張大為 陳國筍 楊金志

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 201100）

活性炭在注射劑配制工藝中的應用與探討

張大為 陳國筍 楊金志

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 201100）

活性炭在無菌藥品生產(chǎn)中，特別是注射劑生產(chǎn)工藝中作為一種重要吸附劑使用。對比了中國藥典、中國國家標準對活性炭的規(guī)定，并對其在注射劑配制工藝中的應用技術和過濾技術進行歸納、總結、分析。為活性炭及其過濾器在制藥行業(yè)注射劑配制工藝中的應用提供經(jīng)驗與參考。

活性炭；配制；注射劑；GMP

活性炭是一種多孔疏松物質(zhì)。由于其比表面積大，且具有物理吸附和化學吸附的雙重特性[1]，成為優(yōu)良的吸附劑，在眾多行業(yè)、領域中廣泛應用。國內(nèi)制藥行業(yè)注射劑配制生產(chǎn)工藝，如俗稱的“濃配、稀配”工藝中，廣泛使用活性炭對藥品脫色、除雜質(zhì)、精制和去除熱原。

1 注射劑生產(chǎn)中使用的活性炭

1.1 中國藥典、國家標準中的規(guī)定

《中華人民共和國藥典》2010版（下文簡稱2010版藥典）沒有對注射劑生產(chǎn)工藝中用于脫色、除雜質(zhì)、除熱源吸附的活性炭（下文簡稱注射用活性炭）作詳細規(guī)定，各制藥廠將“針劑用活性炭”用于脫色、除熱源，如過去常見的“767型”等。此類“針劑用活性炭”依據(jù)《GB / T 13803.4—1999針劑用活性炭》（下文簡稱GB / T 13803.4）生產(chǎn)，此標準中的產(chǎn)品質(zhì)量指標檢查方法則引用了《GB / T 12496 木質(zhì)活性炭試驗方法》系列中的若干標準（在本文中不展開討論）。

《中華人民共和國藥典》2015版（下文簡稱2015版藥典） 發(fā)布后，在2015版第二部中有“藥用炭”，在第四部中還收錄了“活性炭（供注射用）”。注射用活性炭在藥典、標準中的對比見表1。

表1 活性炭在中國藥典、國家標準中指標的對比Tab.1 Feature comparison of activated charcoal between Chinesepharmacopeia and standard

從表1中可以看出，在2015版藥典中比GB / T 13803.4中多了若干項檢查，意味著新版藥典對此物料有了更為嚴格的檢查標準。作者在對比2015版藥典和GB / T 13803.4的過程中發(fā)現(xiàn)，新舊文獻對此類活性炭的制造來源規(guī)定有差異：在GB / T 13803.4中規(guī)定活性炭以“木屑、木炭或其他木質(zhì)材料為原料”[2]；而在2015版藥典中則規(guī)定以“木炭、各種果殼和優(yōu)質(zhì)煤等作為原料”[3]。多年以來，制藥行業(yè)多認為用煤加工生產(chǎn)活性炭的工藝并不能滿足注射劑生產(chǎn)要求，因為這類產(chǎn)品中的副產(chǎn)物成分復雜且難以證明完全去除，這將給注射劑產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在的重大風險。因此，長期以來只接受木質(zhì)材料作為原料生產(chǎn)的注射用活性炭。2015版藥典對注射用活性炭原料的放寬將對企業(yè)的原料供應商選擇、產(chǎn)品質(zhì)量的控制，及驗證和生產(chǎn)成本等一系列工作產(chǎn)生影響。

1.2 不同版次中國藥典中的藥用炭

作者在實踐中還發(fā)現(xiàn)極少數(shù)注射劑生產(chǎn)企業(yè)在使用2010版藥典或2015版藥典中收錄的“藥用炭”作為注射用活性炭使用，甚至認為藥用炭的質(zhì)量高于注射用活性炭。作者認為這屬于概念混淆。因為兩版藥典中收錄的“藥用炭”的類別是吸附藥，有特定的劑型（如片劑或膠囊）和用途，其質(zhì)量指標的關注點也與GB / T 13803.4和活性炭（供注射用）的完全不同。藥用炭在藥典中的檢查指標見表2。

表2 活性炭（供注射用）和藥用炭在不同版次藥典中的檢查指標Tab.2 Examinationof differentactivated charcoal inChinese pharmacopeias

從表2中可以看出，兩版藥典中的藥用炭描述基本相同，但與注射用活性炭的質(zhì)量檢查標準關注點完全不同。不僅比2015版藥典中的活性炭（供注射用）缺少熒光物質(zhì)、微生物限度等指標，也比GB / T 13803.4的針劑用活性炭缺少硫化物、氰化物檢查指標。

2 注射劑配制工藝中的活性炭操作

2.1 傳統(tǒng)濃配工段活性炭操作

國內(nèi)很多制藥企業(yè)注射劑配制采用“濃配+稀配”工藝。在濃配工段常使用活性炭對原輔料進行脫色或除熱原，產(chǎn)品用活性炭過濾器脫炭后，在稀配工段對濃配好的料液調(diào)制、稀釋、定容，使料液濃度達到產(chǎn)品標準。其中，常見的濃配工段系統(tǒng)見圖1所示。

在圖1所示的系統(tǒng)中，預處理好的活性炭投入配料罐內(nèi)與溶液混合形成懸濁液。通過罐上的攪拌器攪拌使活性炭與料液充分混合、吸附。之后，由循環(huán)泵使懸濁液在罐內(nèi)自循環(huán)（此時閥門V2開啟、閥門V1關閉）。在自循環(huán)過程中，安裝在管道上的活性炭過濾器將活性炭截留，使懸濁液逐步澄清、透明。當達到工藝規(guī)程規(guī)定的時間，且從視鏡觀察到產(chǎn)品澄清后，關閉閥門V2、打開閥門V1，使藥液通過后過濾器進入下游工段。

這種操作方式有需要改進的細節(jié)：

（1）使用活性炭需要稱量、預處理、投料，存在大量人工操作。

（2）料液與活性炭接觸時間長，活性炭在吸附雜質(zhì)同時，還會吸附一部分產(chǎn)品[5]。

（3）過濾效果通過活性炭顆粒堆積在活性炭過濾器濾芯表面，搭橋形成濾餅實現(xiàn)。因此活性炭過濾器的孔徑并不一定比活性炭的粒度小。這意味著在濾餅結構形成前會有一部分活性炭穿透濾芯到達活性炭過濾器下游。下游工段原本不引入活性炭，擴散的活性炭對下游而言是一種污染源，將給下游系統(tǒng)的清潔、驗證、產(chǎn)品安全帶來一系列的挑戰(zhàn)。

（4）需要設置后過濾器防止零星穿透的活性炭進一步擴散到后續(xù)工段。

（5）懸濁液流動過程可能產(chǎn)生活性炭沉降，清潔驗證時檢查點多。

（6）游離的活性炭清潔困難，消耗大量水資源。（7）全過程操作時間非常長。

2.2 新型活性炭過濾器

為解決2.1中傳統(tǒng)工藝中存在的問題，有一些過濾器供應商開發(fā)出了新型的固定式活性炭過濾器。如圖2所示。

這種固定式活性炭過濾器產(chǎn)品在出廠前將活性炭整合、固定在濾材基質(zhì)中?；钚蕴坎辉偈怯坞x狀態(tài)，因此具有非常明顯的優(yōu)勢。

圖1 傳統(tǒng)濃配工段的系統(tǒng)結構Fig.1 Normalschemeof apreparationprocess

圖2 . 固定式活性炭過濾器[6]Fig2. Immobilizing activated charcoal flter

（1）不需要稱量和預處理步驟，也不需要向配制罐中投加，減少了人工操作。

（2）不需要循環(huán)脫炭，減少了設備、簡化了系統(tǒng)配置。

（3）料液單向短時通過過濾器，減少了產(chǎn)品吸附，提高了產(chǎn)品得率。

（4）活性炭固定在濾材基質(zhì)中，降低了活性炭擴散、污染風險。

（5）無游離活性炭，易于清洗，節(jié)約水資源。

（6）無沉降的活性炭，簡化了系統(tǒng)清潔驗證檢查工作。

（7）大量節(jié)省操作時間。

此外，作者在幾個項目中使用后還發(fā)現(xiàn)，同樣操作條件下，使用固定式活性炭過濾器后產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量與傳統(tǒng)方案相比均有不同程度的下降。經(jīng)過分析認為，與將活性炭投入罐中相比，料液通過固定式活性炭過濾器時，雜質(zhì)與活性炭接觸的概率更高，更容易被吸附；同時，這還需要與供應商配合做充分的工藝測試，選擇合適的活性炭種類，控制并降低產(chǎn)品的吸附。但需要注意的是，使用此類過濾器時，制藥企業(yè)和設備供應商應充分考慮已經(jīng)申報的生產(chǎn)工藝以及配套的驗證方法，將產(chǎn)品質(zhì)量風險控制在可接受范圍。

3 結束語

本文對比了中國藥典、中國國家標準對活性炭的規(guī)定。結合作者的項目經(jīng)驗，對活性炭、活性炭過濾器在注射劑配制工藝中的應用技術進行歸納、總結。并對新型活性炭過濾器設備應用方案與傳統(tǒng)方案進行了技術分析。盡管目前注射劑配制工藝的技術已經(jīng)非常成熟，但仍存在著技術改進空間。制藥企業(yè)和設備供應商在項目實施時應考慮周全、充分合作，不斷設計、開發(fā)出先進的產(chǎn)品和技術，以加快我國制藥產(chǎn)業(yè)技術水平的提升。

參考文獻

[1]徐豪杰，方浩，孫淑正. 活性炭活化技術在化學制藥中的應用[J]. 齊魯藥事，2010（6）：365-366.

[2]國家質(zhì)量技術監(jiān)督局. GB / T 13803.4—1999針劑用活性炭[S].

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2015年版[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社， 2015.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社， 2010.

[5]李曉瑞，薛彥朝，劉少琴，等.活性炭在注射液配制中對主藥含量的影響研究[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011（10）：73-74.

[6]Pall Corporation [EB / OL]. http： / / www.pall.com / main / foodand-beverage / product.page?lid=gri78m6.

Application and Discussion of Active Charcoal Used in Preparation of Injection Agent

Zhang Dawei, Chen Guosun, Yang Jinzhi

（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co., Ltd, Shanghai 201100）

In asepsis medicine production, active charcoal is used as one of important absorbents in injection agent producing process. Comparing the stipulations for active charcoal in Chinese Pharmacopeia and China State Standard, the application technique and fltering technique in formulating process were analyzed and summarized, from which some experiences and references in the application of active charcoal and the flter in formulating process for injection agents were provided.

active charcoal; formulation; injection agent; GMP

R 944.1

A

2095-817X（2017）03-0028-004

2017-02-20

張大為（1982—）男，工程師，主要從事制藥行業(yè)工藝系統(tǒng)設計。