薛 忠

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脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)晚期胃癌患者血清水平及免疫功能的影響

薛 忠

目的 探討脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)晚期胃癌患者血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影響，分析脂質(zhì)體阿霉素在晚期胃癌治療中的作用效果。方法 選擇65例晚期胃癌患者作為觀察對(duì)象，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案，試驗(yàn)組給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，比較2組的臨床療效、化療前后的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR及CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標(biāo)的水平變化。結(jié)果 對(duì)照組的臨床總有效率為34.3%，試驗(yàn)組的臨床總有效率為46.7%，試驗(yàn)組的近期療效好于對(duì)照組(P<0.05)。經(jīng)治療后，2組的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組的各項(xiàng)指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。經(jīng)治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于治療前(P<0.05)，且試驗(yàn)組的各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的近期療效可靠，能有效抑制CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR等腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標(biāo)在晚期胃癌患者體內(nèi)的含量，是1種較優(yōu)的晚期胃癌化療方案。

晚期胃癌；脂質(zhì)體阿霉素；血清腫瘤標(biāo)志物；免疫因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1321～1324)

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，近年來胃癌在全球的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)，而胃癌在我國(guó)是居前三位的癌癥死因。目前臨床上治療胃癌的化療藥物主要以氟尿嘧啶類、鉑類聯(lián)合紫衫類或蒽環(huán)類抗生素為主[1]。然而各化療方案均存在不同程度的不良反應(yīng)，影響癌癥患者的預(yù)后質(zhì)量，因此如何在提高療效的基礎(chǔ)上降低不良反應(yīng)一直是臨床研究的重點(diǎn)方向。阿霉素屬于蒽環(huán)類抗生素，具有抗菌譜廣、療效好等優(yōu)勢(shì)，然而阿霉素在殺傷機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)引起嚴(yán)重的全身性不良發(fā)應(yīng)，如骨髓抑制、心臟毒性等，因此其在臨床治療中應(yīng)用范圍受限[2]。近年來，阿霉素通過聚乙二醇化后形成脂質(zhì)體阿霉素，而脂質(zhì)體可降低用藥后的全身不良反應(yīng)[3]。脂質(zhì)體阿霉素被廣泛應(yīng)用于血液疾病及少數(shù)實(shí)體瘤(卵巢癌、乳腺癌)治療，有臨床研究對(duì)脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用于胃癌的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，但文中僅報(bào)道了臨床療效及不良反應(yīng)，未對(duì)腫瘤標(biāo)志物及患者的免疫功能等具體因素進(jìn)行闡述。本文將就脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)晚期胃癌患者血清CA199(糖鏈抗原19-9)、CEA(癌胚抗原)、CA125(糖鏈抗原125)、CA72-4(糖鏈抗原72-4)、EGFR(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)水平及CD3+、CD4+、CD8+等免疫功指標(biāo)的影響進(jìn)行分析，探討脂質(zhì)體阿霉素的臨床作用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2016年12月期間我院收治的65例晚期胃癌細(xì)胞清掃術(shù)后患者作為觀察對(duì)象，全部患者均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為晚期胃癌，其中化療初治49例，復(fù)治16例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將65例患者隨機(jī)分為2組，其中試驗(yàn)組30例，對(duì)照組35例，2組患者的年齡、性別、體重、病理分期、腫瘤類型等一般資料比較，有可比性(P>0.05)，如表1所示。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 全部患者均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)診斷為晚期胃癌，多數(shù)為化療初治患者，少數(shù)為初治失敗改用脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合方案；年齡18～80歲；至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，且螺旋CT掃描直徑≥10 mm；無肝、腎等器官衰竭和功能障礙；血常規(guī)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)≥100×109L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5×109L-1，中性粒細(xì)胞≥1.5×109L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1，血肌酐≤1.5 mg·L-1，血清膽紅素≤1.5倍正常值上限，丙谷轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2倍正常值上限；全部患者的預(yù)計(jì)生存期均在3月以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡<18歲或>80歲；有化療禁忌證；合并肝、腎等重要器官衰竭或功能障礙；合并其他惡性腫瘤；化療期間不能配合資料收集；有精神病史或意識(shí)障礙；預(yù)估生存期<3個(gè)月。

1.3 化療方案

1.3.1 對(duì)照組 給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案，奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，第1天；替吉奧80 mg·m-2，口服，2次/天，分早晚服用，口服14 d，休息7 d。每3周為1個(gè)化療周期。

1.3.2 試驗(yàn)組 給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，脂質(zhì)體阿霉素20 mg·m-2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注，第1天。每3周為1個(gè)化療周期。

2組患者均接受至少2個(gè)周期的化療，于第6～8周進(jìn)行療效及生化指標(biāo)評(píng)價(jià)?；煹?天給予帕洛諾司瓊預(yù)防嘔吐，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，若患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少，停止化療48 h后皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，直至白細(xì)胞恢復(fù)至4.0×109L-1。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

于化療前和化療后第6～8周進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及CD3+、CD4+、CD8+水平檢測(cè)?；颊咔宄咳§o脈血3 ml，離心分離后血清備用。采用羅氏E 601 電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)試劑盒對(duì)血清中的CA125、EGFR、CEA、CA72-4及CA19-9等指標(biāo)進(jìn)行定量分析，試劑盒及配套產(chǎn)品均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。采用BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀分析CD3+、CD4+、CD8+水平，儀器及配套設(shè)施購(gòu)自美國(guó)BD公司。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以3周為1個(gè)治療周期，治療2個(gè)周期后復(fù)查胸、腹、盆腔CT或核磁共振，必要時(shí)行胃鏡及PET等檢查，觀察是否存在轉(zhuǎn)移病灶。本課題的療效評(píng)估采用WHO制訂的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效(RR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100.0%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組的近期臨床療效比較

化療6～8周后評(píng)價(jià)2組患者的臨床療效。對(duì)照組CR 5例，PR 7例，SD 16例，PD 7例，臨床總有效率為34.3%。試驗(yàn)組CR 7例，PR 7例，SD 12例，PD 4例，臨床總有效率為46.7%。試驗(yàn)組的近期療效好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 2.624，P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比較

治療前，2組的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組的各項(xiàng)指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，如表2所示。

表2 2組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125、CA72-4、EGFR水平比較

注：t、P為本組治療前后比較值，t’、P’為2組治療后比較值。

2.3 2組患者治療前后外周血免疫指標(biāo)水平比較

治療前，2組患者外周血中的CD3+、CD4+、CD8+水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均顯著高于治療前(P<0.05)，且試驗(yàn)組的各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P<0.05)，如表3所示。

表3 2組患者治療前后外周血免疫指標(biāo)水平比較

注：t、P為本組治療前后比較值，t’、P’為2組治療后比較值。

3 討論

胃癌是一種臨床常見病，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處在晚期階段，在臨床施治過程中，如何延長(zhǎng)患者的生存期和改善化療期間的生活質(zhì)量，成為了多數(shù)患者和眾多臨床醫(yī)生的主要訴求[4]。目前的胃癌姑息治療方案中，無論是ECF 還是 DCF 等均各有優(yōu)缺點(diǎn)，而化療藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，使得腫瘤患者更迫切的想要尋求一種低毒高效的治療方案，這也是臨床研究亟待解決的重點(diǎn)難題。

3.1 脂質(zhì)體阿霉素的作用效果分析

胃癌的化療方案多以氟尿嘧啶類和鉑類藥物為基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合第3種藥物。脂質(zhì)體阿霉素是一種脂質(zhì)體制劑，是指將鹽酸多柔比星包封于表面含甲氧基聚乙二醇(MPEG)的脂質(zhì)體中。脂質(zhì)體阿霉素多被用于血液腫瘤的治療中，而鮮少用于實(shí)體瘤治療[5]。但國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究表明，脂質(zhì)體阿霉素在胃癌治療中同樣具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[6-8]。國(guó)外有研究表明，EOX方案的總RR率為47.9%，中位TTP為7.0個(gè)月，MST為11.2個(gè)月[9]，該報(bào)道中的EOX方案近期總RR率與本課題中的脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑化療方案結(jié)果(46.7%)相近。提示將脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用于晚期胃癌治療，有助于控制疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期。

脂質(zhì)體阿霉素能夠在實(shí)體瘤中應(yīng)用與脂質(zhì)體的劑型密切相關(guān)，脂質(zhì)體阿霉素可利用自身表面的親水保護(hù)層，逃脫體內(nèi)單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)的捕捉，從而延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間。另外，實(shí)體瘤血管生長(zhǎng)迅速，外細(xì)胞膜缺乏，基底膜變形，造成腫瘤血管滲透性增加，上述因素使得脂質(zhì)體阿霉素更容易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并借助延長(zhǎng)保留時(shí)間的效應(yīng)(EPR效應(yīng))，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤的被動(dòng)靶向[10]。同時(shí)脂質(zhì)體不易被正常細(xì)胞吸收，理論上降低了藥物本身的不良反應(yīng)。因此脂質(zhì)體阿霉素在晚期胃癌的治療中顯示出了良好的療效和更低的不良反應(yīng)。

3.2 脂質(zhì)體阿霉素對(duì)腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及免疫指標(biāo)的影響分析

臨床上研究腫瘤的致病原因和發(fā)病機(jī)制，是為了尋求更有效的治療方案，而腫瘤標(biāo)志物的鑒別對(duì)腫瘤的早期診斷和預(yù)后評(píng)估具有非常重要意義。

CEA 是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在多數(shù)癌癥的早期均可見其升高，是癌癥檢測(cè)中應(yīng)用最為廣泛的一種標(biāo)志物[11]；CA125是卵巢惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物，同時(shí)也可見于胃癌、宮頸癌、胰腺癌、肺癌等非卵巢惡性腫瘤[12]；CA19-9為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，是一類糖蛋白腫瘤標(biāo)志物，在眾多癌癥的上皮組織中具有較高的陽(yáng)性表達(dá)率；CA72-4也是一種糖蛋白腫瘤標(biāo)志物，是胃癌和消化道腫瘤的化驗(yàn)標(biāo)志，也常見于卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌及膽道腫瘤中，但此指標(biāo)并非特異性腫瘤標(biāo)志物。EGFR 是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)增殖的作用，癌癥患者體內(nèi)的EGFR水平可見明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，上述腫瘤標(biāo)志物在化療后均呈下降趨勢(shì)，且試驗(yàn)組的療效更為顯著，提示聯(lián)用脂質(zhì)體阿霉素可抑制腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，更有助于控制患者的病情進(jìn)展。CD3+、CD4+、CD8+是常見的評(píng)價(jià)患者免疫功能的指標(biāo)，其在體內(nèi)的含量與患者的免疫能力呈正相關(guān)，CD3+、CD4+、CD8+在體內(nèi)的水平越高，提示患者的機(jī)體免疫力越好。本研究中試驗(yàn)組治療后的CD3+、CD4+、CD8+均好于自身治療前和治療后的對(duì)照組，提示脂質(zhì)體阿霉素具有改善患者免疫功能的作用，也側(cè)面反映了經(jīng)治療后患者的身體狀況有所改善。

綜上，對(duì)晚期胃癌患者實(shí)施脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合奧沙利鉑治療，能顯著降低患者體內(nèi)的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指標(biāo)在患者體內(nèi)的含量，是一種療效可靠的化療方案。但受到本課題樣本量的限制，試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定的偏差，脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合其他化療藥物治療對(duì)晚期胃癌患者血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影響，仍有待今后進(jìn)一步深入的探討和研究。

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(編輯：甘 艷)

Effects of Liposomal Doxorubicin Combined with Oxaliplatin on Serum Levels andImmune Function in Patients with Advanced Gastric Cancer

XUE Zhong.

Changzhou Traditional Chinese Medicine Hospital,Changzhou,213000

Objective To investigate the effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin for advanced gastric cancer patients serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR levels and immune function,analysis of the effect of liposomal doxorubicin in the treatment of advanced gastric cancer.Methods 65 patients with advanced gastric cancer were selected as observation objects and were divided into the experimental group and the control group according to random number method.The control group was treated with oxaliplatin combined with S-1 chemotherapy,the experimental group was given liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin chemotherapy before and after chemotherapy,changes of clinical efficacy of the 2 groups,the serum levels of CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR and CD3+,CD4+,CD8+and other immune indexes.Results The total effective rate of the control group was 34.3%,the total effective rate of the experimental group was 46.7%,and the short-term curative effect of the experimental group was better than that of the control group(P<0.05).After the treatment,serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR levels of the 2 groups were significantly lower than those before treatment(P<0.05),and the experimental group were significantly lower than the control group(P<0.05);after the treatment,the 2 groups of patients with CD3+,CD4+and CD8+levels were significantly higher than those before treatment(P<0.05),and the indicators in the experimental group were higher than those of the control group(P<0.05).Conclusion The short term curative effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer is reliable,can effectively inhibit tumor CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR markers,CD3+,CD4+,CD8+increased the content of immune indexes in patients with advanced gastric cancer,is a better scheme of chemotherapy for advanced gastric cancer.

Advanced gastric cancer;Liposome doxorubicin;Serum tumor markers;Immune factors

213000 江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.030

R735.2

A

1001-5930(2017)08-1321-04

2017-03-24

2017-06-12)