劉嘉音 方 杰 畢 敏 馬琪林

腫痛安聯合甲鈷胺治療更年期女性原發(fā)性三叉神經痛臨床療效分析

劉嘉音 方 杰 畢 敏 馬琪林

目的：探討腫痛安聯合甲鈷胺治療更年期女性原發(fā)性三叉神經痛(primary trigem inal neuralgia, PTN)的臨床療效。方法：選擇45至60歲PTN更年期女性患者108例，采用隨機分組，隨機分入實驗組和對照組，運用雙盲對照研究。實驗組54例治療給予腫痛安+甲鈷胺，對照組54例治療給予卡馬西平。運用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)對患者疼痛進行觀察。統計8周治療周期內患者疼痛改善情況、更年期軀體癥狀緩解情況，以及用藥期間各組用藥發(fā)生不良反應發(fā)生情況。治療滿一年后隨訪，進一步統計兩組治療方法的長期療效。結果：實驗組與對照組用藥后與用藥前比較，VAS值均顯著下降(P<0.05)；實驗組與對照組用藥后1、2、4周同時間節(jié)點內相互比較，VAS值差異無顯著性(P>0.05)。一年后隨訪治療有效率比較：實驗組總有效率(90.74%)，明顯高于對照組(61.11%)，差異有顯著性(P<0.01)。實驗組治療8周后16項更年期軀體癥狀均有明顯改善,與治療前比較均有顯著性差異(P<0.01)，對照組未見明顯更年期軀體癥狀緩解現象。實驗組治療期間不良反應(3.70%)低于對照組(24.07%)，兩者間差異有顯著性(P<0.05)。結論：腫痛安聯用甲鈷胺在治療PTN更年期女性患者時具有顯著的疼痛緩解效果，雖其短期療效與卡馬西平治療組不具有明顯統計學差異，但能有效緩解更年期軀體癥狀，使其長期疼痛緩解效果明顯高于卡馬西平，且并發(fā)癥少。

更年期女性；原發(fā)性三叉神經痛；腫痛安；甲鈷胺

原發(fā)性三叉神經痛(primary trigem inal neuralgia,PTN)是一種常見的發(fā)生在面部三叉神經分布區(qū)域內的劇烈疼痛，疼痛通常由說話、咀嚼、剃須等誘發(fā)因素引起[1]，病因不明，發(fā)病率約為1.26/10000人[2]，以中老年人多見，女性多于男性[3]。面部疼痛多發(fā)于老年人，疼痛發(fā)作常誘發(fā)心理不適等精神癥狀[4]，影響患者身心健康。隨著我國逐漸步入老齡化社會，PTN發(fā)病率也呈現增長趨勢[5]，中年女性進入更年期后可出現失眠多夢、煩躁、頭痛等[6]多種軀體癥狀，此階段若合并發(fā)生三叉神經痛，會導致面部疼痛與更年期軀體癥狀相互影響、相互疊加，產生共病抑郁現象，加劇患者的病情。本研究采用藥物治療進行臨床效果探究，目前對于該病的藥物治療多選用卡馬西平，雖可以控制疼痛，但是服用后有較重不良反應。腫痛安主要由三七、僵蟬、天麻等組成，主要用于咽喉腫痛，口腔潰瘍等病的治療。甲鈷胺是一種內源性輔酶維生素B12，可保護神經元，并促進神經元軸突及髓鞘再生，對周圍神經損害也有確切的修復作用[7]，廣泛運用于治療更年期神經功能異常，具有藥物不良反應少，聯合用藥效果好等優(yōu)點。本文采用腫痛安聯合甲鈷胺對更年期女性原發(fā)性三叉神經痛進行臨床治療分析，取得較好效果，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月-2014年11月間就診于廈門大學附屬第一醫(yī)院神經內科，符合原發(fā)性三叉神經痛診斷標準[8]的45至60歲、病程(4.6±0.4)月的更年期女性患者108例。隨機分為2組，實驗組54例，對照組54例，2組患者在性別、年齡、病程、VAS值、疼痛分布區(qū)域經統計學比較，(P>0.05)，有可比性，具體見表1。患者用藥采用統一外包裝盒，不知自己接受何種治療，且簽訂知情同意書?；颊卟∏榈脑u估統計由一名主治醫(yī)師專門負責，診斷醫(yī)師、藥劑師不與該醫(yī)師聯系。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)符合PTN的診斷標準:有臨床癥狀但無神經系統陽性體征，運用各種檢查未發(fā)現明顯與發(fā)病有關的器質性病變；(2)年齡在45-60歲之間，女性；(3)出現陣發(fā)性發(fā)作面部劇痛，持續(xù)數秒；(4)刺激板擊點可誘發(fā)疼痛；(5)疼痛多發(fā)生于三叉神經一支或多支分布的區(qū)域；(6)疼痛間歇發(fā)作，無神經系統損壞，排除其他疾病引起的面部疼痛；(7)具有明顯心理誘發(fā)因素；(8)伴有多種更年期的軀體癥狀；(9)心理學量表提示有焦慮和/或抑郁傾向，Zung氏自我評定焦慮量表和/或Zung氏自我評定抑郁量表的總分大于40；(10)患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)年齡<45歲或>60歲者；(2)過敏體質；(3)有神經變性或神經系統進行性疾病及合并肝、腎、造血等系統嚴重原發(fā)性疾病患者；(4)有智力障礙難以自身判斷疼痛強度者；(5)未按規(guī)定治療或資料不全影響療效判斷者。

1.3 治療方法 患者治療前一天停用所有治療三叉神經痛及更年期癥狀的藥物，治療期間不用其他藥物及方法。實驗組：采用腫痛安膠囊(河北實業(yè)集團藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.28g)0.56g，po，t.i.d，連服1周，之后腫痛安服用次數根據患者自覺疼痛緩解程度來決定，服藥后患者疼痛緩解為輕度時，則腫痛安減量為0.28g，po，t.i.d，疼痛消失后停用；甲鈷胺(齊信，揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.5mg)0.5mg，po，t.i.d，8周為一療程，服用1個療程。對照組采用卡馬西平0.1g，po，b.i.d，如不能止痛，以后每日增加0.1g[8]，直至控制疼痛為止，選其最小有效量作為維持計量服用，最大不超過1.0g·d-1，用藥8周為一療程，服用1個療程。2組患者分別于治療后1、2、4、8周復診，治療結束后隨訪1年，進行療效評價。

1.4 觀察指標及療效標準 2組患者在治療前和治療1、2、4、8周后觀察疼痛癥狀緩解和消失情況以及治療8周后軀體癥狀改善情況，及治療結束后1年隨訪結果；觀察治療期間藥物不良反應發(fā)生情況，包括頭暈、嗜睡、復視、面部麻木、共濟失調、胃腸道反應等。

1.4.1 疼痛觀察指標[9]及療效觀察標準 采用中華疼痛學會監(jiān)制的視覺評分尺(0-10)進行疼痛視覺模擬評分VAS,在標尺的兩端標有數值0-10，隨數值遞增，示意疼痛程度越大。分為無痛；1-3分為輕度疼痛；4-6分為中度疼痛；7-9分為重度疼痛；10分以上為劇烈疼痛。分別記錄每個患者治療前、后的VAS值。

1.4.2 更年期軀體癥狀觀察指標 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]：(1)痊愈:失眠多夢、心煩易怒、烘熱出汗等軀體癥狀全部消失，停藥后1月后未復發(fā)者；有效：部分軀體癥狀消失，其他稍有改善，停藥后個別癥狀復發(fā)者；無效：癥狀無顯著改善或有輕微改善，停藥后又復發(fā)。

1.4.3 療效觀察指標 運用中華疼痛學會監(jiān)制的視覺模擬評分尺(0-10)對患者進行進行疼痛視覺模擬評分(VAS)：0分為完全緩解；1-2分為明顯緩解；3-4分為中度緩解；5-6分為輕度緩解；7分以上為未緩解。

1.4.4 近期療效觀察 治療1、2、4、8周后根據疼痛控制情況進行評價。疼痛緩解程度分為3級：(1)無效：未緩解+輕度緩解，VAS下降<50%；(2)有效：中度緩解，VAS下降≥50%；(3)顯效：明顯緩解+完全緩解，VAS下降≥75%。有效率= (顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.5 遠期療效評價 參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[11]：(1)治愈：VAS值為0，隨訪1年未復發(fā)；(2)顯效：VAS值為0，隨訪1年內有發(fā)，但發(fā)作頻次較就診前50%以上；(3)有效：VAS值為1-2，發(fā)作頻次較以前減少25%-50%；(4)無效：未達到有效標準?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學處理 采用Spss 19.0統計軟件包進行數據分析，計量資料用x±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率(%)表示，組間比較采用x2檢驗。

2.結果

2.1 療效比較

2.1.1 治療后VAS值比較 2組患者治療1,2,4,周后VAS值于治療前比較均明顯減小，差異有顯著性(P<0.05)。試驗組治療1,2,4,周后VAS值與對照組同時間段比較，差異不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 患者治療前、后VAS的比較

2.1.2 治療后疼痛改善情況比較 2組患者治療1周后疼痛完全緩解+明顯緩解者分別為：實驗組17例，對照組18例，且隨著治療時間延長，疼痛緩解程度及緩解例數也在增漲，治療2周后，疼痛未緩解者為0，實驗組治療后各時間段疼痛改善情況與對照組比較，無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者治療后疼痛緩解程度比較

2.1.3 治療后近期療效比較 2組患者治療1,2,4,8周后，實驗組與對照組治療后同時間段的有效率比較，無明顯差異(P>0.05)，見表4。

2.1.4 實驗組治療后 16項軀體癥狀均有所改善，與治療前比較，均有顯著性差異(P<0.01),具體見表5。對照組軀體癥狀無明顯改善。

表4 2組患者治療后近期療效比較

表5 實驗組治療前、后軀體癥狀比較

2.1.5 治療后遠期療效比較 2組治療后，實驗組與對照組治愈率相比，有顯著性差異(P<0.01)；2組無效率相比，有顯著性差異(P<0.01)；2組總有效率相比，有顯著性差異(P<0.01)，見表6。

表6 2組患者遠期療效比較[例(%)]

2.2 不良反應 實驗組發(fā)生2例，表現為胃腸道反應，發(fā)生率3.70%；對照組發(fā)生13例，表現為惡心(1例)，嗜睡(6例)，頭暈(6例)，發(fā)生率24.07%；2組不良反應發(fā)生率有明顯差異(P<0.05)。

3.討論

原發(fā)性三叉神經 痛(primary trigem inal neuralgia,PTN)表現為頜面部三叉神經分布區(qū)域內反復發(fā)作的刀割樣劇烈疼痛，多發(fā)生于40歲以上人群，女性較為多見,發(fā)病多為單側性，疼痛可固定累及三叉神經的某一分支，也可同時累及兩支，同時累及三支者較少見，以Ⅱ、Ⅲ支發(fā)病較多，可因溫度變化、輕微刺激、面部運動等誘發(fā)疼痛，導致患者畏懼洗臉、咀嚼食物與說話，嚴重干擾患者正常生活。PTN是一種慢性疼痛性疾病，藥物治療為首選治療，卡馬西平是國內治療該病的常規(guī)用藥，主要作用于網狀結構－丘腦系統?？R西平通過抑制三叉神經脊束核－丘腦的病理性多神經元反射，來控制疼痛。但卡馬西平在肝臟中有首過效應，且具有劑量依賴性的自身誘導作用，長期服用需加大其治療劑量。另外，卡馬西平的有效血藥濃度與其最小中毒劑量較為接近，隨著服藥時間的延長及服藥劑量的增加，不良反應的發(fā)生率也會增加，這使得其在臨床上的長期運用受到限制。更年期綜合征大多見于絕經期前后的婦女，也是中老年婦女常見的疾病之一[12]。表現為失眠、多夢、煩躁易怒、烘熱汗出、體倦乏力、腰酸背疼等多種軀體癥狀。若三叉神經痛患者長期的劇烈疼痛又伴有更年期出現的多種軀體癥狀，則常易發(fā)生共病抑郁的現象，以致誘發(fā)或加重三叉神經痛及加重更年期軀體癥狀，因而嚴重影響患者的生活質量。

我國傳統醫(yī)學認為PTN屬偏頭風、面游風、齒槽風范疇[13]，由肝陽上抗、痰阻經絡所致，需以平肝潛陽、養(yǎng)血通絡、化痰祛淤、祛風止痛治療[14]。腫痛安膠囊是在傳統“玉真散”驗方的基礎上，重新經科學組方而成，主要成分為三七、僵蟬、天麻、防風、羌活、白芷、白附子(制)、天南星(制)。其中三七為治療外傷的常用藥，具有活血止血止痛的療效。現代藥理學證實三七能降低血管通透性，抑制COX-2向PDE-2轉化和合成，且具有明顯抑制蛋白質熱變性的作用，從而有效抗炎，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。僵蠶具有祛風解痙、散結消腫等作用，臨床用于主要用于抗驚厥，咽喉腫痛，面神經麻痹，皮膚瘙癢等癥。天麻具有鎮(zhèn)靜催眠，抗痙止痛，保護缺血腦損傷，抑制神經元凋亡等作用，臨床多用于頭痛眩暈、肢體麻木、癲癇、驚厥等癥。其他藥物如防風有祛風利濕、化瘀止痛、提高集體非特異性免疫作用；羌活祛風解表、止痛、解痙、消腫排膿；白芷對中樞神經系統有興奮作用，對機體具有良好的解熱鎮(zhèn)痛效果；白附子解痛散結，抗炎止痙；南天星具有祛痰抗驚、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用?？v觀全方，諸藥配合具有活血化瘀、鎮(zhèn)靜止痛、抗炎消腫、改善循環(huán)，擴張血管等作用。因此可改善原發(fā)性三叉神經痛患者受累神經支配組織的微循環(huán)，抑制神經病變進程，促進神經損傷的修復，減輕炎癥反應，減輕患者疼痛。目前PTN的病因及發(fā)病機制不明，現學術界認為脫髓鞘改變?yōu)槿嫔窠浲吹闹饕±砀淖?，發(fā)生脫髓鞘改變的軸突與臨近無髓鞘纖維之間的“短路”現象(又稱偽軸突形成)與中樞神經間的相互作用導致產生疼痛。甲鈷胺是維生素B12的一種衍生物，是蛋氨酸合成酶的輔酶，易被神經細胞的亞顯微結構所攝取，通過甲基化功能參與體內甲基轉移作用，促進神經細胞內蛋白質和核酸的合成，促進髓鞘磷脂的合成，促進軸漿轉運和軸突再生[15]，加速突觸傳遞的恢復和腦內乙酰膽堿的含量，改善神經傳導速度促進神經再生。甲鈷胺作為一種成熟的藥物制劑，具有安全性高、不良反應少、聯合用藥效果明顯等優(yōu)點，目前已廣泛運用于臨床治療多種疾病，特別是更年期綜合征的治療。

本次研究采用甲鈷胺聯合腫痛安兩種藥物對PTN更年期女性患者進行治療，對比分析了以上聯合給藥和單純使用卡馬西平進行治療的療效，結果顯示：2組患者經治療后VAS較治療前均顯著下降(P<0.05)，近期治療中2組止痛效果無顯著性差異(P>0.05)，2組近期有效率無明顯差異(P>0.05)，說明兩組用藥在近期單純止痛方面都有確切療效，其區(qū)別在于對更年期軀體癥狀的治療有顯著差別。遠期效果其試驗組總有效率(90.74%)明顯優(yōu)于對照組總有效率(61.11%)，從近遠期對比來看，實驗組總有效率從98.15%下降至90.74%，變化不明顯；對照組總有效率由96.3%下降至61.11%，下降明顯。而近期實驗表明兩組在鎮(zhèn)疼方面效果無明顯差異，而此結果的出現說明更年期軀體癥狀對三叉神經痛的治療有顯著影響，其軀體癥狀的減輕、好轉、治愈有助于三叉神經痛的治療，反之有可能誘發(fā)、加重三叉神經痛或延長其病程。實驗組不良反應為3.70%，明顯低于對照組的24.07%，差異具有顯著性(P<0.05)。

綜上所述，甲鈷胺聯合腫痛安治療更年期女性PTN治療效果更佳，其短期內可有效緩解疼痛，效果同卡馬西平；遠期疼痛緩解明顯優(yōu)于卡馬西平。治療疼痛同時可使更年期癥狀減輕或消失，減輕或消除了三叉神經疼痛與更年期軀體癥狀間的共病抑郁現象，且治療中不良反應少，臨床療效好，值得推廣。

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Clinical analysis of ZhongTongAn combined w ith mecobalam in in treatment of primary trigem inal neuralgia in menopausal women

LIU Jia-yin,FANG Jie,QI Zhong-quan,BI Min,MA Qi-lin
(Medical College Xiamen University)

Objective:To investigate the clinical efficacy of ZhongTongAn combined w ith mecobalamin the treatment of menopausal women w ith primary trigeminal neuralgia.Methods:108 cases of primary trigeminal neuralgia women in the 45 to 60 years old were selected,random ly divided into two groups for double blind control study.Experimental group(54 case)was given ZhongTongAn combined w ith mecobalam in and the control group(54 case)was given carbamazepine. Visual analogue scale(VAS)was used to observe the pain of patients.During the 8 weeks of treatment,the improvement of pain,the remission of climacteric symptoms,and the adverse drug reactions occurred in each group were observed Long-term efficacy of the each treatment were statistics after one year follow-up.Results:Compared w ith before treatment and after treatment,both groups have significant decrease in visual analogue scale(VAS)values(P＜0.05).There was no significant VAS difference between the experimental group and the control group in the same time point(P＞0.05). Compare w ith the total efficiency between the two groups after one year,the total effective rate of the experimental group (90.74%)was obviously higher than the control groups(61.11%),P＜0.01.After eight weeks of treatment the experimental group has significantly improve in 16 factors of somatic symptoms,compared w ith before treatment was significantly different(P＜0.01).In the control group,there was no obviously relief of somatic symptoms.Adverse reactions in the experimental group(3.70%)were lower than those in the control group(24.07%),the difference is significant(P＜0.05). Conclusion:ZhongTongAn combined w ith Mecobalam in in the treatment of menopausal women w ith primary trigem inalneuralgia w ith significant pain relief effect.Its short-term efficacy has no obvious statistical difference w ith carbamazepine treatment and can effectively relieve menopausal symptoms,so that the long-term pain relief effect is significantly higher than carbamazepine,and less complications.

menopausal women;primary trigem inal neuralgia;ZhongTongAn;mecobalam in

[文獻標識碼]A [文章編號]1672-2973(2017)03-0000-00

2017- - )

劉嘉音 廈門大學醫(yī)學院 研究生 361000(現廣東省珠海市人民醫(yī)院神經內科 醫(yī)師 519000)

方 杰 廈門大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經內科 碩士 醫(yī)師 361000

畢 敏 廈門大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經內科 博士 副教授 主任醫(yī)師 361000

馬琪林 通訊作者 廈門大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經內科 博士 教授 主任醫(yī)師 361000