時減少奧氮平劑量或者換用錐體外系反應(yīng)較輕的藥物。本研究中錐體外系反應(yīng)的患者經(jīng)減量、停藥或?qū)ΠY處理，均好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 ADR與個體因素

奧氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR中，女性患者多于男性。女性的細(xì)胞色素P450（CYP）1A2酶的活性較男性低，致奧氮平的血藥濃度高于男性。女性由于雌激素對生理功能的影響，導(dǎo)致藥物的吸收、蛋白結(jié)合率、分布與代謝可能與男性有所不同。此外，通常女性的胃酸分泌水平較低，胃腸血流速度較慢，胃排空時間較長，從而影響了藥物的吸收[9]。因此，女性患者服用奧氮平后，更應(yīng)密切關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR。

3.2 ADR與原患疾病

患者原患疾病以精神分裂癥所占比例最大，其次為雙相情感障礙等。這與奧氮平主要用于治療上述兩種疾病有關(guān)。有研究表明，奧氮平對首發(fā)精神分裂癥療效較好，但對難治性精神分裂癥的療效尚存有爭議[10]。亦有研究認(rèn)為，奧氮平治療難治性精神分裂癥療效可靠，對患者的認(rèn)知障礙有明顯改善，ADR發(fā)生率低，耐受性較好[11]。本研究所收集的ADR報告中，奧氮平主要用于治療精神分裂癥，此外還有少數(shù)用于治療雙相情感障礙和其他精神病性障礙。

3.3 ADR與用藥劑量

奧氮平發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR時，各劑量組均有ADR病例，且用量差異較大，提示用藥個體差異較顯著，ADR可能與藥物劑量無關(guān)。因此，醫(yī)師用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，盡量在推薦劑量范圍內(nèi)用藥，也應(yīng)根據(jù)個體差異，緩慢調(diào)整劑量，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)及時處理[12]。

此外，有研究顯示，隨著奧氮平劑量或血藥濃度的增加，患者的療效越來越好，但是ADR卻越來越嚴(yán)重，但對于神經(jīng)系統(tǒng)ADR情況卻未提及[13]。為了更好地避免ADR發(fā)生，在治療過程中，增加用藥劑量時也應(yīng)密切關(guān)注ADR情況。

3.4 嚴(yán)重的ADR分析

從作用機(jī)制上看，奧氮平既阻斷60%的紋狀體D2受體，又阻斷5-HT2A受體，增加DA釋放，部分抵消D2受體的阻斷，再加上其中度抗膽堿能和高度抗H1受體功能，使其錐體外系反應(yīng)較輕。盡管奧氮平錐體外系反應(yīng)較輕，但已相繼有奧氮平致惡性綜合征的報道[1]。惡性綜合征是抗精神病藥或其他影響DA傳遞藥物所引起的一種罕見的、危及生命的ADR，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肌肉強(qiáng)直、肌酸激酶（CK）增高、大汗、意識障礙、昏迷等，如處置不當(dāng)，極易導(dǎo)致死亡[14]。高齡、合并高血壓、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病、曾患惡性綜合征等是其危險因素[15]。本研究中，1例出現(xiàn)惡性綜合征的患者年齡為46歲，既往體健，未發(fā)生過相關(guān)ADR?？赡芘c奧氮平對H1和α1受體的阻滯作用可能導(dǎo)致嗜睡、意識不清甚至昏迷等意識障礙有關(guān)[16]。

4 結(jié)語

奧氮平是精神科常用的藥物，其常見的ADR主要有體質(zhì)量增加、血糖升高、錐體外系反應(yīng)等[17]。為了減少ADR發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)盡量做到單一用藥，避免抗精神病藥物的聯(lián)合使用。藥物劑量方面，文獻(xiàn)研究表明，靜坐不能等ADR更容易在患者服用高劑量奧氮平時發(fā)生，尤其是曾經(jīng)有過靜坐不能者[18]。本研究結(jié)果顯示，奧氮平在日劑量較小時仍有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的可能。奧氮平可能引發(fā)不可逆性的ADR，如遲發(fā)性運動障礙，此類ADR關(guān)鍵在于預(yù)防，須盡早識別和發(fā)現(xiàn)，早期處理，使用最低有效量或換用錐體外系反應(yīng)低的藥物，還應(yīng)避免使用抗膽堿藥，以免促進(jìn)和加重遲發(fā)性運動障礙[19]。嚴(yán)重的ADR，如惡性綜合征，學(xué)者普遍認(rèn)為，一旦診斷明確，首先應(yīng)停用所有抗精神病藥物，同時予以對癥支持治療，如補液、糾正水電解質(zhì)紊亂、降溫、預(yù)防感染等措施[20]。

綜上所述，在使用奧氮平時，女性患者更容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR，在治療1月內(nèi)，應(yīng)密切關(guān)注ADR情況。臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并注意觀察ADR，保障患者用藥安全。此外，精神病患者的異常精神狀況和自知力缺乏使其無法主動配合治療，因此要求醫(yī)護(hù)人員更加規(guī)范操作[21]。

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Analysis of 30 Cases of Central Nervous System ADR Caused by Olanzapine in Our Hospital

ZHUANG Hongyan1，2，3，LIU Shanshan1，2，3，GUO Wei1，2，3，MA Xin2，3，4，HAO Hongbing1，2，3，WANG Qiuyan1，2，3（1. Dept.of Pharmaceutical Affours，Beijing Anding Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100088，China；2.National Clinical Research Center for Mental Disorders，Beijing 100088，China；3.Beijing Key Laboratory of Mental Disorders，Beijing 100088，China；4.Hospital Administration Office，Beijing Anding Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100088，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics of central nervous system（CNS）ADR caused by olanzapine，and to provide reference for safe and rational drug use in clinic.METHODS：Thirty cases of CNS ADR caused by olanzapine reported by our hospital to national ADR monitoring center were collected during 2004-2015.General information of patients，drug therapy，ADR，treatment measures and outcomes were analyzed statistically.RESULTS：Among 30 cases of CNS ADR caused by olanzapine，the female was more than male（22/8）；the age of patients mainly ranged 21-40 years old（10 cases，33.3%）.The original disease was given priority to schizophrenia（18 cases，60.0%）.When ADR occurred，average dose of olanzapine was（18.0±7.0）mg/d. The daily dose of 20 mg accounted for the most of ADR（8 cases，26.7%）.Main ADR was extrapyramidal syndrome（22 cases，73.3%）.When mostly reduced the drug dose，stopped olanzapine，switched to other antipsychotics，and actively adopted symptomatic support treatment，the symptoms were relieved or returned to normal.CONCLUSIONS：The extrapyramidal syndrome take up the majority of CNS ADR caused by olanzapine.ADR is also likely to happen even if the daily dose is small.CNS ADR are more likely to happen in women.At the beginning of the treatment within a month，close attention should be paid to ADR.It is suggested to grasp the indications strictly and observe ADR so as to ensure the safety of drug use.

Olanzapine；Central nervous system；ADR；Rational use of drugs

R969.3；R971+.4

A

1001-0408（2017）20-2775-04

2017-02-21

2017-05-05）

（編輯：晏 妮）

北京市科技計劃項目（No.Z151100004015180）；北京安定醫(yī)院人才培養(yǎng)項目（No.YR-G201508）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-58303263。E-mail：zhuanghongyan8@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：精神專科醫(yī)院管理、老年精神病學(xué)。電話：010-58303035。E-mail：bjadyylcyxz@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.11