耿閃,劉娜,孟品,籍牛,孫永安,徐英達(dá),張廣慧,何效兵,蔡增林,王蓓,

·論著·

缺血性卒中急性期降壓藥物方案對(duì)卒中后認(rèn)知障礙的影響

耿閃,劉娜,孟品,籍牛,孫永安,徐英達(dá),張廣慧,何效兵,蔡增林,王蓓,

徐蓓,李在坡,鈕曉勤,張永進(jìn),徐丙超,周芯羽,何明利

目的 探討缺血性卒中急性期不同降壓方案對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)的影響 方法 選取發(fā)病24 h內(nèi)入院的首發(fā)缺血性腦卒中患者796例，按照高血壓防治指南選取合理的降壓方案并按其分組，對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行1年的隨訪，采用logistics回歸分析發(fā)病3個(gè)月時(shí)各降壓方案與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。結(jié)果 以鈣拮抗劑(CCB)+轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)+β-受體拮抗劑(βB)組為參照的logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，單用藥物組、四聯(lián)降壓組及其他組PSCI風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于參照組[CCB:OR=2.31, 95%CI=1.22～4.39; ACEI:OR=3.07，95%CI=1.41～6.67; 血管緊張素受體拮抗劑(ARB):OR=3.34, 95%CI=1.40～7.96; CCB+ACEI+βB+D:OR=2.24, 95%CI=1.04～5.67; CCB+ARB+βB+D:OR=2.50, 95%CI=1.07～5.84; 其他:OR=6.10, 95%CI=1.72～21.61]。結(jié)論 缺血性卒中急性期二聯(lián)及三聯(lián)降壓方案對(duì)PSCI可能具有預(yù)防意義。

腦梗死；高血壓；降壓方案；認(rèn)知功能障礙

卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)主要表現(xiàn)在記憶、理解、感知、語(yǔ)言、執(zhí)行能力等不同認(rèn)知功能領(lǐng)域單個(gè)或多個(gè)的受累，卒中急性期約有2/3的患者伴有認(rèn)知功能障礙[1]，其中20%～30%在發(fā)病3個(gè)月左右發(fā)展為癡呆[2]。高血壓作為PSCI的主要危險(xiǎn)因素之一[3]，已有研究[4]證實(shí)單一降壓藥物應(yīng)用對(duì)認(rèn)知功能具有改善作用。Fogari等[5]研究證實(shí)降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PSCI有更好的改善作用。通過精選降壓藥物或方案，在調(diào)整血壓的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)是預(yù)防PSCI的可行方法，但關(guān)于何種降壓方案效果更佳目前尚存在爭(zhēng)議。本研究納入急性缺血性腦卒中患者，研究其降壓方案與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，為卒中急性期最佳降壓方案的選擇及PSCI的預(yù)防提供證據(jù)支持。本研究是一項(xiàng)基于住院卒中患者的單中心觀察性臨床注冊(cè)研究(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TRC-14004804)。研究方案基于中華人民共和國(guó)衛(wèi)生計(jì)生委“腦卒中高危因素篩查與干預(yù)項(xiàng)目”確定的“腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表”與“隨訪表”內(nèi)容。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2013年1月～2014年6月收住連云港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的首發(fā)缺血性腦卒中患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的各類腦血管病診斷要點(diǎn)，確診為缺血性腦卒中(腦梗死)；(2)發(fā)病時(shí)間≤24 h；(3)有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，NIHSS評(píng)分4～24分，且NIHSS第5項(xiàng)上肢和第6項(xiàng)下肢評(píng)分之和≥2分；(4)入院時(shí)收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg以及既往有高血壓史，并正在服用降壓藥物治療的血壓正常者；(5)取得患者或患者合法授權(quán)代理人簽署的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦卒中；(2)重度意識(shí)障礙，NIHSS的1a意識(shí)水平評(píng)分>1分；(3)發(fā)病前mRS評(píng)分>1分；(4)嚴(yán)重精神障礙與癡呆；(5)嚴(yán)重的全身性疾病，預(yù)計(jì)生存期<90 d；(6)谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>80 U/L，或既往患有嚴(yán)重肝?。?7)肌酐清除率<30 ml/min或既往患有嚴(yán)重腎?。?8)失語(yǔ)；(9)不能配合完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分；(10)研究者認(rèn)為不適合參加本研究的患者。本研究共納入796例患者，男429例(53.5%)，平均年齡(63.1±9.2)歲，初中以下受教育程度435例(54.2%)。其中卒中24 h血壓恢復(fù)正常者192例(24.1%)，隨訪14 d共失訪20例(2.5%)，隨訪1年共失訪124例(15.6%)，死亡62例(7.8%)。研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：連一醫(yī)倫理：2012-06)。

1.2 方法

1.2.1 分組及指標(biāo)定義 對(duì)入院24 h后SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg的患者，規(guī)范降壓治療指本次腦梗死發(fā)病前15 d內(nèi)患者規(guī)范服用一種或以上任何《中國(guó)高血壓防治指南(第三版)》推薦的降壓藥物——鈣拮抗劑(CCB)單用、轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)單用、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)單用、CCB+ACEI、CCB+ARB、CCB+ACEI+β-受體拮抗劑(βB)、CCB+ARB+βB、CCB+ACEI+βB+利尿劑(DD)、CCB+ARB+βB +DD和其他降壓方案，根據(jù)其既往用藥效果調(diào)整降壓方案，并按其分組。發(fā)病前15 d內(nèi)未用或非連續(xù)降壓或無法按照前述方案歸類的組合方案，定義為不規(guī)范用藥，將其歸入其他降壓方案組；根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南(第三版)》對(duì)血壓不能達(dá)標(biāo)者，改換降壓方案，經(jīng)兩次改換方案仍不達(dá)標(biāo)者，通過提高劑量使血壓盡可能在發(fā)病14 d內(nèi)控制在接近目標(biāo)值水平，并用最后降壓方案治療至研究終點(diǎn)。腦梗死后的降壓方案統(tǒng)計(jì)以發(fā)病14 d時(shí)患者實(shí)際降壓方案為準(zhǔn)。血壓達(dá)標(biāo)定義為：卒中非急性期血壓控制在SBP<140 mmHg或/和DBP<90 mmHg。根據(jù)中國(guó)發(fā)展改革委員會(huì)2012年重大民生項(xiàng)目“腦卒中高危人群篩查與干預(yù)項(xiàng)目”之規(guī)定，高脂血癥定義為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L，和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L，和(或)甘油三酯(TG)≥2.26 mmol/L，或者住院前服用調(diào)脂藥物。心房纖顫由入院時(shí)或者住院期間的ECG結(jié)果診斷?；颊哂谌朐簳r(shí)測(cè)量體質(zhì)量與身高，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)÷[身高(m)2]。溶栓治療為腦卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈給予溶栓制劑重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)或腦卒中發(fā)病12 h內(nèi)動(dòng)脈給予rt-PA或接觸溶栓。

1.2.2 血壓監(jiān)測(cè)及病例隨訪 血壓測(cè)量方法與前期的研究[6]相同，在發(fā)病24 h內(nèi)每4 h記錄血壓1次，發(fā)病第2～7 d，每日至少記錄血壓2次，之后每周隨訪一次診室血壓。采用MoCA評(píng)定認(rèn)知功能[6]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見表1。全組共納入796例，入院時(shí)單一用藥、二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)用藥及其他組間收縮壓、舒張壓差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其余變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 各時(shí)相點(diǎn)PSCI發(fā)生率變化 PSCI發(fā)生率于發(fā)病3個(gè)月達(dá)峰值(72.8%)，后逐漸下降，至發(fā)病12個(gè)月仍有下降趨勢(shì)。

2.3 各時(shí)相點(diǎn)不同降壓方案組間血壓達(dá)標(biāo)率變化 見表2。入院時(shí)總達(dá)標(biāo)率僅為17.2%，14 d時(shí)逐漸上升，3個(gè)月達(dá)標(biāo)率為89.9%，以后逐漸趨于穩(wěn)定(6個(gè)月時(shí)為91.6%，12個(gè)月為91.7%)；入院時(shí)各降壓組間達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，發(fā)病14 d各降壓組間達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但總體達(dá)標(biāo)率較低(63.5%)，發(fā)病3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月各降壓方案組間達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但四聯(lián)降壓方案組與其他降壓方案組達(dá)標(biāo)率均低于別的降壓方案組。

表1 患者背景特征(x±s，例，%)背景特征單一用藥二聯(lián)用藥三聯(lián)用藥四聯(lián)用藥其他P值例195(36．3)93(17．3)139(25．9)81(15．1)29(5．4)-年齡(歲)62．5±9．263．6±8．563．8±9．662．3±10．361．6±10．60．56男性88(45．1)52(55．9)60(43．2)35(43．2)16(55．2)0．26受教育程度91(46．7)43(46．2)68(48．9)41(50．6)13(44．8)0．96吸煙史52(26．7)29(31．2)37(26．6)30(37．0)8(27．6)0．45飲酒史43(22．1)23(24．7)35(25．2)18(22．2)5(17．2)0．88高血壓180(92．3)80(86．0)122(87．8)70(86．4)27(93．1)0．36糖尿病38(19．5)23(24．7)39(28．1)25(30．9)6(20．7)0．23心房纖顫36(18．5)17(18．3)26(18．7)15(18．5)4(13．8)0．98高脂血癥108(55．4)55(59．1)80(57．6)43(53．1)22(75．9)0．28高血壓家族史147(75．4)71(76．3)97(69．8)63(77．8)19(65．5)0．49糖尿病家族史39(20．0)20(21．5)36(25．9)22(27．2)7(24．1)0．63心臟病家族史27(13．8)12(12．9)14(10．1)15(18．5)5(17．2)0．48卒中/TIA家族史71(36．4)30(32．3)44(31．7)21(25．9)11(37．9)0．51溶栓治療17(8．7)6(6．5)12(8．6)8(9．9)0(0．0)0．49后循環(huán)梗死36(18．5)23(24．7)30(21．6)18(22．2)5(17．2)0．76BMI(kg/m2)25．7±3．025．6±3．025．8±3．025．9±2．425．6±2．60．94mRS(分)3．1±0．63．0±0．73．3±0．83．1±0．53．1±0．70．94NIHSS(分)12．6±3．012．1±3．213．2±3．812．1±2．512．6±3．90．10MoCA(分)25．5±3．025．7±2．326．2±2．225．8±3．125．2±3．00．21CIV(分)10．3±1．99．9±2．310．1±2．110．2±1．89．7±2．30．40SBP(mmHg)171．9±25．8161．8±24．7161．2±23．2160．8±19．7171．9±27．9<0．01DBP(mmHg)110．4±16．6103．9±15．8103．5±14．9103．2±12．7110．4±17．9<0．01HAMD(分)3．3±2．03．7±2．23．4±2．13．5±2．03．2±2．10．39

表2 各時(shí)相點(diǎn)不同降壓組間達(dá)標(biāo)率的差異(例，%)降壓方案入院時(shí)14d3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月CCB12(13．6)64(64．6)82(91．1)78(91．8)71(93．4)ACEI8(12．5)43(63．2)53(89．8)51(91．1)49(92．5)ARB8(21．1)30(61．2)42(91．3)40(90．9)38(92．7)CCB+ACEI11(18．6)34(66．7)41(91．1)38(95．0)35(94．6)CCB+ARB11(27．5)37(68．5)45(93．8)44(95．7)37(92．5)CCB+ACEI+βB15(17．9)68(70．1)87(94．6)84(96．6)75(96．2)CCB+ARB+βB13(30．2)37(67．3)44(93．6)40(95．2)39(95．1)CCB+ACEI+βB+D11(36．7)24(57．1)33(82．5)29(82．9)26(86．7)CCB+ARB+βB+D11(29．7)25(52．1)34(82．9)33(86．8)32(84．2)其他4(3．3)15(48．4)22(75．9)21(77．8)20(76．9)總計(jì)104(17．2)377(63．5)483(89．9)458(91．6)422(91．7)P值<0．010．380．090．060．10

2.4 降壓方案與PSCI的相關(guān)性 單用藥物組PSCI的風(fēng)險(xiǎn)高于參照組(CCB組：OR=2.31，95%CI=1.22～4.39；ACEI組：OR=3.07，95%CI=1.41～6.67；ARB組：OR=3.34，95%CI=1.40～7.96，均P<0.05)；二聯(lián)用藥及CCB+ACEI+βB組高于參照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CCB+ACEI組：OR=1.41，95%CI=0.67～2.97；CCB+ARB組：OR=1.71，95%CI=0.81～3.61；CCB+ARB+βB組：OR=1.13，95%CI=0.55～2.33)；四聯(lián)降壓組及其他組PSCI的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于參照組(CCB+ACEI+βB+D組：OR=2.24，95%CI=1.04～5.67；CCB+ARB+βB+D組：OR=2.50，95%CI=1.07～5.84；其他組：OR=6.10，95%CI=1.72～21.61，均P<0.05)。經(jīng)多模型調(diào)整后，上述趨勢(shì)依然存在。

3 討 論

本研究顯示，發(fā)病3個(gè)月時(shí)PSCI發(fā)生率達(dá)高峰(72.8%)，以后逐漸下降。該結(jié)果與Jokinen等[7]的研究相似，但其機(jī)制尚不明確，推斷可能與卒中后全腦功能紊亂與應(yīng)激性損傷高峰的出現(xiàn)及其可逆性的恢復(fù)相關(guān)[8]。

高血壓的治療和控制在卒中二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域一直以來有著不可取代的地位[9-10]，中國(guó)高血壓防治指南(2010版)、ESH/ESC高血壓指南(2013版)均推薦CCB、ACEIs、ARB、βB和DD作為一線降壓藥物，并提出聯(lián)合降壓可以增加降壓作用、抵消或減輕不良反應(yīng)。但由于四聯(lián)降壓方案，主要見于難治性高血壓的患者，其對(duì)卒中預(yù)后不利[11]。因此本研究以CCB+ACEI+βB組為參照，對(duì)PSCI高峰期(3個(gè)月)進(jìn)行Logistics分析，發(fā)現(xiàn)單一用藥、四聯(lián)降壓PSCI的風(fēng)險(xiǎn)均高于二聯(lián)及三聯(lián)降壓方案，并且其他組的PSCI風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=6.10，P<0.05)，單一用藥組中CCB組PSCI風(fēng)險(xiǎn)最低(OR=2.31,P<0.05)。另外，本研究對(duì)各時(shí)間點(diǎn)不同降壓方案組間血壓達(dá)標(biāo)率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病14 d、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月各降壓方案組間達(dá)標(biāo)率均無明顯差異(P>0.05)，但四聯(lián)降壓方案組達(dá)標(biāo)率仍有低于其他降壓組的趨勢(shì)。

目前關(guān)于何種降壓藥物有更好的神經(jīng)保護(hù)及認(rèn)知改善作用尚無定論。Zamponi[12]認(rèn)為CCB對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。Shah等[13]和Zhuang等[14]則發(fā)現(xiàn)ACEIs和DD能更有效的降低癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，Davies等[15]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中證實(shí)ARB比其他降壓藥能更好的降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.55,95%CI：0.49～0.62)。該差異可能與研究人群的年齡、受教育程度、隨訪時(shí)間及具體用藥種類不同相關(guān)。ADVANCE研究[16]表明，CCB與培哚普利或者吲達(dá)帕胺聯(lián)用與單一用藥方案相比，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低28%。Coca[17]在降壓藥物對(duì)認(rèn)知功能及癡呆的潛在作用的綜述中闡明ACEIs與DD聯(lián)合對(duì)認(rèn)知功能及癡呆有改善作用。可能為聯(lián)合降壓方案降壓更迅速[18]、更有效的控制24 h血壓、增加腦血流灌注，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能的改善[19-20]。Tóth 等[21]研究認(rèn)為聯(lián)合降壓可以重建腎素和鈉之間的平衡，降壓的同時(shí)控制和減少單一用藥帶來的不良事件的發(fā)生。四聯(lián)降壓通常用于頑固性高血壓的人群，部分患者的血壓難以有效控制。另外，引起頑固性高血壓的原因——腎素-血管緊張素活性增加、睡眠呼吸暫停相關(guān)的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)[22]等因素，也被證實(shí)與認(rèn)知功能下降相關(guān)[23-24]。因此，四種降壓藥物聯(lián)合在認(rèn)知功能改善方面并未得到優(yōu)于三聯(lián)藥物的效果。

總之，本研究通過796例首發(fā)缺血性腦卒中的高血壓患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，降壓藥物對(duì)PSCI可能具有預(yù)防意義，二聯(lián)、三聯(lián)用藥對(duì)認(rèn)知功能的改善程度優(yōu)于單一用藥、四聯(lián)用藥及其他組，且以CCB+ACEI+βB組效果更為顯著，單用藥物中以CCB類的藥物效果更佳。

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Effect of antihypertensive drugs in acute phase of cerebral infarction on cognitive impairment after stroke

GENGShan,LIUNa,MENGPin,etal.

DepartmentofNeurology,LianyungangHospitalAffillatedtoXuzhouMedicalUniversery,Lianyungang222000,China

Objective To investigate the effects of different antihypertensive regimens on post-stroke cognitive impairment(PSCI). Methods Seven hundreds and ninety-six patients within 24 h of first onset admitted to hospital were selected. According to the guidelines for prevention and treatment of hypertension, patients were divided into groups and reasonable antihypertensive regimens were selected, their cognitive function were followed up for 1 year. Logistics regression analysis was used to analyze the relationship between the antihypertensive regimens and cognitive impairment at 3 months. Results With the calcium channel blockers(CCB)+angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACEI)+β blockers(βB)group as a reference, logistics regression analysis showed the hazard of PSCI in the single drug, 4 drugs combination and others drugs group were significantly higher than control group [CCB:OR=2.31, 95%CI=1.22-4.39; ACEI:OR=3.07, 95%CI=1.41-6.67; angiotensin receptor blockers(ARB):OR=3.34, 95%CI=1.40-7.96, CCB+ACEI+βB+D:OR=2.24, 95%CI=1.04-5.67, CCB+ARB+βB+D：OR=2.50, 95%CI=1.07-5.84, other:OR=6.10, 95%CI=1.72-21.61]. Conclusion The double and triple drugs combination of antihypertensive regimens maybe helpful for prevention of PSCI.

ischemic stroke; hypertension; antihypertensive regimens; cognitive impairment

222000 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R743.3

A

1004-1648(2017)03-0185-05

2016-08-16

2016-11-17)