何秋璟，王慧杰，龐 輝#，楊 瑩，黃媛恒，黃澤裕，江夢(mèng)鳳，華媛媛，農(nóng)秀紅，張康玲(1.廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東東莞 53808;.廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南寧 53001)

螺旋藻激酶對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血管內(nèi)皮功能的影響Δ

何秋璟1，2＊，王慧杰2，龐 輝2#，楊 瑩2，黃媛恒2，黃澤裕2，江夢(mèng)鳳2，華媛媛2，農(nóng)秀紅2，張康玲2(1.廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東東莞 523808;2.廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南寧 530021)

目的:研究螺旋藻激酶(SPK)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血管內(nèi)皮功能的影響。方法:將60只大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(蒸餾水)、模型組(蒸餾水)、陽(yáng)性對(duì)照組(辛伐他汀，0.005 g/kg)和SPK低、中、高劑量組(80、160、320 U/kg)。除正常對(duì)照組外，其余各組大鼠均復(fù)制動(dòng)脈粥樣硬化模型;同時(shí)，各組大鼠ig相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)給藥12周。測(cè)定大鼠血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的含量;蘇木精-伊紅染色觀察大鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)膜的形態(tài)改變。結(jié)果:與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、IL-6和TNF-α含量增加(P＜0.01)，HDL-C含量降低(P＜0.01);血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，內(nèi)膜增生、向管腔內(nèi)突起，平滑肌細(xì)胞增殖且排列紊亂，中膜彈力纖維崩解斷裂。與模型組比較，各給藥組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、IL-6和TNF-α含量下降(P＜0.05或P＜0.01)，陽(yáng)性對(duì)照組和SPK中、高劑量組大鼠血清中HDL-C含量增加(P＜0.05);給藥組大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)較模型組明顯改善，其中SPK中、高劑量組大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞各層結(jié)構(gòu)完整、內(nèi)膜基本光滑，SPK中劑量組大鼠血管中膜平滑肌細(xì)胞排列稍紊亂，與正常對(duì)照組比較無明顯變化。結(jié)論:SPK有明顯的降脂和抗炎作用，可保護(hù)血管內(nèi)皮功能;其作用機(jī)制可能與降低血清中TC、TG、LDL-C、IL-6、TNF-α含量和升高血清中HDL-C含量有關(guān)。

螺旋藻激酶;動(dòng)脈粥樣硬化;白細(xì)胞介素6;腫瘤壞死因子α;血管內(nèi)皮;大鼠

螺旋藻(Spirulina)是一種原核生物，在水中生存，具有豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，富含蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、多糖、γ-亞麻酸等。螺旋藻經(jīng)過發(fā)酵酶化后可產(chǎn)生螺旋藻激酶(Spirulina kinase，SPK)，SPK是一種絲氨酸蛋白酶，耐熱、耐堿，具有直接降解纖維蛋白[1]、可延長(zhǎng)大鼠血液凝固時(shí)間、溶解大鼠血栓的作用，同時(shí)對(duì)體外培養(yǎng)的過氧化損傷模型和腎上腺素?fù)p傷模型的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)具有保護(hù)作用，可提高HUVEC細(xì)胞活性、降低其通透性[2]。SPK的作用機(jī)制是通過增加HUVEC分泌組織型纖溶酶原激活物t-PA的含量，減少纖溶酶原激活物抑制劑1的釋放，使內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶活性升高，增強(qiáng)抗血栓作用[2-5]。內(nèi)皮細(xì)胞的功能除與血液的抗凝、溶栓作用有關(guān)外，還與血管的功能有密切聯(lián)系。本研究通過復(fù)制大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，觀察不同劑量SPK對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血脂、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量以及動(dòng)脈血管形態(tài)學(xué)的影響，探討SPK保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用及作用機(jī)制，為將其開發(fā)為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

BA 400數(shù)碼三目攝像光學(xué)顯微鏡(麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)有限公司);TGL-16A低溫離心機(jī)(長(zhǎng)沙平凡儀器儀表有限公司);7100全自動(dòng)生化儀(日本日立公司)。

1.2 藥品與試劑

辛伐他汀片(涿州東樂制藥有限公司，批號(hào):10C14-0907，規(guī)格:20mg/片);維生素D3膠囊(上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):121203，規(guī)格:1m L∶7.5mg∶30萬單位);大鼠IL-6、TNF-α酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(武漢華美生物工程有限公司，批號(hào):L29015724、L29015724);螺旋藻發(fā)酵物粉劑(廣西北?？蹈９?，批號(hào):152871，用時(shí)提純);其他試劑均為分析純。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠60只，♂，體質(zhì)量200～230 g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào):桂動(dòng)許字(2000)第001號(hào)。

2 方法

2.1 SPK的制備

取螺旋藻發(fā)酵物粉劑20 g，低溫離心(4℃，離心半徑:9 cm，3 000 r/m in，下同)10min后棄去沉淀，加入三蒸水，在層析冷柜中攪拌均勻，4℃下靜置過夜后，離心10m in。收集上清液，硫酸銨分級(jí)鹽析收集沉淀，透析，凍干，凝膠層析，凍干保存?zhèn)溆茫玫絊PK比活(活力單位數(shù)/毫克蛋白)為2 631U/mg[1]。

2.2 分組、造模與給藥

將60只大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(蒸餾水)、模型組(蒸餾水)、陽(yáng)性對(duì)照組(辛伐他汀，0.005 g/kg，給藥劑量為人體等效劑量)和SPK低、中、高劑量組(80、160、320 U/kg，給藥劑量依據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定，為有效劑量)，每組10只。除正常對(duì)照組外的其余各組大鼠給予高脂飼料喂養(yǎng)(高脂飼料配方:3%膽固醇、0.2%丙基硫氧嘧啶、0.9%膽酸鈉、10%豬油、5%白糖、80.9%基礎(chǔ)飼料)[6]，并于第1～3天ip維生素D3200 000 u/kg，于第15、36、57天ip維生素D3100 000 u/kg;正常對(duì)照組大鼠給予普通飼料喂養(yǎng)，并在上述對(duì)應(yīng)時(shí)間ip 2m L注射用油[7]。造模開始時(shí)，正常對(duì)照組、模型組大鼠每天ig蒸餾水2m L，各給藥組大鼠ig相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)給藥12周。

2.3 取材

各組大鼠于給藥第12周后，ip 20%氨基甲酸乙酯麻醉，腹主動(dòng)脈取血。血樣在常溫(25℃)靜置30m in后，離心10min，取血清分裝冷凍(-80℃)保存。取升主動(dòng)脈根部起始段至腹主動(dòng)脈分叉處的胸主動(dòng)脈血管，生理鹽水沖洗，10%中性甲醛固定，室溫(25℃)放置，待檢。

2.4 檢測(cè)項(xiàng)目及方法

采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定大鼠血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量。采用ELISA法測(cè)定大鼠血清中IL-6、TNF-α含量，嚴(yán)格按照試劑盒規(guī)定操作。將固定后的胸主動(dòng)脈血管脫水、石蠟包埋、切片，蘇木精-伊紅(HE)染色，采用光學(xué)顯微鏡觀察血管內(nèi)膜形態(tài)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示。組間比較采用單因素方差分析，若方差齊則使用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，若不齊則采用Games-Howell檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C含量測(cè)定結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量增加(P＜0.01)，HDL-C含量降低(P＜0.01);與模型組比較，除SPK低劑量組大鼠血清中HDL-C含量變化不顯著外，其余各給藥組大鼠上述血清指標(biāo)均顯著改善(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)果見表1。

表1 各組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C含量測(cè)定結(jié)果(±s，n=10，mmol/m L)Tab 1 Results of TC，TG，LDL-C，HDL-C contents in serum of rats in each group(±s，n=10，mmol/m L)

表1 各組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C含量測(cè)定結(jié)果(±s，n=10，mmol/m L)Tab 1 Results of TC，TG，LDL-C，HDL-C contents in serum of rats in each group(±s，n=10，mmol/m L)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note:vs.normal control group，＊＊P＜0.01;vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

HDL-C 1.47±0.22 1.20±0.17＊＊1.46±0.12#1.19±0.19 1.39±0.25#1.65±0.05#組別正常對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組SPK低劑量組SPK中劑量組SPK高劑量組TC 2.18±0.16 3.17±0.09＊＊1.62±0.12##2.78±0.15##2.75±0.19##2.28±0.23##TG 0.94±0.18 1.23±0.17＊＊0.36±0.06##0.62±0.10##0.39±0.06##0.64±0.08##LDL-C 0.21±0.06 1.89±0.16＊＊0.52±0.10##1.25±0.14##1.07±0.14##0.87±0.14##

3.2 各組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量測(cè)定結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量增加(P＜0.01);與模型組比較，各給藥組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量均減少(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)果見表2。

表2 各組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量測(cè)定結(jié)果(x± s，n=10，pg/m L)Tab 2 Results of IL-6，TNF-αcontents in serum of rats in each grou(p±s，n=10，pg/m L)

表2 各組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量測(cè)定結(jié)果(x± s，n=10，pg/m L)Tab 2 Results of IL-6，TNF-αcontents in serum of rats in each grou(p±s，n=10，pg/m L)

注:與正常對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01;與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note:vs.normal control group，＊＊P＜0.01;vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

TNF-α 17.49±0.81 24.64±0.92＊＊17.82±0.61##19.42±0.56##18.31±1.80##15.52±0.92##組別正常對(duì)照組模型組陽(yáng)性對(duì)照組SPK低劑量組SPK中劑量組SPK高劑量組IL-6 56.52±2.86 83.25±4.56＊＊45.45±1.72##76.45±2.60#60.52±2.38##48.82±1.49##

3.3 各組大鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)膜形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果

正常對(duì)照組大鼠血管各層結(jié)構(gòu)完整，內(nèi)膜光滑，中膜彈力纖維正常;與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，內(nèi)膜增生、向管腔內(nèi)凸起，平滑肌細(xì)胞增殖且排列紊亂，中膜彈力纖維崩解斷裂;SPK低劑量組大鼠尚見血管內(nèi)膜脫落，內(nèi)膜增生、向管腔內(nèi)凸起;SPK中劑量組大鼠血管內(nèi)膜光滑，中膜平滑肌細(xì)胞排列稍紊亂;陽(yáng)性對(duì)照組和SPK高劑量組大鼠血管內(nèi)膜各層結(jié)構(gòu)完整，內(nèi)膜光滑，中膜彈力纖維正常，結(jié)果見圖1。

圖1 各組大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)膜形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果(HE，×400)Fig 1 M orphological observations of thoracic aortic intmamorphology of rats in each group(HE，× 400)

4 討論

本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠血清中TC、LDL-C含量升高，血管壁出現(xiàn)硬化改變，表明動(dòng)脈粥樣硬化模型復(fù)制成功[6-7]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、表現(xiàn)形式多樣，血脂代謝異常是其重要病因之一。血脂代謝異常包括TC、LDL-C、TG含量的升高和HDL-C含量的降低。血清中TC和LDL-C含量的異常升高是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)信號(hào)。與LDL-C的作用相反，HDL-C是一種重要的抗氧化物質(zhì)，具有將肝外組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，減少超氧陰離子生成，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。當(dāng)LDL-C含量升高時(shí)，可向動(dòng)脈內(nèi)膜遷移，然后被內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生的氧化自由基氧化修飾成氧化的LDL-C，導(dǎo)致脂質(zhì)和脂肪酸的沉淀，引起巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的聚集和泡沫細(xì)胞的形成，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要病理機(jī)制[8-10]。辛伐他汀能顯著降低血清中TG、LDL-C含量，升高HDL-C含量，是目前臨床應(yīng)用效果最明確的改善血脂代謝紊亂、改善內(nèi)皮功能、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的藥物[11-12]，故本研究以其為陽(yáng)性對(duì)照。結(jié)果，與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和SPK各劑量組大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量均下降，陽(yáng)性對(duì)照組和SPK中、高劑量組大鼠血清中HDL-C含量顯著上升，表明SPK也具有改善血脂代謝紊亂的作用，并由此抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是血管受損后發(fā)生的一種炎癥反應(yīng)過程，炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)階段。IL-6是在多種刺激下產(chǎn)生的多功效細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。IL-6水平長(zhǎng)期升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[13]。TNF是一類具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，共包括3種，其中TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，血清中的TNF-α含量顯著上升[14]，其可通過誘導(dǎo)細(xì)胞壞死、促進(jìn)新生血管和血栓形成而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，是病理變化過程中引發(fā)內(nèi)膜增生與內(nèi)皮功能紊亂的重要炎癥因子之一[15]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組與SPK各劑量組大鼠血清中IL-6、TNF-α含量均下降，說明辛伐他汀和SPK均可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血清中IL-6、TNF-α的釋放。

綜上所述，SPK能保護(hù)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有一定的預(yù)防作用，其作用機(jī)制可能與降低血清中TC、TG、LDL-C、IL-6和TNF-α含量，升高血清中HDL-C含量有關(guān)。

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Effects of Spiru lina K inase on Vascular Endothelial Function of M odel Ratsw ith Atherosclerosis

HE Qiujing1，2，WANG Huijie2，PANG Hui2，YANG Ying2，HUANG Yuanheng2，HUANG Zeyu2，JIANG Mengfeng2，HUA Yuanyuan2，NONG Xiuhong2，ZHANG Kangling2(1.Basic Medical College，Guangdong Medical University，Guangdong Dongguan 523808，China;2.Basic Medical College，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China)

OBJECTIVE:To study the effects of spirulina kinase(SPK)on the vascular endothelial function ofmodel rats w ith atherosclerosis.METHODS:60 rats were random ly divided into normal control group(distilled water)，model group(distilled water)，positive control group(simvastatin，0.005 g/kg)and SPK low-dose，medium-dose，high-dose groups(80，160，320 U/kg). Except for normal control group，rats in other groupswere induced formodel of atherosclerosis.A ll groupswere intragastrically adm inistrated relevantmedicines at the same time，once a day for consecutive 12 weeks.Total cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)，interleukin-6(IL-6)，tumor necrosis factor-α(TNF-α)contents in serum of rats weremeasured.And the changes of thoracic aortic endothelium morphology were observed by HE staining.RESULTS:Compared w ith normal control group，TC，TG，LDL-C，IL-6，TNF-αcontents in serum of rats in model group were increased(P＜0.01)，HDL-C content in serum was decreased(P＜0.01);vascular endothelial cells fell off，intimal proliferation projected into the lumen，smooth muscle cell proliferated and disordered，medium film elastic fiber disintegrated and fractured.Compared w ith model group，TC，TG，LDL-C，IL-6，TNF-αcontents in serum of rats in adm inistration groups were decreased(P＜0.05 or P＜0.01)，HDL-C content in positive control group and SPK medium-dose，high-dose groupswas increased(P＜0.05).Vascular endothelial cellmorphology was improved significantly in administration groups，in which，vascular endothelial cells were structurally intact in SPK medium-dose，high-dose groups，inner membrane was basically smooth;medium smooth muscle cells arranged slightly disordered in SPK medium-dose group.Compared w ith normal control group，there were no obvious changes.CONCLUSIONS:SPK shows obvious lipid-lowering and anti-inflammatory effects，it can protect vascular endothelial function.Themechanism may be related to reducing TC，TG，LDL-C，HDL-C，IL-6，TNF-αcontents and increasing HDL-C content in serum.

Spirulina kinase;Atherosclerosis;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α;Vascular endothelium;Rats

R965.1

A

1001-0408(2017)19-2628-04

2017-01-24

2017-05-24)

(編輯:劉明偉)

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2013GXNSFAA019176，2014GXNSFBA118156)

＊實(shí)驗(yàn)師，碩士。研究方向:海洋藥物、心血管保護(hù)機(jī)制。電話: 0771-5358074。E-mail:765260567@qq.com

#通信作者:教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向:海洋藥物及心血管保護(hù)機(jī)制。電話:0771-5358074。E-mail:454720524@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.10