汪海洋，張一凡 綜述，孫建明 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腹壁血管外科，重慶 400010)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.041

雷諾綜合征的診治進展

汪海洋，張一凡 綜述，孫建明△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腹壁血管外科，重慶 400010)

雷諾綜合征；診斷；治療；進展

1862年Maurice Raynaud首先報道了患者受到寒冷或情緒變化等刺激后肢端皮膚顏色間歇性由蒼白到發(fā)紺、潮紅、最后到正常的現(xiàn)象，伴隨疼痛或緊繃感，后人將其命名為雷諾現(xiàn)象(Raynaud′s phenomenon，RP)。1932年有學(xué)者將其分為兩種類型：(1)原發(fā)性RP：單純由血管痙攣引起，無潛在組織疾病，病情較輕，對稱性分布，手指壞疽可能性較?。?2)繼發(fā)性RP：常伴隨其他疾病，主要為自身結(jié)締組織疾病，例如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，非對稱性分布，手指壞疽可能性大，之后有學(xué)者將兩種現(xiàn)象合并稱為雷諾綜合征(Raynaud′s syndrome，RS)[1]。近年來RS的病因、發(fā)病機制的研究取得了較大的進展，內(nèi)科藥物及外科微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展讓RS患者的治療更加有效、合理。本文就有關(guān)RS的病因、診斷及治療的國內(nèi)外研究進展進行綜述。

1 病因及發(fā)病機制

盡管經(jīng)歷了近百年的研究，RS的確切病因及發(fā)病機制尚未完全明確，目前其發(fā)病機制主要歸結(jié)于血管、血管內(nèi)和神經(jīng)異常三個方面[2]。

血管：在原發(fā)性RP中，血管異常是功能性的，主要是血管內(nèi)皮細胞功能障礙，表現(xiàn)在血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的舒張介質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列腺素等合成減少，血管收縮介質(zhì)如血管緊張素、內(nèi)皮素等合成增加，血管舒縮穩(wěn)態(tài)平衡被打破。在繼發(fā)性RP中不止是血管內(nèi)皮細胞功能異常，還包括血管內(nèi)膜纖維化和肌層肥厚等血管結(jié)構(gòu)異常[2]。

血管內(nèi)機制：RS患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)血小板異常聚集和活化，導(dǎo)致血管收縮劑和血小板聚集因子水平升高，例如血栓素、五羥色胺等，這些因子水平升高導(dǎo)致血管痙攣，并導(dǎo)致活性氧自由基產(chǎn)生，進一步加重組織損傷和血管內(nèi)皮損傷，血管痙攣、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷這一惡性循環(huán)則使血管痙攣進一步加重[2]。對于繼發(fā)性RP患者，纖溶系統(tǒng)也常存在缺陷，導(dǎo)致微循環(huán)內(nèi)血栓形成，最終導(dǎo)致血管閉塞，肢體潰瘍、壞疽形成。

神經(jīng)異常：在RP患者中由于神經(jīng)末梢來源的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)減少、血管平滑肌中α2受體密度增加等原因，血管收縮與舒張平衡被打破，交感神經(jīng)介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)增強，冷刺激后皮膚血管明顯收縮以減少熱量損失，從而誘發(fā)疾病發(fā)作[2]。同時有研究表明，在RP患者中急性情緒變化導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)更強[3]，前臂血管收縮反應(yīng)更強烈和受累血管中內(nèi)皮素水平增加，這可解釋情緒激動誘發(fā)RP。

其他因素：包括吸煙、雌激素、遺傳、震動性損傷、藥物中毒如鉛、砷等。

2 實驗室檢查

冷水試驗、血清學(xué)檢查能夠幫助診斷RS。近年來發(fā)展起來的指甲毛細血管鏡、99锝-二乙三胺五醋酸(99Tc-DTPA)成像、彩色多普勒超聲、血管造影等檢查技術(shù)的診斷價值很大，主要體現(xiàn)在原發(fā)性和繼發(fā)性RP的鑒別、對繼發(fā)性RP的預(yù)測、判斷疾病的嚴重程度等方面。

3 臨床表現(xiàn)

本征多見于青壯年女性，呈家族傾向，高冷地區(qū)及冬春季節(jié)更多見。典型表現(xiàn)為當受寒冷或情緒變化等刺激時肢端皮膚依次出現(xiàn)蒼白、紫紺和潮紅“三相”顏色變化或蒼白到紫紺及紫紺到潮紅“雙相”顏色變化。常先從指尖開始，之后波及整個手指，甚至手掌。后期可能伴隨疼痛或感覺異常，嚴重者甚至出現(xiàn)肢端潰瘍等。原發(fā)性RP常對稱發(fā)作，而繼發(fā)性RP常單側(cè)發(fā)病，下肢易受累[1]。RS好發(fā)于手指，偶累及足趾，僅約5%的RS患者以足趾癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，極少患者舌、鼻、耳可發(fā)生RP，以鼻阻、麻木、構(gòu)音困難及“三相”或“雙相”顏色變化為主要臨床表現(xiàn)[4]。

4 診斷與鑒別診斷

1992年LeRoy和Medsger提出了RS的診斷標準，由于對該病認識的不斷加深，該診斷標準在臨床上的應(yīng)用目前較為局限。2014年由Maverakis等[5]12位專家經(jīng)過幾輪討論后對RS及原發(fā)性RP的診斷制定了一個新的標準，較以往標準有較大的變化，主要分三步進行，具體步驟見圖1。RS主要與手足發(fā)紺癥、網(wǎng)狀青斑、凍瘡、腕管綜合征、紅斑性肢痛癥相鑒別。

原發(fā)性RP診斷標準：(1)符合RS的診斷；(2)毛細血管鏡鏡下未見結(jié)構(gòu)異常；(3)體格檢查中未發(fā)現(xiàn)提示繼發(fā)性RP的體征，如潰瘍、壞疽、鈣化；(4)無結(jié)締組織疾病病史，如系統(tǒng)性硬化癥、紅斑狼瘡等；(5)抗核抗體陰性或者弱陽性；滿足(1)～(5)項即可診斷為原發(fā)性RP。診斷原發(fā)性RP應(yīng)十分慎重，因為部分結(jié)締組織病的早期抗核抗體譜可能為陰性或僅為弱陽性。

圖1 RS的診斷步驟與標準

針對繼發(fā)性RP，專家組沒有提出具體的診斷標準。不過專家組普遍認為滿足RS診斷后患者指(趾)端皮膚出現(xiàn)潰瘍、壞疽、肢端硬化，或毛細血管鏡下出現(xiàn)異常的毛細血管可診斷為繼發(fā)性RP，同時自身抗體(如抗核抗體、抗線粒體自身抗體等)強陽性也可幫助診斷繼發(fā)性RP。

5 RS的治療

目前尚無根治RS的方法，對于繼發(fā)性RP，重點是治療原發(fā)疾病。目前的治療措施可以減緩疾病的進展及減輕發(fā)作時的癥狀，主要包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療及其他治療。

5.1 一般治療 由于寒冷等刺激可誘發(fā)RS患者癥狀發(fā)作，因此避免各種刺激因素非常重要，可減少疾病的發(fā)作頻率。Dreyfuss等[6]報道吸煙和RS有一定的關(guān)系，另有研究者也報道吸煙可加重RS患者的病情，因此戒煙是非常有必要的。此外，生物反饋療法有一定的近期療效，但遠期療效不確切。

5.2 藥物治療 對于經(jīng)一般治療無效的RS患者，藥物治療仍是目前主要的治療手段，可減少疾病的發(fā)作次數(shù)，減輕疾病發(fā)作時的嚴重程度，但對潛在的病因無效。

5.2.1 鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類較非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑有更強的擴血管作用，常作為RS的首選藥物。一項多中心隨機對照研究表明，給予硝苯地平30～60 mg/d可降低RS發(fā)病頻率達66%[7]；同時，一項Meta分析顯示，硝苯地平治療繼發(fā)性RP后平均每周發(fā)作少于2.8～5.0次，嚴重程度減少約33%[8]。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如氨氯地平、尼卡地平也常用于治療RS，效果與硝苯地平有一定差異。

5.2.2 α-受體拮抗劑 在抗交感神經(jīng)藥物中僅α-受體拮抗劑有治療效果，且近年來對α2c受體拮抗劑研究較多。Wise等[9]觀察OPC-28326對冷刺激后皮膚溫度和肢體血流的作用，結(jié)果服用40 mg OPC-28326的試驗組達到50%緩解的平均時間為5.8 min，而對照組為10.0 min。

5.2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑 依那普利、卡托普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑代表藥物治療RS時能夠使肢端皮膚血流增加，但對發(fā)作頻率及嚴重程度無明顯效果，但也有研究報道此類藥物能降低原發(fā)性RP的發(fā)病頻率[10]。但Wood等[11]發(fā)現(xiàn)口服氯沙坦50 mg/d和硝苯地平40 mg/d都能降低發(fā)病頻率及減輕嚴重程度，但氯沙坦效果明顯更佳且不良反應(yīng)更少。總體來說，此類藥物對RS的治療是有益的。

5.2.4 前列腺素及其類似物 前列腺素具有抗血小板和血管舒張的作用，臨床上常用來治療嚴重肢端缺血的患者。有研究者連續(xù)5 d靜脈給予伊洛前列素來治療合并肢端潰瘍的RS患者，發(fā)現(xiàn)其能夠明顯減輕患者癥狀并促進潰瘍愈合，但對RS治療無效[9]。此類藥物不良反應(yīng)較多，臨床上選擇應(yīng)慎重。

5.2.5 磷酸二酯酶抑制劑 西地那非是一種磷酸二酯酶抑制劑，它通過增強cGMP途徑導(dǎo)致血管擴張。Fries等[12]用每日2次50 mg的西地那非和安慰劑對研究對象進行治療，發(fā)現(xiàn)前者能夠降低發(fā)病頻率達33%，發(fā)作時間達44%，同時還能夠增加RS患者毛細血管的血流速度。類似的研究顯示，他達那非、伐地那非也能夠明顯改善RS患者的癥狀。

5.2.6 選擇性五羥色胺再攝取抑制劑 這類藥物能夠有效地抑制神經(jīng)元從突觸間隙中攝取五羥色胺。一項隨機研究顯示，給予氟西汀20 mg/d治療的RS患者癥狀明顯改善，且冷刺激后皮膚溫度增高，而硝苯地平治療前后變化不大[13]。

5.2.7 硝酸甘油 硝酸甘油可經(jīng)口服、靜脈滴注或局部應(yīng)用等方式來治療RS，但因其可導(dǎo)致頭痛、低血壓等并發(fā)癥而不作為RS的一線治療。一項多中心隨機研究顯示，局部應(yīng)用硝酸甘油可明顯改善患者癥狀，但發(fā)病頻率及發(fā)作時間和安慰劑對比并無明顯差異。

5.2.8 其他藥物 抗氧化劑普羅布考能夠保護血管內(nèi)膜，有研究者發(fā)現(xiàn)給予普羅布考500 mg/d能夠明顯降低RS患者發(fā)作次數(shù)。內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦因具有血管擴張作用，目前主要用于治療肺動脈高壓，也有研究顯示該藥能夠明顯降低硬皮癥合并RS患者肢端潰瘍的發(fā)生率[14]。其他一些藥物也能夠改善癥狀、減輕肢體缺血，例如他汀類、Rho激酶抑制劑[15]，但這些藥物缺少大規(guī)模的臨床研究結(jié)果證實。

以上藥物對治療RS都有一定的效果，但藥物順序的選擇目前還缺乏專家共識及指南推薦。Sinnathurai等[16]認為RP患者首選鈣通道拮抗劑治療，無效時可采用α受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及局部應(yīng)用硝酸甘油等，當指(趾)端缺血時首選前列腺素類似物，其次可以選擇波生坦、西地那非等[17]。

5.3 外科治療 對于經(jīng)內(nèi)科治療無效或者病情嚴重導(dǎo)致肢端潰瘍、壞疽的RS患者可采用外科治療，外科治療可緩解疾病癥狀，但不能根治。目前常用的手術(shù)方法包括：胸/腰交感神經(jīng)切除術(shù)、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)、動脈外膜剝脫術(shù)、介入治療、清創(chuàng)術(shù)等。

5.3.1 胸交感節(jié)神經(jīng)切除術(shù) 1929年報道了通過開胸行胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療RP，由于胸腔鏡技術(shù)及微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，胸交感節(jié)神經(jīng)切除術(shù)目前主要有胸腔鏡輔助下交感神經(jīng)切除術(shù)、射線定位下化學(xué)性胸交感神經(jīng)切除術(shù)、經(jīng)皮射頻下交感神經(jīng)熱凝術(shù)等術(shù)式。(1)胸腔鏡輔助下胸交感神經(jīng)切除術(shù)：有研究者報道14例RS患者在胸腔鏡輔助下行胸交感神經(jīng)切除術(shù)，術(shù)后患者癥狀均有所改善。由于解剖等因素胸交感神經(jīng)切除術(shù)不能完全阻斷到指(趾)的交感神經(jīng)傳導(dǎo)，術(shù)后復(fù)發(fā)概率較大，甚至可出現(xiàn)代償性出汗等并發(fā)癥。有Meta分析結(jié)果顯示，胸腔鏡輔助下胸交感神經(jīng)切除術(shù)術(shù)后短期效果達到90%左右，遠期效果繼發(fā)性RP達89%，但原發(fā)性RP僅58%[17]，其對95%的RS患者肢端潰瘍的愈合有促進作用，同時也有研究顯示雖然術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，但其可以明顯減輕復(fù)發(fā)后的癥狀。(2)射線定位下化學(xué)性胸交感神經(jīng)切除術(shù)：1990年有研究者報道在CT引導(dǎo)下用苯酚對胸交感神經(jīng)節(jié)進行滅活來治療RS，其較胸腔鏡下胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)有費用低、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)性高等優(yōu)勢。國內(nèi)學(xué)者也報道，在X射線透視下利用苯酚滅活交感神經(jīng)節(jié)治療RS，首次有效率高達85.5%，遠期復(fù)發(fā)率約30.5%，由于X射線下不能直視神經(jīng)結(jié)構(gòu)，操作難度較大，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，如氣胸、竇性心動過緩等，和X線片相比，CT有圖像清晰、定位準確可辨等優(yōu)勢，氣胸、Horner綜合征等并發(fā)癥發(fā)生率大大下降[18]，并且該操作甚至可以在門診進行。(3)胸交感神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)：研究者報道了對110例RS患者行胸交感神經(jīng)射頻熱凝術(shù)，與化學(xué)性胸交感神經(jīng)去除術(shù)相比，射頻電凝可以有效控制組織損傷范圍，化學(xué)性神經(jīng)炎、神經(jīng)痛等并發(fā)癥明顯減少[19]。Gabrhelik等[20]發(fā)現(xiàn)，在胸2(T2)和胸3(T3)兩個水平進行交感神經(jīng)射頻治療的療效無明顯差異，但前者并發(fā)癥發(fā)生率更低。

5.3.2 腰交感神經(jīng)切除術(shù) 對于下肢血管痙攣的RS患者腰交感神經(jīng)切除術(shù)是一項可行的選擇，接受此手術(shù)的患者中超過90%癥狀可達到長期緩解。和胸交感神經(jīng)切除術(shù)類似，開放性腰交感神經(jīng)切除術(shù)已被淘汰，腹腔鏡輔助下和射線定位下化學(xué)性腰交感神經(jīng)切除術(shù)效果更好、并發(fā)癥更少，在臨床上的應(yīng)用更加廣泛。

5.3.3 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù) 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)可應(yīng)用于多種疾病的治療，例如手汗癥、RS、交感性頸椎病等。該方法通過頸6(C6)或頸7(C7)橫突注射化學(xué)滅活劑阻滯交感神經(jīng)，以出現(xiàn)霍納綜合征為成功標志。武朝霞等[21]對13位患者進行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯和臂叢神經(jīng)交感神經(jīng)阻滯，1年后隨訪發(fā)現(xiàn)有7位患者痊愈、5位顯效、1位有效。但由于其顯效成功標志為出現(xiàn)霍納綜合征，影響美觀；且合并氣胸、臂叢麻痹等并發(fā)癥的情況較多，故其在臨床上的應(yīng)用也明顯受到限制。

5.3.4 動脈外膜剝脫術(shù) 通過去除動脈的外膜使血管處于去交感狀態(tài)，從而緩解痙攣性發(fā)作，改善微循環(huán)等，該術(shù)式主要針對肢端嚴重缺血的RS患者。(1)掌指動脈外膜剝脫術(shù)：1980年有研究者報道8例接受雙側(cè)指固有動脈、指掌側(cè)總動脈外膜剝脫術(shù)的患者，癥狀緩解明顯，也有行單側(cè)指掌側(cè)總動脈外膜剝脫術(shù)后雙側(cè)手指癥狀緩解的報道[22]。一篇Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，84%的患者接受掌指動脈外膜剝脫手術(shù)后癥狀明顯緩解，避免了截指(趾)，但仍有高達16%的患者潰瘍恢復(fù)不完全[23]。(2)肱動脈外膜剝脫術(shù)：王書平等[24]采用剝脫肱動脈外膜治療18例RS患者，平均隨訪51個月，15例患者完全緩解，有效率高達89%。其較掌指動脈外膜剝脫術(shù)有創(chuàng)傷小、易操作、作用快等優(yōu)勢。(3)射頻消融交感神經(jīng)：湯敬東[25]報道在腋動脈水平選取3個點，利用血管腔內(nèi)射頻消融系統(tǒng)消融交感神經(jīng)支，術(shù)后給予華法林、阿司匹林等治療，隨訪1年患者癥狀未見復(fù)發(fā)。由于該報道為個案報道，故需要更多的臨床研究來驗證其的有效性及可行性。

5.3.5 介入治療 李昭輝等[26]利用血管腔內(nèi)技術(shù)將導(dǎo)管植入雙側(cè)肱動脈或橈動脈，經(jīng)導(dǎo)管推注罌粟堿、前列地爾等藥物來治療RS，37例患者有24例癥狀明顯緩解，療效肯定。

5.3.6 清創(chuàng)術(shù) 對嚴重缺血致手指潰瘍的RS患者須行外科清創(chuàng)，對于手指(足趾)壞疽的RS患者必須行截指(趾)術(shù)，其可以防止肢體壞死平面上移、壞死物質(zhì)回收入血導(dǎo)致全身臟器功能損傷等情況。

5.4 其他療法 在21世紀以前RS患者經(jīng)內(nèi)外科治療無效時行截指(趾)術(shù)，但隨著對該病認識的不斷加深及微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，目前有一些方法可幫助患者改善癥狀從而避免截指(趾)，主要包括肉毒素注射法、脊髓刺激療法等。

5.4.1 肉毒素注射法 2004年Sycha等[27]報道了2例RS患者局部注射肉毒素治療后，手指麻木、木僵癥狀緩解、肢端血供增加。局部注射肉毒素對治療RS有效，但各個治療中心對肉毒素的注射劑量、部位不一致，需要更多的臨床研究來明確注射劑量和部位。有研究顯示，在超聲輔助下注射可以明顯提高治療有效率，同時減少藥物劑量[28]。

5.4.2 脊髓刺激療法 有研究報道，對3例RS患者(5條肢體)應(yīng)用脊髓刺激療法后患者疼痛緩解、發(fā)作次數(shù)減少、經(jīng)皮血氧飽和度增加等。目前，脊髓刺激療法在治療RS患者中應(yīng)用較少，大部分報道為病例報告[29]，回顧性及前瞻性研究較少，故需要更多的臨床研究來驗證其有效性及可行性。

6 展 望

目前RS的病因及發(fā)病機制尚不明確，有待進一步研究。隨著輔助檢查的發(fā)展有很多原發(fā)性RP的患者逐漸找到了病因，同時某些輔助檢查還能預(yù)測繼發(fā)性RP。外科微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使RS患者的治療更加有效、并發(fā)癥更少，但很多方案報道較少，需更多的臨床研究來驗證其有效性與可行性。聯(lián)合治療較單一方案治療效果可能更佳，例如交感神經(jīng)切除術(shù)聯(lián)合動脈外膜剝脫術(shù)、術(shù)后聯(lián)合內(nèi)科藥物治療等。激光有精確控制組織損傷范圍、無創(chuàng)等優(yōu)勢，在CT介導(dǎo)下激光代替化學(xué)滅活劑行交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)療效可能更好。自體造血干細胞移植術(shù)作為一種治療肢體缺血的有效方法，能否用于RS的治療需要臨床研究來證實。相信隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，RS患者的治療將更加合理和有效。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81470583)；重慶市科委科技支持項目(cstc2013jcyjA10089)。 作者簡介：汪海洋(1992-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事周圍血管疾病方面的研究?！?/p>

，E-mail：sjming01@163.com。

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