文/ 李樹(shù)德

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)

無(wú)菌藥品工廠的卓越管理

文/ 李樹(shù)德

無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染——生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。

無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無(wú)菌藥品生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。

無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無(wú)菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（1）無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；（2）最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣；（3）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)批次滅菌設(shè)備中抽取。

無(wú)菌藥品，是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、無(wú)菌原料藥及滴眼劑等。從嚴(yán)格意義上講，無(wú)菌藥品應(yīng)完全不含有任何活的微生物，但由于檢驗(yàn)手段的局限性，絕對(duì)無(wú)菌的概念不能適用于對(duì)整批產(chǎn)品的無(wú)菌性評(píng)價(jià)。因此，“無(wú)菌”的概念，是概率意義上的“無(wú)菌”。一批藥品的無(wú)菌特性只能通過(guò)該批藥品中活微生物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，即無(wú)菌保證水平（Sterility Assurance Level, SAL）來(lái)表征。而這種概率意義上的無(wú)菌保證取決于合理且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝過(guò)程、良好的無(wú)菌保證體系以及生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格的GMP管理。

質(zhì)量體系GMP要可靠地達(dá)成質(zhì)量目標(biāo)，應(yīng)有經(jīng)過(guò)全面設(shè)計(jì)和正確實(shí)施的質(zhì)量保證系統(tǒng)，該系統(tǒng)涵蓋藥品優(yōu)良制造準(zhǔn)則與質(zhì)量管理，它應(yīng)完全文件化，且要監(jiān)視其效果。質(zhì)量保證系統(tǒng)的所有部門(mén)，應(yīng)適當(dāng)配置稱(chēng)職人員，也要有合適且足夠的廠房、設(shè)備與設(shè)施。對(duì)于制造許可的持有者以及被授權(quán)的人員，須負(fù)法律責(zé)任。

無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程所需關(guān)注的特別事項(xiàng)：（1）生產(chǎn)環(huán)境: 潔凈區(qū)、人員；（2）藥液制備和過(guò)濾；（3）藥液除菌過(guò)濾前的微生物負(fù)荷；

本文作者系百濟(jì)神州商務(wù)制藥公司項(xiàng)目總監(jiān)。（4）過(guò)濾器完整性測(cè)試和驗(yàn)證；（5）生產(chǎn)設(shè)備和內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備和滅菌；（6）灌裝過(guò)程；（7）無(wú)菌工藝過(guò)程驗(yàn)證；（8）隔離器，BFS吹灌封技術(shù)，大批次產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)的特別注意事項(xiàng)。

《安全有效》和《質(zhì)量穩(wěn)定》是對(duì)無(wú)菌藥品的基本要求。對(duì)于無(wú)菌藥品的意義，就是持續(xù)有效的無(wú)菌控制。根據(jù)FDA 數(shù)據(jù)，無(wú)菌藥品的不良反應(yīng)絕大多數(shù)來(lái)自非最終滅菌工藝的無(wú)菌藥品。根據(jù)FDA 的執(zhí)法公開(kāi)信息，F(xiàn)DA 向某生物公司發(fā)出Form 483警告信，指出該公司在若干方面違反美國(guó)FDA 的cGMP：（1）未能建立和遵守關(guān)于防止微生物污染確保產(chǎn)品無(wú)菌的規(guī)程，某年有多個(gè)疫苗批次的內(nèi)毒素超出趨勢(shì)；（2）未能恰當(dāng)?shù)乜刂萍兓械奈⑸镓?fù)載和內(nèi)毒素波動(dòng)；（3）未能恰當(dāng)控制生產(chǎn)過(guò)程的生物負(fù)載和內(nèi)毒素，即使是在多次整改后，工藝過(guò)程仍持續(xù)多次造成生物負(fù)載和內(nèi)毒素超標(biāo)的結(jié)果。

根據(jù)CFDA國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于某三家藥品生產(chǎn)企業(yè)違法生產(chǎn)某無(wú)菌產(chǎn)品的通告，CFDA 的執(zhí)法向公司發(fā)出信函，指出該公司在若干方面違反CFDA的GMP：（1）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題：a.雙光束紫外分光光度計(jì)工作站無(wú)權(quán)限設(shè)置，可修改電腦系統(tǒng)時(shí)間，無(wú)審計(jì)追蹤功能，使用日志無(wú)備份、無(wú)歷史記錄；b.編造、修改批檢驗(yàn)記錄。滴眼液中間體同一批次產(chǎn)品出現(xiàn)多個(gè)檢驗(yàn)記錄；批次檢驗(yàn)記錄查無(wú)實(shí)際生產(chǎn)記錄；多個(gè)批次檢驗(yàn)記錄的創(chuàng)建時(shí)間間隔極短，檢驗(yàn)時(shí)間有重疊；c.涉嫌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)造假。滴眼液中間產(chǎn)品含量測(cè)定項(xiàng)目中，對(duì)照品圖譜的7個(gè)色譜峰保留時(shí)間、理論板數(shù)完全一致；（2）生產(chǎn)管理問(wèn)題：a.涉嫌批生產(chǎn)記錄造假。液體車(chē)間 D 生產(chǎn)線，共生產(chǎn)諾氟沙星滴眼液1 批、酞丁胺滴眼液2 批、色甘酸鈉滴眼液5 批，其中多個(gè)批次的生產(chǎn)工序時(shí)間重疊，批生產(chǎn)記錄中相關(guān)設(shè)備與使用臺(tái)賬不符，原輔料配料/核料單與庫(kù)房領(lǐng)料單不符，崗位人員簽名與人員考勤記錄不符。b.涉嫌驗(yàn)證數(shù)據(jù)造假。液體車(chē)間D 生產(chǎn)線培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)與個(gè)別產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄時(shí)間重疊，如培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)再驗(yàn)證報(bào)告中，灌裝機(jī)A 級(jí)層流塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)時(shí)間分別與珍珠明目滴眼液和硫酸新霉素滴眼液的灌裝時(shí)間重疊；（3）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題：a.涉嫌擅自改變生產(chǎn)工藝；b.質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量管理人員不能正確履行崗位職責(zé)。

中國(guó)新版GMP 實(shí)施以后，中國(guó)在滅菌藥品生產(chǎn)方面的硬件普遍提升，使用了包括隔離器（ISOLATORS）和無(wú)菌屏障系統(tǒng)（RABS）在內(nèi)的無(wú)菌灌裝線。但是，由于無(wú)菌藥品放行檢驗(yàn)無(wú)菌度僅憑有限取樣的高風(fēng)險(xiǎn)，在具備良好硬件設(shè)備的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行完善的工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基灌裝模擬）和微生物監(jiān)測(cè)控制，只有硬件和軟件的緊密結(jié)合，才能充分保證無(wú)菌藥品的無(wú)菌度。因此無(wú)菌藥品的生產(chǎn)要求采取“基于科學(xué)”（先進(jìn)的工藝設(shè)備和和科學(xué)的工藝）和“基于風(fēng)險(xiǎn)”（工藝驗(yàn)證和微生物控制均需要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)）的現(xiàn)代質(zhì)量管理的方式來(lái)保證產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定。目前包括美國(guó)FDA-cGMP、EU-GMP、中國(guó)GMP、WHOGMP、PIC/S-GMP、ICH 在內(nèi)的各個(gè)國(guó)家和藥品國(guó)際組織均要求在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中實(shí)施嚴(yán)格的“基于科學(xué)、基于風(fēng)險(xiǎn)”的質(zhì)量管理方式。

近代以降，中國(guó)社會(huì)對(duì)于儒家思想的態(tài)度經(jīng)歷了翻天覆地的變化，而關(guān)于孔孟等儒家之“武”卻始終未引發(fā)足夠的重視。郭沫若《十批判書(shū)》說(shuō)孔子“是文士，關(guān)于軍事也沒(méi)有學(xué)過(guò)”[13](P93)，馮友蘭在《儒家論兵》中也說(shuō)到：“有些人看見(jiàn)這個(gè)題目，也許就要呵呵大笑。他們心里想儒家是講仁義禮樂(lè)底人，怎么也能談兵？”[14](P597)近幾十年來(lái)的當(dāng)代中國(guó)文化，對(duì)于體育、軍事、身體素質(zhì)、實(shí)踐能力的重視也仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。即便《論語(yǔ)》《孟子》中已經(jīng)足夠明確地表達(dá)了孔孟的“武德”觀念，也已被我們的闡釋傳統(tǒng)和大眾文化過(guò)濾掉，而常常將古圣先賢想象為“十指不沾陽(yáng)春水”以及袖手清談的“道德花瓶”。

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素

目前有眾多藥企，生產(chǎn)許多的無(wú)菌藥品。也有不少藥企，在美歐等高端市場(chǎng)注冊(cè)上市無(wú)菌藥品；在美歐高端市場(chǎng)，藥品不良反應(yīng)的監(jiān)管度和關(guān)注度更高更嚴(yán)格。因此，提升高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌藥品的質(zhì)量保證，可以保證病人用藥安全。無(wú)菌藥品進(jìn)入市場(chǎng)，需要的不僅僅是成本優(yōu)勢(shì)，更需要可靠和恒穩(wěn)的無(wú)菌質(zhì)量保證、無(wú)菌藥品工藝驗(yàn)證和微生物控制的培訓(xùn)解讀，如何理解和實(shí)施“基于科學(xué)、基于風(fēng)險(xiǎn)”的藥品質(zhì)量管理原則。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一種用于產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、交流與審核的質(zhì)量管理綜合行為。國(guó)外一些制藥企業(yè)率先將其應(yīng)用到藥品生產(chǎn)中。美、歐等國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼出臺(tái)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指南。我國(guó)推出的GMP 修訂版，也將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入到藥品的GMP管理中。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是為了使風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，它是通過(guò)不斷的“認(rèn)識(shí)—實(shí)踐—總結(jié)”的循環(huán)過(guò)程持續(xù)地改進(jìn)生產(chǎn)流程，以此達(dá)到減少甚至最終消除產(chǎn)品質(zhì)量隱患的目的。歐盟定義的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系是指一套藥物警戒機(jī)制和干預(yù)措施，用于證實(shí)、標(biāo)記、阻止或使藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)最小化，并評(píng)估這些干預(yù)措施的有效性。

產(chǎn)品質(zhì)量管理理念

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾指出：在藥品的生產(chǎn)管理領(lǐng)域，它已經(jīng)落后于食品工業(yè)。目前國(guó)際上采用了GMP、衛(wèi)生管理規(guī)范（GHP）和危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）等措施來(lái)保證食品質(zhì)量。而在我國(guó)，對(duì)于大多數(shù)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)管理尚屬發(fā)展階段。

藥品的生產(chǎn)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，其風(fēng)險(xiǎn)控制涉及的范圍廣，諸如產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)所用的物料、公用設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)制造工藝、質(zhì)量管理與控制過(guò)程、人員等。不同廠家即使生產(chǎn)同一品種，由于硬件及管理等方面存在差異，影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)有很大差別，不管

如何，進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均需從生產(chǎn)的整個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行分析，通過(guò)全面考慮篩選出關(guān)鍵因素。

針對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、控制的方法有很多種，目前用到的有：危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、初始危害因素分析（PHA）、失敗模式影響因素分析（FMEA）、危害與可操作性研究（HAZOP）、失敗因素的樹(shù)形圖分析（FTA）等多種。

HACCP風(fēng)險(xiǎn)控制方法的實(shí)施方式如下：列出注射劑從開(kāi)始投料生產(chǎn)到產(chǎn)品最終放行全過(guò)程的每一步所有可能發(fā)生的危害。即對(duì)物料、生產(chǎn)過(guò)程、公用設(shè)施及生產(chǎn)設(shè)備等一切可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)及因素進(jìn)行分析，將所有找到的危害列成一張清單，之后，根據(jù)這些危害的嚴(yán)重性和可能發(fā)生的概率決定哪些危害需要列入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃當(dāng)中。

在注射劑的配制過(guò)程中，常用的關(guān)鍵控制限度包括溫度、壓力、時(shí)間、pH、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)等。關(guān)鍵控制限度的設(shè)定要基于科學(xué)論斷和歷史數(shù)據(jù)。通過(guò)進(jìn)一步完善質(zhì)量監(jiān)控體系，對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控。對(duì)監(jiān)控過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)的運(yùn)行狀態(tài)發(fā)生偏離時(shí)及時(shí)采取糾偏措施。要正確實(shí)施糾偏，必須有預(yù)先的糾偏預(yù)案。

實(shí)施FMEA的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理步驟如下：（1）建立技術(shù)團(tuán)隊(duì)。建立高素質(zhì)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)管理工作；（2）提出的可能存在的質(zhì)量影響因素。通過(guò)收集已知的、曾經(jīng)存在過(guò)的質(zhì)量信息或通過(guò)技術(shù)團(tuán)隊(duì)集思廣益提出的可能存在的質(zhì)量影響因素來(lái)實(shí)行。如：所出現(xiàn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；生產(chǎn)過(guò)程中不符合已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品；設(shè)備運(yùn)行過(guò)程出現(xiàn)的不正常事件；軟件管理出現(xiàn)的問(wèn)題。也可將新近出現(xiàn)的因素隨時(shí)加入到上述風(fēng)險(xiǎn)管理的影響因素中；（3）對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分。風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別排序值（RiskPriority Number，RPN：S×P×D），對(duì)確立的風(fēng)險(xiǎn)因素按照其嚴(yán)重性（S）、出現(xiàn)的可能性（P）及可監(jiān)測(cè)性（D）進(jìn)行評(píng)分；（4）風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。當(dāng)RPN 超過(guò)規(guī)定大小，則需采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。措施實(shí)施的優(yōu)先級(jí)別依照RPN 的大小來(lái)決定，RPN 越高，越需優(yōu)先采取控制措施；（5）風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施一段時(shí)間后，應(yīng)重新評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的綜合影響力（殘余影響力），即采取控制措施后的RPN大?。唬?）風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施一段時(shí)間后，應(yīng)重新評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的殘余影響力，即采取控制措施后的RPN 大小。評(píng)估上述殘余影響力是否可接受。

注射劑可能涉及到的風(fēng)險(xiǎn)因素：對(duì)注射劑進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理，無(wú)論是采用HACCP法還是FMEA法，實(shí)施過(guò)程中需考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多方面。風(fēng)險(xiǎn)因素：生產(chǎn)環(huán)境是否定期監(jiān)控；凈化空調(diào)系統(tǒng)是否處于良性運(yùn)作狀態(tài)；各類(lèi)空間潔凈指標(biāo)（塵埃粒子、浮游菌或沉降菌）是否處于安全范圍內(nèi)；生產(chǎn)過(guò)程，潔凈指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)控的執(zhí)行情況及監(jiān)測(cè)結(jié)果。潔凈生產(chǎn)區(qū)域清潔與消毒；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的清潔與消毒；生產(chǎn)設(shè)備的清潔與消毒；工藝制水系統(tǒng)的清潔與消毒；直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料（輸液瓶、膠塞等）清洗是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。上述各項(xiàng)清潔消毒措施實(shí)施后，要確認(rèn)在下次生產(chǎn)時(shí)，各項(xiàng)清潔消毒措施是否在有效期內(nèi)。

設(shè)備方面的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：（1）設(shè)備的定期維護(hù)和校驗(yàn)；是否定期再驗(yàn)證；關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備是否保證在使用時(shí)校驗(yàn)和再驗(yàn)證的有效期內(nèi)；（2）設(shè)備是否存在設(shè)計(jì)不合理的地方；發(fā)現(xiàn)缺陷是否及時(shí)改進(jìn)；（3）設(shè)備是否處于功能完好狀態(tài)，有無(wú)存在臨時(shí)性功能故障影響正常生產(chǎn)繼而危及產(chǎn)品質(zhì)量的情形；（4）公用設(shè)施的完整性。如：凈化空調(diào)系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)（貯罐、管道、包括水過(guò)濾設(shè)備及空氣呼吸口的定期清洗、消毒，濾器完整性檢測(cè)）；壓縮空氣系統(tǒng)；保護(hù)性氮?dú)夤?yīng)系統(tǒng)；純蒸汽發(fā)生器等；（5）產(chǎn)品最終滅菌系統(tǒng)：輸液滅菌柜的功能完好性及滅菌性能的穩(wěn)定性。

人員因素產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)包括：（1）員工的差錯(cuò)。技能或經(jīng)驗(yàn)缺乏所致差錯(cuò)；違反操作規(guī)程所致差錯(cuò)；對(duì)生產(chǎn)過(guò)程本身的認(rèn)識(shí)存在誤解所致的人為差錯(cuò)；（2）培訓(xùn)的實(shí)施情況。員工是否經(jīng)上崗前的培訓(xùn)，完全懂得崗位操作；員工的操作是否規(guī)范，有無(wú)因操作失誤而給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的可能性存在（如混藥，或未滅菌品混入已滅菌品中等，設(shè)置滅菌參數(shù)出錯(cuò)或更改滅菌條件等人為失誤）；進(jìn)入車(chē)間潔凈區(qū)是否按要求洗手、更衣、消毒等。

原輔料及包裝材料存在的風(fēng)險(xiǎn)包括：（1）輔料的生物指標(biāo)符合性（微生物限度、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素）。包括投產(chǎn)所用的注射用水的化學(xué)及生物學(xué)指標(biāo)的符合性；（2）產(chǎn)品包裝的完整性。有無(wú)因包裝破損使得產(chǎn)品遭受外界污染的現(xiàn)象。如包裝自身的原因，生產(chǎn)環(huán)節(jié)有無(wú)影響產(chǎn)品包裝完整性的因素（如設(shè)備運(yùn)行過(guò)程給包裝造成損壞等）。

生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)包括：（1）洗瓶機(jī)洗瓶效果。毛刷的對(duì)正性；洗瓶機(jī)的沖水壓力；堿液的濃度和壓力；（2）洗瓶機(jī)洗瓶效果。精洗機(jī)的沖水壓力(純化水及注射用水)、水柱的對(duì)正性；（3）灌裝機(jī)的清洗效果。純蒸汽的滅菌效果；灌裝各部件的放置時(shí)間；（4）瓶塞的清洗效果。瓶塞的潔凈度（可見(jiàn)異物）、生物負(fù)荷；（5）保護(hù)性氣體（高純氮）。氣體純度、壓力、塵埃粒子及微生物指標(biāo)的符合性；（6）軋蓋機(jī)的軋蓋效果。軋蓋力的大小能否保證包裝的完好性（軋蓋力是否適中，能保證軋蓋的松緊度達(dá)到理想狀態(tài)，但又不影響外觀，不對(duì)軋蓋后的輸液瓶口的完好性造成影響）；（7）輸液滅菌柜滅菌效果。產(chǎn)品的裝載形式、滅菌時(shí)的工作壓力、滅菌溫度及時(shí)間（F0 值）、滅菌前藥液的生物負(fù)荷；（8）滅菌前后產(chǎn)品的隔離。產(chǎn)品滅菌前后的標(biāo)記、有效的隔離措施；（9）配制罐、高位槽及藥液輸送管路等。在線清洗所用的清洗液溫度、壓力、清洗時(shí)間及在線滅菌的溫度、蒸汽壓力、滅菌時(shí)間；（10）灌裝間百級(jí)區(qū)。浮游微生物數(shù)量、懸浮粒子數(shù)。

無(wú)菌生產(chǎn)中最基本的關(guān)鍵要素：（1）GMP 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求；（2）與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的HVAC系統(tǒng)；（3）不同的滅菌方法的選擇；（4）無(wú)菌生產(chǎn)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證。

對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的GMP要求：（1）在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)；（2）通過(guò)緩沖間進(jìn)入的人流、物流；（3）操作隔離區(qū)：內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備、產(chǎn)品制備、灌裝；（4）潔凈級(jí)別；（5）過(guò)濾過(guò)的空氣。

無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境衛(wèi)生：（1）潔凈區(qū)：頻率、SOP；（2）消毒劑：定期更換、監(jiān)測(cè)微生物污染、稀釋、儲(chǔ)存和加滿；（3）熏蒸監(jiān)測(cè)：微生物和微粒。

質(zhì)量保證（QA）體系貫穿于藥品質(zhì)量形成的全過(guò)程，是確保企業(yè)科學(xué)、規(guī)范的管理所有影響藥品質(zhì)量的活動(dòng)，進(jìn)而生產(chǎn)出安全、有效藥品的核心保障。藥品GMP是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，通過(guò)對(duì)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理等活動(dòng)實(shí)施規(guī)范化管理，使企業(yè)能可靠、持續(xù)的生產(chǎn)出符合要求的藥品。

質(zhì)量控制（QC）是藥品GMP有效實(shí)施的關(guān)鍵部分，主要以取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)等內(nèi)容為主，同時(shí)涵括了組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等內(nèi)容。作為質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室通過(guò)規(guī)范的取樣、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)、明確的檢驗(yàn)結(jié)果，為質(zhì)量控制的決策制定提供有力、直觀的支撐，是質(zhì)量控制活動(dòng)的核心。因此，檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理水平是企業(yè)實(shí)施藥品GMP，建立有效質(zhì)量保證體系，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在質(zhì)量問(wèn)題，阻止不合格藥品流入市場(chǎng)，保證藥品安全有效的關(guān)鍵因素。

QC檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查要求和方法。美國(guó)FDA規(guī)定：藥企檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室至少每?jī)赡杲邮芤淮螌?zhuān)門(mén)的、綜合性的cGMP檢查。為確保實(shí)驗(yàn)室檢查的效果，美國(guó)FDA會(huì)組織具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)和豐富經(jīng)驗(yàn)的藥檢專(zhuān)家實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查組對(duì)實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)規(guī)程、方法和設(shè)備（包括其維護(hù)和校準(zhǔn)）以及方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行考察，從而對(duì)實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行情況、工作人員的技術(shù)能力和實(shí)驗(yàn)室全面質(zhì)量控制的過(guò)程做出綜合評(píng)價(jià)。檢查組還關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否全面、恰當(dāng)，是否符合檢驗(yàn)項(xiàng)目的要求，實(shí)驗(yàn)操作是否符合規(guī)程。此外，檢查組還檢查色譜和光譜數(shù)據(jù)以考察產(chǎn)品雜質(zhì)的控制情況；檢查不成熟的實(shí)驗(yàn)技術(shù)以及儀器缺乏校準(zhǔn)的情況；檢查不合格產(chǎn)品批次、重新檢驗(yàn)的批次、退貨批次、返工批次、不合格但又被放行的批次的相關(guān)檢驗(yàn)情況。

實(shí)驗(yàn)室檢查的重點(diǎn)。美國(guó)FDA制定了專(zhuān)業(yè)性和針對(duì)性強(qiáng)的檢查內(nèi)容，包括：不合格的檢驗(yàn)結(jié)果、不合格產(chǎn)品、復(fù)驗(yàn)、重新取樣、分析結(jié)果的平均值計(jì)算、混合取樣及檢驗(yàn)、微生物檢查、實(shí)驗(yàn)室原始記錄及相關(guān)文件、實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)溶液、方法驗(yàn)證、儀器與設(shè)備、原料分析、中間實(shí)驗(yàn)（生產(chǎn)過(guò)程中半成品的檢驗(yàn)）、穩(wěn)定性試驗(yàn)、生成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室管理等。

計(jì)量認(rèn)證和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的基本目的均為規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的管理，保證實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)芰皺z測(cè)結(jié)果的客觀公正性，確保出具的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠。二者實(shí)施的主要依據(jù)均為《檢測(cè)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（ISO/IEC 17025），在確保建立完善質(zhì)量體系的前提下，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的組織形式，明確程序及執(zhí)行過(guò)程的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，并確保檢驗(yàn)資源的合理配置和供應(yīng)，實(shí)現(xiàn)管理和技術(shù)上的統(tǒng)一。

藥品檢驗(yàn)所實(shí)施計(jì)量認(rèn)證和實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，有利于建立完善的質(zhì)量管理體系，將質(zhì)量目標(biāo)分解到各個(gè)層級(jí)和個(gè)人；明確和細(xì)化了各級(jí)人員的職責(zé)和權(quán)限，促進(jìn)了檢驗(yàn)和管理工作規(guī)范化、程序化；確保了實(shí)驗(yàn)室具備良好的工作環(huán)境，配置與所開(kāi)展的檢驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)的儀器設(shè)備，并加強(qiáng)對(duì)儀器設(shè)備管理等；有利于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)全體人員切實(shí)轉(zhuǎn)變觀念，增強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)，自覺(jué)執(zhí)行文件，不斷提高綜合素質(zhì)；有利于促進(jìn)檢驗(yàn)工作的持續(xù)改進(jìn)和不斷完善，使質(zhì)量管理活動(dòng)進(jìn)入良性循環(huán)，有效的規(guī)范管理。

環(huán)境

無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，在生產(chǎn)車(chē)間核心區(qū)域監(jiān)測(cè)到微生物污染物，說(shuō)明藥品無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程存在微生物污染的安全隱患。為避免人源性微生物污染帶入藥品生產(chǎn)車(chē)間，各國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacturing Practice,GMP)均要求從事藥品生產(chǎn)的人員必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，嚴(yán)格按照無(wú)菌操作進(jìn)行更衣、清潔和消毒工作。