宋春鴿 楊曉煜 馬若巾 王 琰 龐素蕾 陳精予

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骨髓瘤化療合并感染患者血清炎性因子變化的臨床意義

宋春鴿 楊曉煜 馬若巾 王 琰 龐素蕾 陳精予

目的 探討骨髓瘤化療合并感染患者血清炎性因子水平變化。方法 選取規(guī)范化療的骨髓瘤患者100例，其中合并感染19例作為感染組，未感染的81例作為非感染組。于同期再選取健康體檢者32例做對比研究，即對照組。檢測和記錄感染組、非感染組、健康體檢組研究對象血常規(guī)(WBC計數(shù))、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。比較3組研究對象IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平以及單一檢測陽性率、聯(lián)合檢測陽性率，制作ROC曲線。結(jié)果 WBC計數(shù)水平，感染與非感染、健康體檢組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。hs-CRP，感染、非感染組高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；感染組與非感染組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染組高于非感染、健康體檢組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。感染組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及聯(lián)合檢測和IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測陽性率高于非感染者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線下最大面積時水平作為臨界值，IL-1β為5.76 ng/L，IL-6為4.85 ng/L，IL-8為55.78 ng/L，TNF-α為13.35 ng/L。結(jié)論 血清炎性因子水平變化可作為骨髓瘤化療合并感染早期診斷指標(biāo)，且有助于病情評價，尤其IL-6、TNF-α檢測價值優(yōu)于IL-1β、IL-8，二者聯(lián)合檢測優(yōu)勢更為突出。

骨髓瘤；化療；感染；血清炎性因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1305～1308)

聯(lián)合化療是治療骨髓瘤常用方法及有效干預(yù)手段，接受度較高[1-2]?；熾m能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，然而因其缺乏靶向性，導(dǎo)致正常血細(xì)胞會被一并殺傷，從而引起貧血、出血和感染等癥狀，其中合并感染是處理起來最為棘手的問題[3]。由于化療后白細(xì)胞水平下降，乃至缺無，機(jī)體紅腫熱痛等臨床炎性癥狀不甚明顯，缺乏典型性和特異性，所以增加臨床早期診斷難度，造成措施滯后致病情加重[4]。臨床診斷感染的實驗室指標(biāo)包括白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等，但對于接受細(xì)胞毒性藥物治療患者而言，則會出現(xiàn)誤差，致假陰性率偏高[5]；而降鈣素原對局部感染或輕微全身感染或局部炎癥反應(yīng)特異性和敏感度則會相對下降，故而探尋新型及有效的檢測手段勢在必行[6]。炎性因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6) 、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)作為炎癥反應(yīng)中的重要介質(zhì)，在感染性疾病中被廣泛研究且報道甚多[7]，然而關(guān)于骨髓瘤化療合并感染患者炎性因子變化鮮有報道[8]。本文通過觀察骨髓瘤化療合并感染患者炎性因子水平變化，分析其臨床價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月至2016年11月醫(yī)院血液科住院進(jìn)行規(guī)范化化療的骨髓瘤患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①骨髓中漿細(xì)胞>15%并有原漿或幼漿細(xì)胞，或組織活檢明確為漿細(xì)胞瘤；②血清單克隆免疫球蛋白IgG>35 g/L、IgA>20 g/L、IgM>15 g/L、IgD>2 g/L、IgE>2 g/L，尿中單克隆免疫輕鏈>1 g/24 h；③廣泛骨質(zhì)疏松和(或)溶骨病變；符合①+②即可診斷，符合三者時為進(jìn)展性骨髓瘤。(2)處于規(guī)范化化療期間。(3)病歷資料完整。(4)近1個月內(nèi)未接受過抗菌藥物、激素、丙種球蛋白等影響本研究結(jié)果的類似藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎功能異?；虼x性疾病。(2)未完成誘導(dǎo)緩解治療，包括放棄治療、就診48 h內(nèi)死亡且自動出院。(3)輸血及藥物所致的發(fā)熱。入選的100例患者中男性59例、女性41例，年齡27～78歲、平均年齡(49.50±7.00)歲，體重指數(shù)(24.20±1.00)kg/m2，合并糖尿病22例，住院時間(28.50±5.20)天；Dukes分期：A期11例、B期27例、C期42例、D期20例。合并感染19例作為感染組，未感染的81例作為非感染組。于同期再選取健康體檢者32例進(jìn)行對比研究，即對照組。比較3組人口學(xué)資料，見表1，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬簽署研究知情同意書且自愿參加。

1.2 方法

檢測和記錄感染組、非感染組、健康體檢組研究對象血常規(guī)(WBC計數(shù))、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。

血清收集與分離：采集3組研究對象肘正中靜脈血2～5 ml混勻后，37 ℃水浴箱放置30 min，以3 500 r/min離心5 min，留取血清待檢測或置于-20 ℃冰箱保存待測。WBC計數(shù)測定：采用SYSMEX XE-2100(F5192)全自動血液分析儀檢測。hs-CRP測定：采用速率散射比濁法，利用BECKMAN公司CRP原裝試劑，該公司的IMMAGE IMMUNOCHEMISTRY System全自動定量分析儀進(jìn)行。炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)檢測，采用SIMENS Immulite1000 systems化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明要求進(jìn)行。正常范圍：WBC計數(shù)(4～10)×109/L，hs-CRP 0～3 ml/L，IL-1β為0～5 ng/L，IL-6為0～5.9 ng/L，IL-8為0～62 ng/L，TNF-α為0～8.1 ng/L。

表1 3組研究對象人口學(xué)資料

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料行正態(tài)性檢驗，計量資料采用t檢驗，利用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)形式表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線(ROC 曲線)。比較曲線下面積大小，明確最佳診斷點，評價血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)變化對疾病的診斷價值，P<0.05為其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象WBC計數(shù)、hs-CRP和炎性因子水平比較

WBC計數(shù)水平，感染組與非感染組、健康體檢組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。hs-CRP，感染組、非感染組高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；感染組非感染組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染組高于非感染組、健康體檢組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組研究對象WBC計數(shù)、hs-CRP和炎性因子水平比較

注：*為與健康體檢組比較，P<0.05；△為與非感染組比較，P<0.05。

2.2 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測陽性率及聯(lián)合檢測陽性率比較

感染組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及聯(lián)合檢測和IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測陽性率高于非感染者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測及其聯(lián)合檢測陽性率(例，%)

2.3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α診斷骨髓瘤化療合并感染ROC曲線下面積

ROC曲線下最大面積時水平作為臨界值，IL-1β為5.76 ng/L，IL-6為4.85 ng/L，IL-8為55.78 ng/L，TNF-α為13.35 ng/L。見表4。

表4 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α診斷骨髓瘤化療合并感染ROC曲線下面積

3 討論

近年來骨髓瘤發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高且具有低齡化趨勢等特征，目前對于該病的治療以化療為主，但感染是影響骨髓瘤化療方案順利實施以及化療效果的關(guān)鍵因素，尤其細(xì)菌感染更為常見，所以臨床通常采用經(jīng)驗性用藥進(jìn)行干預(yù)，但不合理的經(jīng)驗性用藥則會造成治療延遲、增加感染病死率，同時還能導(dǎo)致醫(yī)療成本升高以及菌群紊亂、細(xì)菌耐藥大量產(chǎn)生等風(fēng)險發(fā)生，因此早期判斷骨髓瘤化療患者合并感染至關(guān)重要[10-11]。雖然血培養(yǎng)是感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其所需時間長、陽性率不高等弊端，易致患者喪失最佳治療時機(jī)而延誤病情[12]。為此，近年來研究逐漸深入，相關(guān)實驗室指標(biāo)不斷增加，例如降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子等，尤其細(xì)胞因子家族蛋白具有決定性作用被日益認(rèn)可[13]。

研究表明細(xì)胞因子作為一組由諸多細(xì)胞產(chǎn)生的信號小分子蛋白，在宿主防御、損傷愈合及其他方面均具有重要價值，包括炎性因子和抗炎因子，前者含有IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等，后者含有IL-4、IL-10、IL-11、IL-13等受體拮抗劑，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，共同維持著機(jī)體正常免疫功能和抵御疾病作用，一旦機(jī)體炎性因子水平高于抗炎因子，則會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，致組織器官損傷，反之則會引起機(jī)體免疫功能抑制而不利于清除病原菌，所以炎性因子被認(rèn)為是評價感染性疾病的潛在指標(biāo)[14-15]。

本文觀察骨髓瘤化療合并感染患者血清WBC計數(shù)、hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平變化，結(jié)果顯示感染患者WBC計數(shù)水平與非感染患者、健康體檢者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；hs-CRP水平，感染患者、非感染患者高于健康體檢者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但感染患者與非感染患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明WBC計數(shù)和hs-CRP水平在骨髓瘤化療合并感染診斷中缺乏有效價值，不宜作為主要診斷指標(biāo)。而IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染患者高于非感染患者、健康體檢者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明上述指標(biāo)在骨髓瘤化療合并感染患者中出現(xiàn)不同程度升高，對其診斷具有一定參考價值，值得進(jìn)一步探討。為此，本文分析IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及其聯(lián)合檢測和IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測陽性率，結(jié)果表明IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及其聯(lián)合檢測和IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測陽性率高于非感染者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。IL-6、TNF-α檢測陽性率高于IL-1β、IL-8，IL-6、TNF-α二者聯(lián)合檢測陽性率基本等同于IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α聯(lián)合檢測。所以單一指標(biāo)檢測難以滿足診斷所需，而IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測有助于骨髓瘤化療患者合并感染初期診斷，同時結(jié)合血培養(yǎng)檢測，有利于進(jìn)一步提高感染早期診斷率。以IL-1β 5.76 ng/L、IL-6 4.85 ng/L、IL-8 55.7ng/L、TNF-α 13.35 ng/L作為臨界值，可為感染判斷提供參考范圍。因為IL-6在正常機(jī)體血清中水平極低，一旦感染發(fā)生，其水平往往會在1～2天達(dá)高峰且與感染程度具有正相關(guān)性；而TNF-α產(chǎn)生于單核巨噬細(xì)胞，一旦炎癥級聯(lián)反應(yīng)啟動，TNF-α首先被激活，從而誘導(dǎo)IL-1β、IL-6、IL-8產(chǎn)生，所以被認(rèn)為是促炎性因子產(chǎn)生的“主調(diào)節(jié)器”。另外研究表明TNF-α在正常人體中水平極低，感染后可快速升高，因此被證明是早期診斷指標(biāo)[16]。

總而言之，血清炎性因子水平變化可作為骨髓瘤化療合并感染早期診斷指標(biāo)，且有助于病情評價，尤其IL-6、TNF-α檢測價值優(yōu)于IL-1β、IL-8，二者聯(lián)合檢測優(yōu)勢更為突出，值得進(jìn)一步研究。

[1] 楊愛景,王 波,李桂霞,等.動態(tài)監(jiān)測白血病化療后粒缺期合并感染患者血清炎性因子水平變化的臨床意義〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(19):4395-4397.

[2] 陳文婷,姚紅霞,吳巨峰,等.多發(fā)性骨髓瘤患者化療后感染的研究〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(23):5849-5897.

[3] Vineet Bhandari.Effective biomarkers for diagnosis of neonatal sepsis〔J〕.J Pediatric Infect Dis Soc,2014,3(3):234-245.

[4] Liu-Qun Jia,Yong-Chun Shen,Qian-Jing Hu,et al.Diagnostic accuracy of neutrophil CD64 expression in neonatal infection:A meta-analysis〔J〕.J Int Med Res,2013,41(4):934-943.

[5] Folyovich A,Biró E,Orbán C,et al.Relevance of novel inflammatory markers in stroke-induced immunosuppression〔J〕.BMC Neurol,2014,1(4):41.

[6] 陳莉莉,唐小萬,江文華.多發(fā)性骨髓瘤患者化療后醫(yī)院感染病原菌分布及危險因素分析〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(21):5365-5367.

[7] Demirkaya M,Tugcu D,Akcay A,et al.Adrenomedullin a new marker in febrile neutropenia:comparison with CRP and procalcitonin〔J〕.Pediatr Hematol Oncol,2015,32(7):482-489.

[8] 白峰巖,房佰俊,王 剛,等.急性白血病感染患者血清炎性因子與免疫功能變化研究〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(17):3956-3958.

[9] 張之南,沈 梯.血液病的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)〔M〕.3版.北京:科學(xué)出版社,2007:19-65.

[10] 張素平,萬鼎銘,曹偉杰,等.降鈣素原在惡性血液病化療后中性粒細(xì)胞缺乏合并感染中的臨床意義〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25(1):17-20.

[11] 李清文,黃麗紅,張 俊,等.老年腫瘤患者醫(yī)院感染調(diào)查分析〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(10):2469-2471.

[12] Stuart RK,Cripe LD,Maris MB,et al.REVEAL-1,a phase 2 dose regimen optimization study of vosaroxin in older poorrisk patients with previously untreated acute myeloid leukaemia〔J〕.Br J Haematol,2015,168(6):796-805.

[13] 李 慶,王光海,鞠 瑛.感染性疾病患者炎性因子水平的表達(dá)與意義〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2015,25(12):2649-2651.

[14] 石瑞平,郭樹霞,秦 娜,等.惡性血液病患者醫(yī)院感染病原菌對血清炎性因子的影響研究〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(3):599-601.

[15] 付 陽,江 虹,李立新.惡性血液病菌血癥患者凝血功能紊亂及其與感染炎性因子的相關(guān)性研究〔J〕.中國實驗血液學(xué)雜志,2014,22(5):1381-1385.

[16] Fry DE.Sepsis,systemic inflammatory response,and multiple organ dysfunction:the mystery continues〔J〕.Am Surg,2012,78(1):1-8.

(編輯：甘 艷)

Clinical Significance of Serum Inflammatory Cytokines in Patients with MyelomaChemotherapy Combined with Infection

SONG Chunge,YANG Xiaoyu,MA Ruojin,et al.

The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,450052

Objective To observe and study the changes of serum inflammatory cytokines in patients with myeloma chemotherapy combined with infection.Methods 100 patients with myeloma were enrolled in this study.19 patients with infection were infected group,81 cases without infection were non-infected group.32 healthy subjects were selected as the control group.Hs-CRP and serum inflammatory cytokines(IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α) were measured and recorded in the infected group,non-infected group and healthy subjects.The positive rates of IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α and the positive rate of single detection were compared and the ROC curve was made.Results There had no significant difference in WBC count between infected and non-infected and healthy subjects(P>0.05).Hs-CRP in infected patients,non-infected patients than healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).There was no statistically significant difference between the infected patients and non-infected patients (P>0.05).IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α were higher than those of non-infected and healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).The positive rate of IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α and IL-6 and TNF-α were higher than those of non-infected patients,the difference was statistically significant (P<0.05).IL-1β was 5.76 ng/L,IL-6 was 4.85 ng/L,IL-8 was 55.78 ng/L and TNF-α was 13.35 ng/L,the threshold was the highest in the ROC curve.Conclusion The changes of serum inflammatory cytokines can be used as early diagnosis of myeloma chemotherapy combined with early diagnosis and contribute to the evaluation of disease,especially IL-6,TNF-α detection value is better than IL-1β,IL-8,the two combined detection advantages to highlight.

Myeloma;Chemotherapy;Infection;Serum inflammatory factor

450052 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.025

R733.3

A

1001-5930(2017)08-1305-04

2017-03-09

2017-05-25)