劉星亮，岳秉宏，范磊，潘妍婷，宋征宇

慢性酒精中毒性腦病患者血同型半胱氨酸、血脂水平的變化及其臨床意義

劉星亮，岳秉宏，范磊，潘妍婷，宋征宇

目的：探討血清同型半胱氨酸（Hcy）及血脂水平在慢性酒精中毒性腦?。–AE）發(fā)生與發(fā)展中的作用，并探究依達拉奉+維生素聯(lián)合干預的治療效果。方法：CAE患者63例為CAE組，按飲酒年限不同分為3亞組：低、中、高年限亞組，分別為31例、24例和8例；并根據有無頸動脈粥樣硬化（CAS）斑塊分為2亞組：無CAS斑塊亞組38例和有CAS斑塊亞組25例。同時選取我院同期63例男性健康體檢者為對照組。對照組：不用任何藥物治療；CAE組：予以依達拉奉+維生素聯(lián)合方案治療。記錄比較各組和各亞組血清Hcy、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及總膽固醇（TC）水平；CAE組治療前后簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分；觀察并記錄CAE組用藥期間不良反應。結果：與健康對照組對比，CAE組血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平均顯著上升（P＜0.01）。CAE組患者血清Hcy水平隨飲酒年限的增加而逐漸上升（P＜0.01）。CAE組中有CAS斑塊亞組患者血清Hcy水平顯著高于無CAS斑塊者（P＜0.01）。與治療前相比，CAE組治療后血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平均顯著降低（P＜0.01）；MMSE評分顯著升高（P＜0.01）。結論：在CAE發(fā)生與發(fā)展中血清Hcy及血脂水平發(fā)揮著十分重要的作用。

慢性酒精中毒性腦病；同型半胱氨酸；血脂；臨床意義

慢性酒精中毒性腦病（chronic alcoholism encephalopathy，CAE）是指患者因長期過量飲酒引發(fā)機體機能異常，致使中樞神經系統(tǒng)損傷的一類疾病[1]。臨床表現(xiàn)主要包括記憶與情感障礙、人格改變、智力減退及癡呆等[1]。該病尚無特效療法，臨床主要通過對危險因素進行對癥干預治療。血脂異常和高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是引發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因子[3,4]。本研究通過檢測CAE患者血清Hcy及血脂水平，探討其在CAE發(fā)生與發(fā)展中的作用，并探究依達拉奉+維生素聯(lián)合干預的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年2月至2015年2月收治的CAE患者63例為CAE組，男63例，年齡（46.2±5.6）歲；飲酒年限（18.7±4.1）年；日飲酒量（123.4±15.7）g（純酒精）。入選標準：均符合《中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）》中有關CAE與酒依賴的診斷標準[5]；年齡30～60歲；男性；10年≤飲酒年限≤40年；飲酒頻率≥4次/周，飲酒量≥90 g/d（以純酒精計算）[6,7]；伴有程度不同的精神障礙；合并中樞及周圍神經系統(tǒng)受損體征與癥狀，影像學檢查顯示腦損傷；均嚴格遵醫(yī)囑用藥，臨床資料完整。排除標準：因職業(yè)性接觸藥物或吸毒等因素引起者；上述臨床表現(xiàn)由內分泌疾病、感染、腦外傷、心血管、腫瘤、遺傳及精神分裂癥等其他疾病造成者。所有患者按飲酒年限不同分為3亞組：低年限亞組31例，10年≤飲酒年限＜20年，平均年齡（43.4± 6.1）歲；中年限亞組24例，20年≤飲酒年限≤30年，平均年齡（46.5±5.8）歲；高年限亞組8例，30年＜飲酒年限≤40年，平均年齡（47.2±4.7）歲；各組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（F=2.52，P=0.089）。根據有無頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）斑塊分為2亞組：無CAS斑塊亞組和有CAS斑塊亞組。同時選取我院同期男性健康體檢者63例為對照組，年齡（45.4±5.8）歲，均無糖尿病或高血壓史，無飲酒嗜好，無心、肝、腎等器質性疾病。年齡與CAE組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組：不用任何藥物治療。CAE組：①戒酒治療；②對于精神障礙較為嚴重者，可采用抗精神病藥或鎮(zhèn)靜劑等常規(guī)措施處理；③給予依達拉奉（西安利君制藥有限責任公司，國藥準字H20120042）：30 mg/次，100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注，于30 min內滴注完畢，2次/d；④予B族維生素：維生素B1（南陽普康藥業(yè)有限公司，國藥準字H41022721），肌肉注射，100 mg/次，2次/d；葉酸（天津亞寶藥業(yè)科技有限公司，國藥準字H12020597），口服，5 mg/次，1次/d；甲鈷胺（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20065478），肌內注射，0.5 mg/次，1次/d，隔日1次（3次/周）。均以14 d為1個療程，連續(xù)用藥3個療程。

1.2.2 觀察指標 記錄比較CAE組和對照組血清Hcy、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及總膽固醇（total cholesterol，TC）水平；CAE組治療前后簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分；觀察并記錄CAE組用藥期間不良反應。

1.2.3 血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平測定方法 Hcy測定：采用熒光偏振免疫法檢測，儀器采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國Abbott，型號AxSYM）及其配套試劑盒（包括單試劑、校準品），檢測步驟嚴格按照配套說明書執(zhí)行。TG、LDL-C及TC水平檢測：TG采用甘油氧化酶法測定，LDL-C應用勻相酶法直接檢測，TC運用膽固醇氧化酶法檢測，儀器選用全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter，型號AU5800），試劑盒（包括單試劑、校準品）均由北京索萊寶科技有限公司提供，各指標檢測步驟均參照配套說明書嚴格進行。

1.2.4 CAS斑塊的評定[8]于治療前采用超聲檢查CAE組中所有患者雙側頸部血管，儀器運用彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭PHILIPS，型號IE33），測量每位患者頸動脈內膜中層厚度（intima media thick，IMT），觀察CAS斑塊形態(tài)及內部回聲特點，并測量其大小等。綜合超聲檢查結果判定：以頸動脈內膜有斑塊或IMT≥1.3 cm為有CAS斑塊組；IMT＜1.3 cm且動脈內膜光滑為無CAS斑塊組。

1.2.5 MMSE評分[9]用于評定患者認知功能，該量表涉及語言、記憶、定向、概念、注意和計算等方面能力測試，共包含30個題目，總分30分，評分＜27分提示存在認知功能障礙，且分數越低代表認知障礙程度越重。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 血清學指標比較

與對照組對比，CAE組血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平，均顯著上升（P＜0.01），見表1。CAE組中低、中、高年限亞組的Hcy水平分別為（32.6±4.1）μmol/L、（41.3±3.8）μmol/L及（46.2±2.1）μmol/L，3亞組差異有統(tǒng)計學意義（F=58.64，P＜0.01）；中、高年限亞組高于低年限組，高年限亞組高于中年限亞組（均P＜0.01）。63例CAE患者中，有CAS斑塊亞組25例、無CAS斑塊亞組38例；有CAS斑塊亞組血清Hcy水平為（43.5± 3.2）μmol/L，顯著高于無CAS斑塊亞組的（34.8± 3.9）μmol/L（t=9.280，P＜0.01）。

2.2 CAE組治療前后血清學指標及MMSE評分比較

與治療前相比，CAE組治療后血清Hcy、TG、LDLC及TC水平，均顯著降低（P＜0.01）；MMSE評分顯著升高（P＜0.01），見表2。

2.3 CAE組用藥不良反應

CAE組治療期間出現(xiàn)發(fā)疹1例，噯氣1例，肝功能異常1例，不良反應率為4.8%（3/63），上述癥狀均較輕微，無需處理便可自行恢復，且未見其他嚴重事件。

表1 CAE組和對照組血清學指標比較（±s）

表1 CAE組和對照組血清學指標比較（±s）

組別 例數Hcy/ (μmol/L) TG/ (mmol/L) LDL-C/ (mmol/L) TC/ (mmol/L)對照組CAE組t值P值63 63 10.4±1.8 39.7±3.6 57.780 0.000 1.3±0.5 2.7±0.8 11.779 0.000 2.3±0.6 2.9±0.8 4.762 0.000 4.1±0.9 6.4±1.3 11.546 0.000

表2 CAE組治療前、后血清學指標及MMSE評分比較（±s）

表2 CAE組治療前、后血清學指標及MMSE評分比較（±s）

時間 例數MMSE評分/分治療前治療后t值P值63 63 Hcy/ (μmol/ L) 39.7±3.6 16.8±2.7 40.392 0.000 TG/ (mmol/ L) 2.7±0.8 1.8±0.6 7.144 0.000 TG/ (mmol/ L) 2.9±0.8 2.5±0.7 2.987 0.003 LDL-C/ (mmol/ L) 6.4±1.3 5.5±1.2 4.038 0.000 22.3±1.6 26.8±1.9 14.379 0.000

3 討論

CAE的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，可能與以下因素有關[10,11]：①酒精能引發(fā)機體營養(yǎng)代謝障礙，出現(xiàn)糖脂代謝紊亂、維生素B1缺乏等，導致腦組織代謝異常，損傷中樞神經系統(tǒng)；②酒精屬脂溶性物質，極易通過細胞膜和血腦屏障，其在體內形成的自由基可直接損害腦組織；③酒精具有麻醉呼吸和心跳中樞的作用，從而影響體內氧氣與二氧化碳的代謝，使腦組織出現(xiàn)缺氧損害；④酒精可直接作用于腦血管，影響血管功能，降低血流量，誘發(fā)炎性機制，進而引起動脈粥樣硬化等器質性病變。由慢性酒精中毒引起的腦損傷病理改變屬不可逆性改變[12]，應引起臨床重視。

Hcy屬含硫氨基酸，是半胱氨酸和蛋氨酸代謝的主要中間產物。人體大量攝入酒精會導致血清Hcy水平升高[13]。高Hcy水平是引發(fā)腦血管粥樣硬化的獨立危險因素[14]。本研究中，CAE組血清Hcy水平顯著高于健康對照組，表明CAE患者存在Hcy代謝異常。且CAE患者血清Hcy水平隨飲酒年限的增加而逐漸上升，說明Hcy水平與飲酒年限呈正相關。同時，CAE組中有CAS斑塊的患者血清Hcy水平顯著高于無CAS斑塊者；由此可見，高Hcy是誘發(fā)動脈粥樣硬化的主要因素，動脈粥樣硬化是導致CAE的重要病理基礎。其中高Hcy引起CAS斑塊的機制可能為：當血清Hcy水平增高，會加速機體氧化應激反應，產生大量氧自由基和超氧化物等高活性分子，損傷血管內皮細胞，導致LDL發(fā)生氧化，進而引發(fā)動脈粥樣硬化；Hcy的活化形式極易與LDL形成復合體，產生氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），進一步損傷血管內皮細胞，促使脂質沉積于動脈壁，參與粥樣硬化斑塊的形成[15]。高脂血癥也是引發(fā)腦血管疾病的重要因素[16]。本研究顯示，CAE組血清TG、LDL-C及TC水平，均顯著高于健康對照組；提示CAE患者血脂代謝亦出現(xiàn)異常。其發(fā)生機理可能為：酒精能抑制肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1活性，該轉移酶是脂肪酸轉運過程中的重要限速酶，因此降低脂肪酸氧化，促使機體出現(xiàn)血脂異常；酒精還能激發(fā)機體合成脂肪酸，且脂肪代謝過程中的多種關鍵酶可在患者長期大量飲酒的刺激下被過分誘導激活，致使其過度表達，最終引發(fā)血脂升高。

當前，CAE治療措施主要采取藥物保守治療。本研究中，CAE組給予依達拉奉+維生素聯(lián)合方案進行對癥干預。其中依達拉奉屬腦保護劑，同時既是抗氧化劑，又是自由基清除劑；具有維護神經細胞結構與功能、抑制炎癥反應及減輕組織損傷等作用[17]。維生素B1在體內可通過轉化為硫胺素焦磷酸而參與機體糖代謝，且能通過抑制膽堿酯酶活性，達到改善神經傳導功能的效果[18]。在Hcy代謝過程中，葉酸起到了重要的調節(jié)作用[19]；及時補充葉酸是降低機體Hcy水平最為有效的手段。甲鈷胺能在磷酸戊糖旁路代謝和糖代謝過程中起到良好輔助效果，具有促進卵磷脂合成、修復髓鞘等作用，同時也能通過增強蛋氨酸合成酶活性，提高神經傳導速度。本研究結果顯示，CAE患者治療后血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平，均顯著低于治療前；表明依達拉奉+維生素聯(lián)合治療有助于降低CAE患者Hcy水平，改善血脂水平，協(xié)同優(yōu)勢突出。此外，CAE組治療后MMSE評分顯著高于治療前；該聯(lián)合治療方案能有效改善CAE患者認知功能障礙，提高生存質量。同時本研究CAE組用藥期間不良反應率僅為4.8%，且癥狀均為一過性；提示該聯(lián)合用藥安全有效。

綜上所述，本研究有力的證明了血清Hcy及血脂水平在CAE發(fā)生與發(fā)展中起到十分重要的作用，可為此類患者臨床病情程度的評估及防治提供參考依據。

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（本文編輯：唐穎馨）

Changes of Blood Homocysteine and Blood Lipid Levels in Patients with Chronic Alcoholic En-cephalopathy

LIU Xing-liang,YUE Bin-hong,FAN Lei,PAN Yan-ting,SONG Zheng-yu.
Department of Neurology,The First Hospital of Hebei Horth University,Heibei 075000,China

Objective:To explore the changes of homocysteine(Hcy)and lipid levels in the development and progression of chronic alcoholic encephalopathy(CAE)and to explore the therapeutic effect of edaravone combined with vitamin B.Methods:Sixty-three cases with CAE were enrolled as CAE group.According to the duration of drinking they were divided into 3 sub-groups and according to carotid atherosclerosis(CAS)plaques they were further divided into two sub-groups.Sixty-three healthy cases were enrolled as control group.No medical therapy was provided to those in the control group,while edaravone combined with vitamin B was provided to CAE group.The levels of blood Hcy,triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)and total cholesterol(TC)in both the CAE group and control group were measured.Cases in the CAE group were tested by mini mental state examination(MMSE)before and after therapy.Results:The Hcy,TG,LDL-C and TC levels in the CAE group were significantly higher than those in the control group(P＜0.01).The Hcy level in the CAE group increased with the increasing years of drinking(P＜0.01).Cases with CAE plaque in the CAE group had higher Hcy level than those without CAE plaque(P＜0.01).Compared with that before therapy,Hcy,TG, LDL-C,TC levels and MMSE score in the CAE group significantly increased(P＜0.01).Conclusion:Hcy and lipids level could be significant important factors for the development and progression of CAE.

chronic alcoholism encephalopathy;homocysteine;lipids;clinical significancy

R741；R742

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.04.013

河北北方學院附屬第一醫(yī)院神經內科河北 075000

張家口市2013年度科學技術研究與發(fā)展指導計劃項目（No.1321049D）

2016-12-25

劉星亮m18165356509_1@ 163.com