王潔，肖凌鳳，付增瑞，姜艷鑫，任鵬(濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊605；濟南市中心醫(yī)院；泰山醫(yī)學(xué)院)

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日周期類型與2型糖尿病患者FPG、HbA1c的關(guān)系

王潔1，肖凌鳳2，付增瑞3，姜艷鑫3，任鵬1
(1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2濟南市中心醫(yī)院；3泰山醫(yī)學(xué)院)

目的 探討日周期類型與2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)的關(guān)系。方法 選取2型糖尿病患者283例，入選者均測血壓、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，測定FPG、HbA1c、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)等生化指標(biāo)。使用一般資料調(diào)查表、清晨型-夜晚型量表(MEQ)分別對患者的一般情況、日周期類型進行調(diào)查。根據(jù)MEQ得分，將患者分為清晨型組97例、中間型組144例、夜晚型組42例。比較三組BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC。采用Pearson相關(guān)分析法分析MEQ得分與BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC關(guān)系。結(jié)果 夜晚型組FPG高于清晨型組(P<0.05)，夜晚型組HbA1c高于清晨型組和中間型組(P均<0.05)；Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，MEQ得分與HDL-C呈正比(r=0.128，P=0.032)，與FPG、HbA1c、LDL-C呈反比(r分別為-0.276、-0.395、-0.204，P均<0.05)。結(jié)論 日周期類型與2型糖尿病患者FPG、HbA1c呈負相關(guān)關(guān)系，日周期類型越趨向于夜晚型，其FPG、HbA1c水平越高。

2型糖尿??；日周期類型；空腹血糖；糖化血紅蛋白

日周期類型是個體在晝夜節(jié)律上所表現(xiàn)出的差異現(xiàn)象，可分為偏愛早睡早起的清晨型、偏愛晚睡晚起的夜晚型及處于兩者之間的中間型[1]。近年來日周期類型因與人的生活、工作和學(xué)習(xí)息息相關(guān)而逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。與清晨型人群相比，夜晚型人群患2型糖尿病的風(fēng)險增加2.5倍[2]，患高血壓的風(fēng)險增加1.3倍[2]，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。我國成人糖尿病患病率為11.6%，約有1.139億糖尿病患者，其中2型糖尿病患者約占95%。為進一步探討日周期類型與2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)的關(guān)系，我們選取濟南市中心醫(yī)院2016年1～6月在內(nèi)分泌門診就診的283例2型糖尿病患者，根據(jù)清晨型-夜晚型量表(MEQ)得分將其進行分組，分析日周期類型與2型糖尿病患者FPG、HbA1c的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～6月濟南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的2型糖尿病患者283例，男152例、女131例，年齡35～78(56.63±8.28)歲，病程1～30(10.24±6.06)年。FPG(7.58±2.09)mmol/L，HbA1c(7.49±1.26)mmol/L，高密度脂蛋白(1.11±0.31)mmol/L，低密度脂蛋白(3.08±0.99)mmol/L，甘油三酯(1.69±1.01)mmol/L，總膽固醇(4.79±1.09)mmol/L，收縮壓(134.25±13.33)mmHg，舒張壓(79.98±9.05)mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.43±3.21)kg/m2。283例2型糖尿病患者中，存在糖尿病并發(fā)癥者207例(占73.1%)，其中并發(fā)糖尿病外周血管神經(jīng)病變者196例(占69.3%)，并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變者92例(占30.1%)，并發(fā)糖尿病腎病者48例(占17.0%)。使用降糖藥治療者(包括單純降糖藥治療和降糖藥聯(lián)合胰島素治療)197例(占69.6%)。自測血糖次數(shù)>3次/周者87例(占30.7%)。均符合1999年WHO提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，自愿參加本次研究。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿?。荒壳白≡褐委熣?；夜班和(或)輪班工作者。

1.2 研究方法 患者均進行基礎(chǔ)檢查，包括血壓、身高、體質(zhì)量、血糖、HbA1c、血脂等。使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計測量入選者血壓，使用身高體重人體秤測量入選者身高、體質(zhì)量，并計算BMI，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。入選者清晨空腹采血測定FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC。FPG、血脂等生化指標(biāo)采用拜爾2400全自動生化分析儀進行檢測，采用離子交換高效液相色譜(HPLC)的原理進行HbA1c測定(Bio-Rad D10全自動糖化血紅蛋白儀)。采用MEQ進行問卷調(diào)查，作為評價日周期類型的工具。MEQ由Ostberg等[3]于1976年編制，是目前廣泛應(yīng)用的日周期類型檢測量表，由19個條目構(gòu)成，主要測量個體偏愛的睡眠-覺醒時間，進行腦力和體力活動的偏愛時間與起床后的主觀覺醒度測量，總分范圍在16～86分之間。本研究采用由張斌等[4]引進的中文版MEQ，中文版MEQ的劃分界點為：絕對清晨型：70～86，中度清晨型：63～69，中間型：50～62，中度夜晚型：43～49，絕對夜晚型：16～42。本研究根據(jù)MEQ得分，將患者分為清晨型(63～86分)組97例、中間型(50～62分)組144例和夜晚型(16～49分)組42例。三組性別、疾病情況等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

2 結(jié)果

2.1 三組各生化指標(biāo)比較 見表1。三組間BMI、HDL-C、LDL-C、TG、TC等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為1.046、1.167、2.397、2.915、2.468,P均>0.05)，三組間FPG、HbA1c比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為3.397、7.703,P分別為0.035、0.001)。進一步進行組間兩兩比較可知，夜晚型組FPG高于清晨型組(t=-3.190,P=0.002)，夜晚型組HbA1c高于清晨型組(t=-4.258,P=0.000)和中間型組(t=-2.589,P=0.010)。其余組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 三組各生化指標(biāo)水平比較

注：與夜晚型組比較，*P<0.05；與清晨型組比較，△P<0.05。

2.2 MEQ得分與各生化指標(biāo)的相關(guān)性分析 MEQ得分與HDL-C呈正比(r=0.128，P=0.032)，與FPG、HbA1c、LDL-C呈反比(r分別為-0.276、-0.395、-0.204，P均<0.05)，與BMI、TG、TC比較無相關(guān)性(r分別為-0.048、-0.097、-0.196，P均>0.05)。

3 討論

人體日周期由雙程序模型調(diào)控，包括自我平衡程序和生物節(jié)律程序，自我平衡程序是睡眠壓力或睡眠需求的反映，而生物節(jié)律程序由內(nèi)在生物鐘決定。夜晚型人群的行為生活方式與內(nèi)源性生物鐘在時間上有相當(dāng)大程度的不同步，即存在晝夜失調(diào)現(xiàn)象[5]，對機體的代謝有不利影響。Broms等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與過去30年相比，歐洲夜晚型人群所占比例明顯增加(占9.5%)?！霸缢缙鹕眢w好”是人們的普遍共識。然而，當(dāng)今人們在追逐新生活模式(快節(jié)奏、高壓力的生活)的同時卻忽視了自己的日周期類型適應(yīng)性問題。

日周期類型是個體對睡眠和日?；顒印霸纭被颉巴怼钡钠?，夜晚型人群行為生活方式節(jié)律晚于清晨型人群。有研究顯示，與健康人相比，2型糖尿病患者睡眠-覺醒周期不規(guī)律(入睡時間和起床時間均較晚)[7]；機體在晚上胰島素分泌減少、胰島素敏感性下降，葡萄糖耐受性晚上較早晨差[8]，這說明如果晚餐進食晚可能會對糖代謝過程有不利影響。上述研究均表明夜晚型對機體的糖代謝可能有不利影響。本研究單因素分析結(jié)果顯示，與清晨型組相比，夜晚型組患者FPG水平、HbA1c水平均高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示夜晚型生活方式使2型糖尿病患者血糖控制不佳。Iwasaki等[9]通過使用MEQ對110例中年男性2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，MEQ得分與HbA1c呈正相關(guān)。本研究相關(guān)性分析亦發(fā)現(xiàn)，MEQ得分與高FPG、高HbA1c相關(guān)，而MEQ得分越低，越趨向于夜晚型，則FPG及HbA1c越高，進一步證實了夜晚型會導(dǎo)致2型糖尿病患者血糖控制不良。

夜晚型引起血糖升高的機制可能：機體代謝晝夜節(jié)律振蕩變化受基因調(diào)控，節(jié)律紊亂會引發(fā)代謝性疾病。部分與日周期類型有關(guān)的生物鐘基因已逐步明確。有研究顯示[10,11]，Clock 基因多態(tài)性、Bmal1基因、Per2基因和Per3基因等影響人的睡眠時間和日周期類型。Sadacca等[12]研究發(fā)現(xiàn)，敲除不同鼠系模型的Bmall基因后，小鼠均表現(xiàn)出胰島素分泌受損現(xiàn)象，Bmall基因敲除后，小鼠的胰島素作用減弱，胰島素節(jié)律性變化規(guī)律消失，胰島素抵抗出現(xiàn)在空腹階段，而補充外源性的Bmall基因可使失調(diào)的胰島素作用恢復(fù)[13]。由此可知，夜晚型患者機體生物鐘紊亂影響B(tài)mal1基因的表達，引起胰島素抵抗或胰島素分泌受損，打破了血糖的穩(wěn)態(tài)[14]，從而影響機體的血糖水平。夜晚型使血糖升高還可能與褪黑素有關(guān)。有研究[15]報道，褪黑素可能是介導(dǎo)機體生物節(jié)律與體內(nèi)血糖水平間的關(guān)聯(lián)因素。生物鐘紊亂降低了褪黑素的釋放量，而褪黑素的釋放量與胰島素的分泌量存在密切關(guān)系[16]，進而影響機體的血糖水平。另外，褪黑素受體的MTl亞型廣泛存在于下丘腦和垂體中，MTl亞型受體和CRH的共區(qū)域化表明褪黑素可能在下丘腦室旁核直接調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)的活性，由此推斷褪黑素具有抑制HPA軸的功能[17]。當(dāng)機體處于生物鐘紊亂狀態(tài)時，褪黑素的釋放量減少，從而對HPA軸的抑制功能減弱。而2型糖尿病患者處于高血糖狀態(tài)下，機體的HPA軸功能本就處于過度激活的狀態(tài)，再加上生物鐘紊亂，褪黑素釋放減少，對其抑制作用減弱，其活性更強，則升糖激素分泌增多，使升糖作用加強，進一步使血糖升高，從而影響機體的血糖控制。

綜上所述，日周期類型與2型糖尿病患者糖代謝相關(guān)。與清晨型2型糖尿病患者相比，夜晚型患者FPG、HbA1c均高，夜晚型對2型糖尿病患者的血糖控制存在不利影響。臨床工作者應(yīng)提高對2型糖尿病患者日周期類型的重視，尤其是夜晚型患者，使其行為與生物鐘節(jié)律保持同步，保證高質(zhì)量的睡眠和充沛的精力，從而改善其血糖控制情況，提高其血糖管理的整體水平。

[1] 宋晶晶,鄭涌.日周期類型與心理健康[J].心理科學(xué)進展,2014,22(9):1446-1455.

[2] Merikanto I, Lahti T, Puolijoki H, et al. Associations of chronotype and sleep with cardiovascular diseases and type 2 diabetes[J]. Chronobiol Int, 2013,30(4):470-477.

[3] Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms[J]. Int J Chronobiol, 1976, 4(2): 97-110.

[4] 張斌,郝彥利,榮潤國.清晨型與夜晚型評定量表的信度與效度[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2006,15(9):856-858.

[5] Wittmann M, Dinich J, Merrow M, et al. Social jetlag: misalignment of biological and social time[J]. ChronobiolInt, 2006,23(1-2):497-509.

[6] Broms U, Pitkaniemi J, Backmand H, et al. Long-term consistency of diurnal-type preferences among men[J]. Chronobiol Int, 2014,31(2):182-188.

[7] Nakanishi-Minami T, Kishida K, FunahashiT, et al. Sleep-wake cycle irregularities in type 2 diabetics[J]. Diabetol MetabSyndr, 2012,4(1):18.

[8] Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation[J]. Endocr Rev, 1997,18(5):716-738.

[9] Iwasaki M, Hirose T, Mita T, et al. Morningness-eveningness questionnaire score correlates with glycated hemoglobin in middle-aged male workers with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Investig, 2013,4(4):376-381.

[10] Heon-Jeong Lee, Leen Kim, Seung-Gul Kang, et al. PER2 Variation is Associated with Diurnal Preference in a Korean Young Population[J]. Behav Genet, 2011,41(2):273-277.

[11] Archer SN, Carpen JD, Gibson M, et al. Polymorphism in the PER3 promoter associates with diurnal preference and delayed sleep phase disorder[J]. Sleep, 2010,33(5):695-701.

[12] Sadacca LA, Lamia KA, deLemos AS, et al. An intrinsic circadian clock of the pancreas is required for normal insulin release and glucose homeostasis in mice[J]. Diabetologia, 2011,54(1):120-124.

[13] Shi SQ, Ansari TS, McGuinness OP, et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity[J]. Curr Biol, 2013,23(5):372-381.

[14] Lamia KA, Storch KF, Weitz CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(39):15172-15177.

[15] Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proena C, et al. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk[J]. Nat Genet, 2009,41(1):89-94.

[16] Mühlbauer E, Gross E, Labucay K, et al. Loss of melatonin signalling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulating blood glucose[J]. Eur J Pharmacol, 2009,606(1-3):61-71.

[17] Wu YH, Zhou JN, Balesar R, et al. Distribution of MT1 melatonin receptor immunoreactivity in the human hypothalamus and pituitary gland: colocalization of MT1 with vasopressin, oxytocin, and corticotropin-releasing hormone[J]. J Comp Neurol, 2006,499(6):897-910.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.033

R587.1

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1002-266X(2017)25-0095-03

2017-03-10)