劉新，侯前梅，趙曉瓊，王曉明

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000)

10 Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀及注意執(zhí)行的療效觀察

劉新，侯前梅，趙曉瓊，王曉明

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 南充 637000)

目的：觀察高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) 對(duì)阿爾茨海默病患者的治療作用。方法：選取臨床診斷為輕中度阿爾茨海默病患者22例，隨機(jī)分為治療組12例和對(duì)照組10例。對(duì)照組予以假刺激治療；治療組予以真刺激治療。rTMS 治療方法: 頻率10 Hz、強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值100%、部位為左側(cè)額葉背外側(cè)，刺激時(shí)間5 s，間隔25 s，每序列50次脈沖、每天30個(gè)序列，共兩周。兩組在治療前和治療后(rTMS治療后兩周) 均行MMSE、NPI、DST評(píng)分。結(jié)果：兩組治療前MMSE評(píng)分、NPI、DST評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組MMSE評(píng)分、NPI、DST評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ；而對(duì)照組治療前后比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：10 Hz rTMS刺激左側(cè)額葉背外側(cè)皮層對(duì)輕中度阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀及注意執(zhí)行有一定的康復(fù)作用。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；阿爾茨海默?。痪裥袨榘Y狀；注意執(zhí)行

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以記憶和其他高級(jí)認(rèn)知功能下降為特征的腦退行性疾病[1]。研究顯示該疾病約有50%～90%的患者在不同的病期會(huì)出現(xiàn)精神和行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)[2]，并且存在執(zhí)行功能障礙。但現(xiàn)今尚無干預(yù)其十分有力的手段。其中抗精神類藥物雖然在一定程度上可控制患者的精神癥狀，但其不可忽視的副作用及認(rèn)知損害并不能讓患者獲益，因此，尋找積極有效安全的干預(yù)方法是關(guān)注的重點(diǎn)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)因其具有無痛、安全、方便等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)研究及臨床治療[3]，并初步顯示在認(rèn)知改善及精神癥狀控制方面的潛力。因此本研究采用rTMS治療AD患者，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年11月至2014年7月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的輕中度阿爾茨海默病患者22例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組12例，其中男性7例，女性5例，年齡60～81歲，平均(71.1±7.2)歲；對(duì)照組10例，其中男性6例，女性4例，年齡60～81歲，平均(70.5±9.1)歲。教育程度：治療組(9.2±5.1)年，對(duì)照組(7.3±5.1)年，患病時(shí)程：治療組(4.2±1.7)年，對(duì)照組(4.3±2.0)年。兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性(P>0.05)。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)很可能AD標(biāo)準(zhǔn)診斷AD。簡明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分≤26分，臨床癡呆量表(clinical dementia rating scale,CDR)≥0.5，Hachinski缺血指數(shù)量表評(píng)分≤4分，漢密頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)評(píng)定≤7分，采用CDR測試被試的癡呆程度，選擇輕-中度AD；(2)能夠合作完成所有測試；(3)未服用膽堿酯酶抑制劑、美金剛、抗精神類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥；(4)均為右利手(經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化測量)；(5)患者及家屬簽署知情同意書，該研究通過了川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

本實(shí)驗(yàn)采用Medtronic公司MagproR30型磁刺激儀，最大輸出強(qiáng)度為4.2 T，治療組予以蝶形線圈MCF-B65型刺激，對(duì)照組采用與上述型號(hào)相匹配的MCF-PB65型假刺激線圈，測量運(yùn)動(dòng)閾值采用Medtronic公司Keypoint4ch 肌電誘發(fā)電位儀接收信號(hào)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

(1)治療方法：rTMS 治療時(shí)交待患者平躺于治療床，全身放松，磁刺激強(qiáng)度采用運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP) 閾值的100%，刺激頻率 10 Hz，刺激時(shí)間為5 s，間隔時(shí)間25 s，每序列50 次脈沖，每天30個(gè)序列。刺激位點(diǎn)選擇為左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)(left dorsolateral prefrontal cortex,L-DLPFC)，線圈與患者顱骨表面相切，線圈中心置于標(biāo)記處，手柄垂直指向患者枕部。治療中注意監(jiān)護(hù)，確保線圈固定于標(biāo)記位置。連續(xù)治療10 d。對(duì)照組選擇與治療組相同的治療參數(shù)，如此兩組患者可以產(chǎn)生相同的聽覺體驗(yàn)，但對(duì)照組無治療效應(yīng)。 (2)評(píng)估方法：所有患者均在治療前及治療后接受MMSE評(píng)分、神經(jīng)精神量表(neuropsychiatric inventory questionnaire,NPI)、數(shù)字廣度測驗(yàn)(digit span test, DST)評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組神經(jīng)心理評(píng)分變化

治療前，兩組患者M(jìn)MSE、NP、DST評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ；治療后，治療組MMSE、NPI、DST評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ；對(duì)照組MMSE、NPI、DST評(píng)分在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1) 。

表1 治療組和對(duì)照組治療前后的臨床量表評(píng)估

2.2 安全性分析

有關(guān)rTMS副反應(yīng)常見報(bào)道有頭痛、耳鳴、短暫聽力障礙、偶可致癇性發(fā)作。在治療的患者中均未見上述副作用的發(fā)生。

3 討論

rTMS是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，高頻rTMS(>1Hz)可以增加腦皮質(zhì)興奮性，低頻刺激(≤1Hz)則抑制腦皮質(zhì)興奮性。rTMS可引起生物學(xué)效應(yīng)，影響刺激局部及有功能聯(lián)系的遠(yuǎn)隔皮層功能，對(duì)皮層功能實(shí)現(xiàn)區(qū)域性重建，并且即使刺激停止，但其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)仍可繼續(xù)持續(xù)一段時(shí)間，對(duì)腦皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具有重塑作用[4]。

DLPFC被認(rèn)為在大腦中具有重要的地位。其在注意認(rèn)知任務(wù)中扮演至關(guān)重要的角色，如工作記憶和執(zhí)行功能[5]、情景記憶[6]、注意決策[7]、推理解決問題[8]等。且功能和結(jié)構(gòu)的研究也表明，DLPFC連接到諸多的大腦區(qū)域，包括丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、眶額皮質(zhì)和后顳、頂葉、扣帶回[9-10]。

本研究主要針對(duì)L-DLPFC進(jìn)行刺激，治療后結(jié)果顯示，短期高頻rTMS治療后，治療組MMSE評(píng)分增高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組未見改變。表明治療后AD患者的總體認(rèn)知行為能力在一定程度上有所改善。Ahmed等[11]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS治療后AD患者M(jìn)MSE、ADL均有改善，Rabey等[12]采用高頻rTMS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)30例AD患者進(jìn)行為期6周的治療，治療后MMSE、ADAS-Cog均較治療前改善，我們的結(jié)果與其相似。也有文獻(xiàn)報(bào)道10Hz的rTMS治療后，MMSE評(píng)分無變化[13]，推測這可能與入組樣本量及入組患者的個(gè)體因素有關(guān)。

AD患者BPSD表現(xiàn)為淡漠(72%)、抑郁焦慮(48%)、激越(60%)和易怒(42%)[2]。BPSD出現(xiàn)可能與特定腦區(qū)的功能障礙有關(guān)，尤其是前額葉、頂枕葉交界處和顳葉下回的低代謝，且左側(cè)明顯大于右側(cè)[14]。在本研究中予以高頻刺激患者L-DLPFC，治療2 周后NPI量表評(píng)估分值降低，且治療前后NPI評(píng)分差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示rTMS可以在一定程度上改善AD患者的BPSD。國內(nèi)有學(xué)者采用10Hz、110%MTrTMS刺激AD患者的左側(cè)額前葉，治療后癡呆病理行為評(píng)定量表(BEHAVE-AD)及Cohen-Mans-field激越問卷(CMAI)評(píng)分降低，認(rèn)為可以改善BPSD[13]，Ahmed等[11]也有研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS治療后可致AD患者老年抑郁量表(GDS)評(píng)分改善，我們的結(jié)果與其相似，提示10HzrTMS作用于AD患者的L-DLPFC可以改善其BPSD。在針對(duì)AD患者的神經(jīng)生化研究中已獲知其存在多種神經(jīng)遞質(zhì)功能異常，包括5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)、γ-氨基丁酸(GABA)功能下降，去甲腎上腺素(NA)遞質(zhì)功能異常，其改變與AD患者精神癥狀及情緒障礙密切相關(guān)[15]，rTMS可以調(diào)節(jié)包括5-HT、GABA、NMDA等多種腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞受體，并對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因、蛋白表達(dá)有明顯影響， 因此推測這可能是rTMS使AD患者BPSD改善的機(jī)制；其次，我們研究中顯示治療組MMSE、BPSD均較治療前改善，有研究認(rèn)為認(rèn)知及BPSD的改善與rTMS刺激后的多巴胺釋放有關(guān)，利用PET示蹤劑研究手段發(fā)現(xiàn)rTMS刺激DLPFC可引起尾狀核多巴胺的濃度增加，而前額皮質(zhì)與基底節(jié)之間有著緊密的功能連接，故推測刺激DLPFC可致多巴胺釋放，多巴胺濃度改變而致網(wǎng)絡(luò)模式的改變[16]，這也可能是rTMS致AD患者認(rèn)知情緒改善的原因，值得進(jìn)一步研究。

執(zhí)行功能包括工作記憶、注意控制、計(jì)劃性等啟動(dòng)和組織新行為的功能?？蹘Щ厍安?、頂葉后部和DLPFC是完成注意控制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。Digirolano等[17]利用fMRI研究任務(wù)轉(zhuǎn)換的腦區(qū)激活情況，發(fā)現(xiàn)DLPFC被激活，表明了額葉在執(zhí)行任務(wù)過程中的起著重要作用。AD患者存在明顯的注意控制和抑制功能的缺陷注意力下降。DST主要檢測即刻記憶和注意執(zhí)行力，本研究結(jié)果顯示治療組治療后DST評(píng)分值較治療前增加。有研究顯示20HzrTMS對(duì)健康受試者的注意定向有提高作用[18]；Vanderhasselt等[19]進(jìn)行的雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，10HzrTMS作用于患者L-DLPFC，治療結(jié)束后兩周的隨訪中, 治療組的注意控制力顯著進(jìn)步。因此，10HzrTMS在一定程度上可以改善AD患者的注意執(zhí)行功能。

綜上所述，10HzrTMS刺激L-DLPFC可以在一定程度上改善AD患者部分認(rèn)知功能，主要表現(xiàn)在注意執(zhí)行、精神和行為癥狀方面，但rTMS對(duì)AD的認(rèn)知功能康復(fù)的中樞神經(jīng)機(jī)制尚未研究透徹，值得進(jìn)一步研究。同時(shí)，所有受試者未見特殊不適，提示10HzrTMS治療AD是安全的。

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(學(xué)術(shù)編輯：余巨明)

Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (10Hz) on BPSD and executive function in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease

LIU Xin，HOU Qian-mei，ZHAO Xiao-qiong，WANG Xiao-ming

(DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：The aim of this study was to observe the effect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on Alzheimer’s disease (AD),applied over the left dorsolateral prefrontal cortex (L-DLPFC).Methods：Twenty-two AD patients with mild to moderate cognitive impairment were randomly divided into two groups:treatment group(12 patients) and control group(10 patients) .The treatment group were

Alzheimer’s disease;Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS);Behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD);Executive function

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.017

國家衛(wèi)計(jì)委臨床研究課題(lc20120709)；四川省衛(wèi)計(jì)委課題(16PJ124)

2017-01-11

劉新(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail:lxsp19@sina.com.cn

王曉明，E-mail:wangxm238@163.com

時(shí)間：2017-6-21 18∶10 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1810.034.html

1005-3697(2017)03-0376-04

R749.16

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