陳家樂,李 杰,鐘衛(wèi)鴻

(浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310032)

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硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ研究進(jìn)展

陳家樂,李 杰,鐘衛(wèi)鴻*

(浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310032)

肝素/硫酸乙酰肝素是目前臨床運(yùn)用最廣泛的抗凝血與抗血栓類藥物。硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(Hs3stⅠ)是肝素/硫酸乙酰肝素酶化學(xué)法合成中的關(guān)鍵酶，可以催化硫酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到葡萄糖胺C3的羥基位置，從而形成重要的抗凝血結(jié)構(gòu)單元?？偨Y(jié)了近年來Hs3stⅠ的酶學(xué)特性、外源表達(dá)以及應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展。

硫酸乙酰肝素；硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(Hs3stⅠ)；酶化學(xué)法合成

硫酸乙酰肝素(HS)是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的硫酸化線性糖胺聚糖，由葡萄糖胺與糖醛酸組成的二糖重復(fù)單元以線性方式延伸形成。肝素是其中特殊的一類。因?yàn)槠洫?dú)特的抗凝血功能，肝素從1935年首次應(yīng)用于臨床治療，已有80余年的歷史，至今仍然沒有找到其它同功能的類似物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝素還具有抗血脂、抗腫瘤以及抗炎癥等功能[1]。目前藥用級(jí)別的肝素主要從豬、牛等家畜的腸粘膜中提取。由于動(dòng)物來源易受污染，尋找一條更加安全、方便的肝素/硫酸乙酰肝素生產(chǎn)方法勢(shì)在必行。

酶化學(xué)法是目前體外合成肝素的最具有可行性與研究?jī)r(jià)值的方法。其利用大腸桿菌的莢膜多糖heparosan作為骨架，經(jīng)化學(xué)方法進(jìn)行N-脫乙酰/硫酸化，再通過C5異構(gòu)酶將葡萄糖醛酸異構(gòu)為艾杜糖醛酸，最后通過硫酸乙酰肝素2-O-、3-O-和6-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行硫酸化修飾，從而合成肝素/硫酸乙酰肝素的類似物[2]，如圖1所示。

硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶(Hs3sts)是一類可以催化硫酸基團(tuán)從硫酸基供體轉(zhuǎn)移到硫酸乙酰肝素的葡萄糖胺C3羥基位置的酶的統(tǒng)稱，是所有硫酸化修飾中最重要的酶。其中的硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(Hs3stⅠ)能夠修飾形成具有抗凝血活性的戊糖結(jié)構(gòu)，從而構(gòu)成肝素/硫酸乙酰肝素最重要的功能之一。作者綜述了Hs3stⅠ的酶學(xué)特性、外源表達(dá)與應(yīng)用等3個(gè)方面的研究進(jìn)展。

圖1 肝素/硫酸乙酰肝素的酶化學(xué)合成法Fig.1 Chemoenzymatic synthesis of heparin/heparan sulfate

1 Hs3stⅠ的酶學(xué)特性

1.1 Hs3sts不同亞型的比較

Hs3sts 3-O位的修飾在完整的硫酸乙酰肝素中的含量并不高，但對(duì)其功能有著不可替代的重要作用[3]。

目前，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了7種Hs3sts，主要包括Hs3stⅠ、Hs3stⅡ、Hs3stⅢ(含Hs3stⅢA與Hs3stⅢB)、Hs3stⅣ、Hs3stⅤ與Hs3stⅥ。此外，斑馬魚中也存在Hs3sts。不同的Hs3sts雖然都能轉(zhuǎn)移硫酸基團(tuán)到硫酸乙酰肝素的特定位置，但是在基因序列、底物特異性、組織分布等方面存在明顯差異。Liu等[4]根據(jù)硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶域的同源性，將這7種亞型分成兩大類。第一類包括Hs3stⅡ、Hs3stⅢ(包括Hs3stⅢA與Hs3stⅢB)、Hs3stⅣ與Hs3stⅥ。這類Hs3sts在硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶域的序列相似性達(dá)到了80%以上[5]。此外，這類Hs3sts在功能上也有相似點(diǎn)，即都能催化形成單純皰疹病毒Ⅰ型(HSV-Ⅰ)的糖蛋白gD結(jié)合位點(diǎn)，因此也被稱為gD型。第二類包括Hs3stⅠ與Hs3stⅤ，它們?cè)诹蛩峄腔D(zhuǎn)移酶域的序列相似性達(dá)到了71%[6]。但它們與第一類Hs3sts更大的區(qū)別在于都能催化形成有抗凝血功能的硫酸乙酰肝素，使之與抗凝血酶(AT)結(jié)合從而發(fā)揮抗凝血功能。因此該類型也被稱為AT型[7]。研究表明，Hs3stⅤ既可以催化形成具有抗凝血結(jié)構(gòu)單元的硫酸乙酰肝素，也可以形成HSV-Ⅰ的gD結(jié)合位點(diǎn)[8]。然而，相較于Hs3stⅤ，Hs3stⅠ在形成抗凝血結(jié)構(gòu)單元的酶活是前者的250倍[9]。因此，Hs3stⅠ可以作為最主要的Hs3sts在生產(chǎn)肝素/硫酸乙酰肝素的實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮作用。

1.2 Hs3stⅠ組織特異性

Shworak等[10]利用帶有不同亞型特異性的探針進(jìn)行northern分析，發(fā)現(xiàn)Hs3sts不同亞型在分布與同一組織中的含量也有差異。其中Hs3stⅠ主要在小鼠的腎臟與大腦中表達(dá)，其次為心臟與肺，在肝、胎盤、骨骼肌、胰腺中也有少量表達(dá)。值得一提的是，表達(dá)Hs3stⅢ的組織與Hs3stⅡ、Hs3stⅣ所在的組織是互補(bǔ)關(guān)系，而Hs3stⅠ正好可以涵蓋它們。由此證明Hs3stⅠ存在于更廣泛的組織中，并且在某些組織中，還能與多種Hs3sts共表達(dá)，共同行使轉(zhuǎn)移硫酸基團(tuán)的作用。

Mochizuki等[11]利用熒光定量測(cè)定了人體各組織中Hs3sts的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)Hs3stⅠ在小腦中的表達(dá)量非常高，遠(yuǎn)超過其它組織。因此，猜測(cè)Hs3stⅠ可能在腦組織中發(fā)揮一些未知的特殊功能。Yabe等[12]通過研究小鼠在不同時(shí)期內(nèi)大腦中Hs3sts的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)Hs3sts的表達(dá)不僅受空間也受時(shí)間的控制。他認(rèn)為，包括Hs3stⅠ在內(nèi)，不同功能的Hs3sts修飾形成了多種不同結(jié)構(gòu)的硫酸乙酰肝素，而這些硫酸乙酰肝素具有多種生物學(xué)活性，對(duì)于小鼠大腦的神經(jīng)發(fā)育、分化的不同階段起到非常重要的作用。然而，到目前為止，很少有學(xué)者針對(duì)不同生物與組織來源的Hs3stⅠ的產(chǎn)物及功能進(jìn)行差異性分析[3]。

1.3 Hs3stⅠ底物特異性與結(jié)構(gòu)分析

研究發(fā)現(xiàn)，硫酸乙酰肝素?zé)o論是在生物體內(nèi)合成[13]，還是在體外酶法或酶化學(xué)法[14]合成中，Hs3stⅠ通常都是在硫酸乙酰肝素合成的最后一步發(fā)揮作用，一種可能的假設(shè)是，該酶存在比較高的底物特異性。雖然Hs3sts都能轉(zhuǎn)移硫酸基團(tuán)到葡萄糖胺的3-OH位置，但在底物的選擇性方面，不同的亞型存在一定區(qū)別。一般來說，Hs3stⅠ優(yōu)先修飾的目標(biāo)是葡萄糖胺，其非還原端的葡萄糖醛酸并未進(jìn)行2-O-硫酸化[15-16]。Hs3stⅡ、Hs3stⅢ、Hs3stⅣ、Hs3stⅥ優(yōu)先修飾葡萄糖胺，其非還原端為經(jīng)過2-O-硫酸化修飾的艾杜糖醛酸[17-18]。而Hs3stⅤ的作用與是否經(jīng)2-O-硫酸化修飾無關(guān)。因此Hs3stⅤ具有AT與gD兩種修飾形式[19]。

圖2 Hs3stⅠ晶體結(jié)構(gòu)的立體條帶狀圖Fig.2 Stereo ribbon diagram of the crystal structure of Hs3stⅠ

圖3 Hs3stⅠ催化硫酸乙酰肝素進(jìn)行3-O-硫酸化的作用機(jī)理Fig.3 Action mechanism of 3-O-sulfonation of HS catalyzed by Hs3stⅠ

2 Hs3stⅠ的外源表達(dá)

Myette等[22]對(duì)人類來源的Hs3stⅠ進(jìn)行信號(hào)肽切除后轉(zhuǎn)移至大腸桿菌中進(jìn)行誘導(dǎo)表達(dá)，從而獲得可溶性的Hs3stⅠ蛋白。此外，他們還將誘導(dǎo)表達(dá)得到的Hs3st Ⅰ蛋白與從被桿狀病毒感染的SF9細(xì)胞中提取的重組Hs3stⅠ蛋白進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者在硫酸化修飾乙酰肝素的過程和程度都很相似。Edavettal等[20]對(duì)小鼠來源的Hs3stⅠ基因的催化中心G48 到H311在大腸桿菌中進(jìn)行了外源表達(dá)。只對(duì)催化中心進(jìn)行表達(dá)不僅是因?yàn)樵撈问荋s3stⅠ發(fā)揮作用的區(qū)域，也是因?yàn)樵搮^(qū)域比全長(zhǎng)更親水。Wang等[23]將小鼠來源的Hs3stⅠ基因片段導(dǎo)入枯草芽孢桿菌與巨大芽孢桿菌中進(jìn)行外源表達(dá)。將外源基因?qū)胙挎邨U菌而不是大腸桿菌，可以降低重組蛋白中的內(nèi)毒素含量，使其更好地運(yùn)用于臨床藥物的生產(chǎn)。經(jīng)測(cè)定，在芽孢桿菌中表達(dá)的蛋白中內(nèi)毒素含量比大腸桿菌來源的蛋白要低104～105數(shù)量級(jí)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，Hs3stⅠ在芽孢桿菌中進(jìn)行外源表達(dá)時(shí)產(chǎn)生了包涵體，只有少部分的目的蛋白以可溶形式存在。由于實(shí)驗(yàn)中只收集其中的可溶性成分進(jìn)行后續(xù)研究，使得酶得率大大降低。

Hajmohammadi等[24]測(cè)定了小鼠不同組織中Hs3stⅠ的酶活，發(fā)現(xiàn)大腦中的酶活最高，達(dá)到了0.07 U·μL-1，肺與血漿中的酶活稍低，約為0.03 U·μL-1。大腦中Hs3stⅠ的高酶活表明其在大腦中可能發(fā)揮更為重要的作用，這與Mochizuki等[11]和Yabe等[12]的推測(cè)不謀而合。王華[25]對(duì)在大腸桿菌中進(jìn)行外源表達(dá)獲得的Hs3stⅠ進(jìn)行了酶活測(cè)定，確定其酶活高達(dá)5.29 U，比酶活為0.75 U·mg-1。田倩[26]也用類似的方法對(duì)Hs3stⅠ進(jìn)行了酶活測(cè)定。但酶活低于王華的，為4.5 U，但是由于重組酶的純度更高，使得比酶活高于王華的，達(dá)到了1.02 U·mg-1。Wang等[23]也測(cè)定了在芽孢桿菌中獲得的重組Hs3st Ⅰ的酶活，雖然內(nèi)毒素含量較低，但比酶活較低，只有0.3 U·mg-1。

3 Hs3stⅠ的應(yīng)用

3.1 Hs3stⅠ在肝素/硫酸乙酰肝素合成中的作用

肝素/硫酸乙酰肝素的抗凝血作用主要來自其結(jié)構(gòu)中特定的戊糖序列：-GlcNS(Ac)6S-GlcUA-GlcNS3S(±6S)-IdoUA2S-GlcNS6S-。該結(jié)構(gòu)可以通過賴氨酸殘基與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)結(jié)合，從而提高后者對(duì)凝血因子的抑制作用。戊糖序列的合成需要多種功能酶進(jìn)行修飾，而其中最重要的就是Hs3stⅠ介導(dǎo)的3-O-硫酸化的修飾。研究表明，3-O位置每增加一個(gè)硫酸基團(tuán)，都將顯著提高肝素/硫酸乙酰肝素的抗凝血能力[8]。Zhang等[27]在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有抗凝血結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生都由Hs3stⅠ負(fù)責(zé)。因此，Hs3stⅠ通常被認(rèn)為是抗凝血活性肝素/硫酸乙酰肝素生產(chǎn)中的關(guān)鍵酶。如何提高Hs3stⅠ的產(chǎn)量與酶活，也是肝素/硫酸乙酰肝素酶化學(xué)法合成中面臨的重要問題。

值得注意的是，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，一些血栓病人體內(nèi)的肝素與抗凝血酶結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸發(fā)生了突變。因此，Dewerchin等[28]利用定點(diǎn)突變構(gòu)造敲除小鼠抗凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，研究這些氨基酸缺失對(duì)機(jī)體的影響。然而在敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)除了含AT結(jié)合位點(diǎn)的肝素?cái)?shù)量銳減以外，并沒有出現(xiàn)血栓。這其中的機(jī)理尚不清楚，可能的解釋是其它Hs3sts代替Hs3stⅠ發(fā)揮了作用，或是未經(jīng)3-O修飾的肝素發(fā)揮了抗凝血活性。

3.2 Hs3stⅠ的其它生物學(xué)功能

研究發(fā)現(xiàn)，Hs3stⅠ除了眾所周知的通過硫酸化修飾產(chǎn)生抗凝血結(jié)構(gòu)外，還有許多其它生物學(xué)功能。Hs3stⅠ可以與Hs3stⅢ共同修飾硫酸乙酰肝素，修飾產(chǎn)物可以與病毒糖蛋白gD結(jié)合，從而抑制其與細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素結(jié)合，達(dá)到阻斷病毒對(duì)細(xì)胞感染的功能[29]。

此外，Hs3stⅠ的許多功能尚未被廣泛且深入地研究。如敲除了Hs3stⅠ的小鼠表現(xiàn)出出生后高死亡率的特征，還伴隨對(duì)脂多糖介導(dǎo)的炎癥非常敏感、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、自發(fā)的眼退化等癥狀[24]。然而其作用機(jī)理卻尚未被闡明。

4 結(jié)語

隨著從動(dòng)物體中提取肝素的安全問題日益凸顯，利用酶化學(xué)法合成肝素越來越受到人們重視。該方法相比于其它方法更為安全、環(huán)保、低成本。其中合成過程中的關(guān)鍵酶Hs3stⅠ能夠催化形成具有抗凝血活性的戊糖結(jié)構(gòu)。此外，經(jīng)Hs3stⅠ修飾后的底物還具有抗病毒感染、抗炎癥反應(yīng)[30]、抗腫瘤[31]等多種功能?？梢哉f，Hs3stⅠ具有廣泛的研究與應(yīng)用前景。

[1] LINHARDT R J,GUNAY N S.Production and chemical processing of low molecular weight heparins[J].Seminars in Thrombosis & Hemostasis,1999,25(S3):5-16.

[2] 王暢,嚴(yán)子琴,趙雷,等.基于修飾Heparosan合成肝素的研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)進(jìn)展,2012,2(3):177-183.

[3] THACKER B E,XU D,LAWRENCE R,et al.Heparan sulfate 3-O-sulfation:a rare modification in search of a function[J].Matrix Biology,2014,35(11):60-72.

[4] LIU J,PEDERSEN L C.Anticoagulant heparan sulfate:structural specificity and biosynthesis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2007,74(2):263.

[5] LAWRENCE R,YABE T,HAJMOHAMMADI S,et al.The principal neuronal gD-type 3-O-sulfotransferases and their products in central and peripheral nervous system tissues[J].Matrix Biology,2007,26(6):442-455.

[6] XIA G,CHEN J,TIWARI V,et al.Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase isoform 5 generates both an antithrombin-binding site and an entry receptor for herpes simplex virus,type 1[J].Journal of Biological Chemistry,2002,277(40):37912-37919.

[7] LIU J,SHWORAK N W,FRITZE L M,et al.Purification of heparan sulfate D-glucosaminyl 3-O-sulfotransferase[J].Journal of Biological Chemistry,1996,271(43):27072.

[8] 陜婧婧.硫酸乙酰肝素3-O磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅴ在大腸桿菌中的表達(dá)及其酶學(xué)性質(zhì)[D].無錫：江南大學(xué),2012.

[9] YABE T,SHUKLA D，SPEAR P，et al.Portable sulphotransferase domain determines sequence specificity of heparan sulphate 3-O-sulphotransferases[J].Biochemical Journal，2001，359:235-241.

[10] SHWORAK N W,LIU J,PETROS L M,et al.Multiple isoforms of heparan sulfate D-glucosaminyl 3-O-sulfotransferase isolation,characterization,and expression of human cDNAs and identification of distinct genomic loci[J].Journal of Biological Chemistry,1999,274(8):5170-5184.

[11] MOCHIZUKI H,YOSHIDA K,SHIBATA Y,et al.Tetrasulfated disaccharide unit in heparan sulfate:enzymatic formation and tissue distribution[J].Journal of Biological Chemistry,2008,283(45):31237-31245.

[12] YABE T,HATA T,HE J,et al.Developmental and regional expression of heparan sulfate sulfotransferase genes in the mouse brain[J].Glycobiology,2005,15(10):982-993.

[13] HABUCHI H,TANAKA M,HABUCHI O,et al.The occurrence of three isoforms of heparan sulfate 6-O-sulfotransferase having different specificities for hexuronic acid adjacent to the targetedN-sulfoglucosamine[J].Journal of Biological Chemistry,2000,275(4):2859-2868.

[14] KUBERAN B,LECH M Z,BEELER D L,et al.Enzymatic synthesis of antithrombin Ⅲ-binding heparan sulfate pentasaccharide[J].Nature Biotechnology,2003,21(11):1343-1346.

[15] SHWORAK N W,LIU J,FRITZE L M,et al.Molecular cloning and expression of mouse and human cDNAs encoding heparan sulfate D-glucosaminyl 3-O-sulfotransferase[J].Journal of Biological Chemistry,1997,272(44):28008-28019.

[16] ZHANG L J,YOSHIDA K,LIU J P,et al.Anticoagulant heparan sulfate precursor structures in F9 embryonal carcinoma cells[J].Journal of Biological Chemistry,1999,274(9):5681-5691.

[17] LAWRENCE R,YABE T,HAJMOHAMMADI S,et al.The principal neuronal gD-type 3-O-sulfotransferases and their products in central and peripheral nervous system tissues[J].Matrix Biology,2007,26(6):442-455.

[18] WU Z L,LECH M,BEELER D L,et al.Determining heparan sulfate structure in the vicinity of specific sulfotransferase recognition sites by mass spectrometry[J].Journal of Biological Che-mistry,2004,279(279):1861-1866.

[19] CHEN J H,DUNCAN M B,CARRICK K,et al.Biosynthesis of 3-O-sulfated heparan sulfate:unique substrate specificity of heparan sulfate 3-O-sulfotransferase isoform 5[J].Glycobiology,2003,13(11):785-794.

[20] EDAVETTAL S C,LEE K A,NEGISHI M,et al.Crystal structure and mutational analysis of heparan sulfate 3-O-sulfotransferase isoform 1[J].Journal of Biological Chemistry,2004,279(24):25789-25797.

[22] MYETTE J R,SHRIVER Z,LIU J,et al.Expression inEscherichiacoli,purification and kinetic characterization of human heparan sulfate 3-O-sulfotransferase-1[J].Biochemical & Biophysical Research Communications,2002,290(4):1206-1213.

[23] WANG W,ENGLAENDER J A,XU P,et al.Expression of low endotoxin 3-O-sulfotransferase inBacillussubtilisandBacillusmegaterium[J].Applied Biochemistry and Biotechnology,2013,171(4):954-962.

[24] HAJMOHAMMADI S,ENJYOJI K,PRINCIVALLE M,et al.Normal levels of anticoagulant heparan sulfate are not essential for normal hemostasis[J].Journal of Clinical Investigation,2003,111(7):989-999.

[25] 王華.HS類似物的化學(xué)酶法合成、生物活性及其對(duì)材料表面蛋白質(zhì)吸附行為的影響[D].無錫：江南大學(xué),2012.

[26] 田倩.類肝素多糖在聚氨酯材料表面的原位合成[D].武漢：武漢理工大學(xué),2010.

[27] ZHANG L J,SCHWARTZ J J,MILLER J,et al.The retinoic acid and cAMP-dependent up-regulation of 3-O-sulfotransferase-1 leads to a dramatic augmentation of anticoagulantly active heparan sulfate biosynthesis in F9 embryonal carcinoma cells[J].Journal of Biological Chemistry,1998,273(43):27998-28003.

[28] DEWERCHIN M,HéRAULT J P,WALLAYS G,et al.Life-threatening thrombosis in mice with targeted Arg48-to-Cys mutation of the heparin-binding domain of antithrombin[J].Circulation Research,1969,93(11):1120-1126.

[29] SHUKLA D,LIU J,BLAIKLOCK P,et al.A novel role for 3-O-sulfated heparan sulfate in herpes simplex virus 1 entry[J].Cell,1999,99(1):13-22.

[30] GORI A M,ATTANASIO M,GAZZINI A,et al.Cytokine gene expression and production by human LPS-stimulated mononuclear cells are inhibited by sulfated heparin-like semi-synthetic derivatives[J].Journal of Thrombosis Haemostasis,2004,2(9):1657-1662.

[31] PRESTA M,ORESTE P G,BELLERI M,et al.Antiangiogenic activity of semisynthetic biotechnological heparins:low-molecular-weight-sulfatedEscherichiacoliK5 polysaccharide derivatives as fibroblast growth factor antagonists[J].Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology,2005,25(1):71-76.

Research Progress in Heparan Sulfate 3-O-Sulfotransferase Ⅰ

CHEN Jia-le，LI Jie，ZHONG Wei-hong*

(CollegeofBiologicalEngineering，ZhejiangUniversityofTechnology，Hangzhou310032，China)

Heparin/heparan sulfate is the most widely-used anticoagulant and antithrombotic drugs.Heparan sulfate 3-O-sulfotransferaseⅠ(Hs3stⅠ) is a key enzyme in the chemoenzymatic synthesis of heparin/heparan sulfate,which can catalyze the transfer of sulfate group to the hydroxyl group of glucosamine C3,thus forming an important anticoagulant unit.We summarized the research progress of enzymatic characteristics,exogenous expression,and application of Hs3stⅠin recent years.

heparan sulfate；heparan sulfate 3-O-sulfotransferaseⅠ(Hs3stⅠ)；chemoenzymatic synthesis

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21076195)，高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(2011331711004)，浙江省科技廳國(guó)際合作項(xiàng)目(2011C24007)

2017-03-01

陳家樂(1992-)，女，浙江金華人，碩士研究生，研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)，E-mail：chenjiale326@163.com；通訊作者：鐘衛(wèi)鴻，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：whzhong@zjut.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.07.001

Q93

A

1672-5425(2017)07-0001-05

陳家樂,李杰,鐘衛(wèi)鴻.硫酸乙酰肝素3-O-硫酸磺基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ研究進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(7)：1-5.