彭沖 劉賀欽 賈博 趙晶晶 呂彥超

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北石家莊050015）

依匹唑派的合成工藝進(jìn)展

彭沖 劉賀欽 賈博 趙晶晶 呂彥超

（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，微生物藥物國(guó)家工程研究中心，河北省工業(yè)微生物代謝工程技術(shù)研究中心，抗體藥物研制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北石家莊050015）

依匹唑派(Brexpiprazole)是由靈北制藥和大冢公司共同研發(fā)的首個(gè)多巴胺D2、5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，本文就其合成方法進(jìn)行綜述，以咨為醫(yī)藥開發(fā)提供參考。

依匹唑派；合成；Brexpiprazole

依匹唑派化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示，化學(xué)名為7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，

由丹麥靈北制藥和日本大冢公司共同研發(fā)的首個(gè)多巴胺D2、5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物。與阿立哌唑相比，依匹唑派與5-HT受體的親和力增加，對(duì)D2受體的活性有所降低，耐受性表現(xiàn)更好，靜坐不能的副反應(yīng)發(fā)生率更低，在精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的療效有更好的趨勢(shì)，用于抑郁癥的輔助治療時(shí)，起效快。

圖1 依匹唑派的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

大冢公司在CN103717587A[1]中公開了一種依匹唑派的制備方法，該方法以7-羥基-2-喹諾酮（化合物1）和4-溴苯并噻吩（化合物5）為原料，分別制得關(guān)鍵中間體7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-喹諾酮（化合物4）和1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪（化合物7），然后經(jīng)縮合反應(yīng)制得依匹唑派，如圖2示；該路線每步都需要柱層析純化，其中制備化合物4的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)（約40h），副反應(yīng)多，收率低（約60.0%）；以及化合物7中也包含兩個(gè)難以去除的雜質(zhì)，即使經(jīng)過柱層析也不能得到高純度的化合物4和化合物7，影響終產(chǎn)物依匹唑派的質(zhì)量，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 依匹唑派的專利路線

下面介紹兩種改進(jìn)的工藝路線。

方法一：鄭永勇等[2]以化合物4為原料，與單哌嗪鹽酸鹽（化合物8）發(fā)生單取代反應(yīng)制得7-(4-哌嗪

丁氧基)-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽（化合物9），再與4-氯苯并噻吩（化合物10）經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)制得終產(chǎn)物依匹唑派，如圖3示；該路線繞過了制備化合物7，減少雜質(zhì)的生成，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，總收率高（總收率達(dá)75%）。

圖3 鄭永勇等的合成路線

方法二：葉天健等[3]以化合物2為起始原料，與化合物11反應(yīng)生成新的化合物12，再與化合物13反應(yīng)制得終產(chǎn)物依匹唑派，如圖4示；該制備方法主要包括取代和關(guān)環(huán)兩步反應(yīng)，該方法產(chǎn)生的副產(chǎn)物較少且容易分離，不需經(jīng)過柱層析純化，經(jīng)過萃取干燥結(jié)晶就能得到每步中間體，操作簡(jiǎn)單。

圖4 葉天健等的合成路線

結(jié)語(yǔ)

總的來說，這兩條路線簡(jiǎn)單，克服了文獻(xiàn)已報(bào)道制備方法的缺陷和不足，其中方法二更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]新濱光一，宇積尚登，曾田正博等.制造苯并[B]噻吩化合物的方法[P].中國(guó)：103717587A.2014-04-09.

[2]鄭永勇，金華，周峰等.依匹哌唑的制備方法[P].中國(guó)：105440026A.2016-03-30.

[3]葉天健，陸修偉，郁光亮等.一種依匹唑派的制備方法及其中間體和中間體的制備方法[P].中國(guó)：105541819A.2016-05-04.

彭沖（1984-），男，河北晉州市人，碩士研究生，工程師，研究方向：藥物研究

呂彥超（1982-），男，籍貫：河北省石家莊，碩士研究生，工程師，研究方向：藥物研究。