楊士偉，周玉杰，趙迎新，劉宇揚(yáng)，周志明，賈德安，胡賓，申華，高霏，馬茜，韓紅亞，王志堅(jiān)

? 論著 ?

冠心病患者血清陰離子間隙與左心室收縮功能的相關(guān)性研究

楊士偉，周玉杰，趙迎新，劉宇揚(yáng)，周志明，賈德安，胡賓，申華，高霏，馬茜，韓紅亞，王志堅(jiān)

目的 評價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻AD）患者血清陰離子間隙（AG）水平與CAD患者左心室收縮功能的關(guān)系。方法 連續(xù)入選2004年4月1日～2010年10月31日在5家臨床中心就診的18 115例冠心病患者，均接受了冠狀動(dòng)脈造影檢查及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。血清AG根據(jù)以下公式計(jì)算：AG = [Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）]。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）評估患者的左心室收縮功能。結(jié)果 共有4510例（24.9%）患者血清AG水平超過16 mmol/L，左室收縮功能不全患者血清AG水平顯著升高。血清AG水平最高四分位數(shù)組左室收縮功能下降的相對風(fēng)險(xiǎn)（OR）是AG水平最低四分位數(shù)組的1.355（未校正，P＜0.001）和1.158倍（校正后，P=0.049）。在剔除eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的AKD患者后，血清AG水平仍然是左室收縮功能下降的顯著獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 CAD患者中血清AG升高占有較高的比例，合并心功能不全的患者中比例更高，血清AG水平是左室收縮功能的顯著獨(dú)立相關(guān)因素。

陰離子間隙；冠心??；左心室收縮功能不全

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CAD）是人類第一位的死因，而心功能不全是冠心病最常見的致死原因之一[1]。Gamble[2]最早提出了血液及其他體液微環(huán)境中離子平衡的重要性，即血清陰離子與陽離子的總量相等。正常情況下，血清中未測定的陰離子總和超過未測定的陽離子總和，故而有了血清陰離子間隙（AG）。

AG作為一種可以通過簡易計(jì)算獲得生化指標(biāo)，在酸堿平衡紊亂的判讀中具有重要價(jià)值，也為嚴(yán)重腎臟疾病（AKD）的預(yù)后提供重要信息[2]。新近研究顯示，AG升高還與非AKD患者的高血壓、胰島素抵抗、全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[3-7]。這種血清AG水平的變化是否與CAD患者心功能的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)目前尚不明確，本研究旨在評價(jià)血清AG水平與CAD患者左心室收縮功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為多中心大樣本臨床隊(duì)列研究。連續(xù)入選2004年4月1日～2010年10月31日在5家臨床中心就診的冠心病患者21 620例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②有AG檢測結(jié)果；③均接受了冠狀動(dòng)脈造影檢查及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整（3465例）；②合并其他終末期疾?。?0例）。最終符合全部入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共18 115例入選了本研究。

1.2 血清AG及腎小球?yàn)V過率的計(jì)算 參加本研究的所有患者血清AG均根據(jù)以下公式計(jì)算得出：AG=[Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）][8]。根據(jù)簡化MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）[9]。

1.3 左心室收縮功能的評估 根據(jù)超聲心動(dòng)圖采用Simpson法測定的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）評估患者的左心室收縮功能。按2016年歐洲心力衰竭協(xié)會(huì)制定的指南對其進(jìn)行分級(jí)：左心室收縮功能正常（LVEF≥50%）、LVEF保留的心力衰竭（LVEF 40%～49%）和心力衰竭（LVEF＜40%）[10]。

1.4 臨床資料采集 記錄所有患者的人口學(xué)特征、病史、心血管危險(xiǎn)因素及住院用藥情況。所有患者均在入院后24 h內(nèi)采集空腹血標(biāo)本檢測血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、電解質(zhì)等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。根據(jù)血清AG水平的四分位數(shù)將所有患者分為4組（Q1～Q4）。正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)形式描述。組間資料的比較采用單因素方差分析或卡方檢驗(yàn)。多因素分析中血清AG水平均采用連續(xù)變量和四分類變量納入模型，作為四分類變量納入模型時(shí)同時(shí)進(jìn)行趨勢檢驗(yàn)。模型中校正的混雜因素基于臨床判斷、單因素統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，并參考既往研究。為了排除AKD對結(jié)果的影響，同時(shí)進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)，即剔除eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）患者后再次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[11]。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的定義為雙側(cè)檢驗(yàn)P值＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 血清AG水平在整個(gè)隊(duì)列呈近似正態(tài)分布（13.73±3.59）mmol/L，中位數(shù)13.52（四分位數(shù)區(qū)間：11.40～15.92） mmol/L。共有4510例（24.9%）患者血清AG水平超過16 mmol/L（該值通常被定義為AG正常值上限），超過24 mmol/L的患者很少（0.6%）。組間比較如表1，血清AG水平最低的Q1組患者LVEF 61.70%± 10.12%，而最高的Q4組患者為59.80%±10.39%（P＜0.001）。左室收縮功能不全（包括LVEF保留的心力衰竭和心力衰竭）患者血清AG水平顯著升高（P值及趨勢P值均＜0.001，圖1）。

2.2 血清AG水平的獨(dú)立相關(guān)因素分析 多元線性回歸模型結(jié)果如表2所示，血清AG水平與急性心肌梗死（AMI）診斷、使用血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）、血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶、高密度脂蛋白膽固醇及血清白蛋白水平顯著正相關(guān)，與男性、陳舊性心肌梗死診斷、腎小球?yàn)V過率下降、低密度脂蛋白膽固醇及左室射血分?jǐn)?shù)顯著負(fù)相關(guān)。LVEF每下降10%，血清AG水平升高0.071（P＜0.001）。

2.3 血清AG水平與左室收縮功能的相關(guān)性分析如表3所示，若作為連續(xù)變量納入有序Logistic回歸模型，血清AG水平升高1 mmo/L左室收縮功能下降的風(fēng)險(xiǎn)增加4.3%（未校正混雜因素，P＜0.001）、4.6%（校正年齡和性別，P＜0.001）及2.1%（校正全部混雜因素，P=0.004）；若作為四等分變量納入模型，血清AG水平最高四分位數(shù)組（Q4）相對最低組（Q1），左室收縮功能下降的相對風(fēng)險(xiǎn)（OR）升至1.355（未校正混雜因素，P＜0.001）和1.158倍（校正全部混雜因素，P=0.049）。

2.4 敏感性分析 在剔除eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的AKD患者后，血清AG水平仍是左室收縮功能下降的顯著獨(dú)立相關(guān)因素（表4）。

3 討論

本研究首次證明，CAD患者中血清AG升高占有較高的比例，合并心功能不全的患者中比例更高，在校正了其他混雜因素的影響后，血清AG水平與LVEF顯著獨(dú)立相關(guān)。

Gamble[2]最早提出了血液及其他體液微環(huán)境中離子平衡的重要性，即血清陰離子與陽離子的總量相等。正常情況下，血清中未測定的陰離子總和超過未測定的陽離子總和，故而有了AG。血清中可測定的陽離子主要為Na+和K+，陰離子主要為Cl-和HCO3-，因此AG的計(jì)算公式為AG=[Na+（mmol/L）+ K+（mmol/L）] - [Cl-（mmol/L）+ HCO3-（mmol/L）][8]。AG的成分主要有無機(jī)鹽HPO42-、SO42和有機(jī)酸陰離子乳酸、酮酸、D羥酪酸、乙酰乙酸和白蛋白等。AG降低與酸堿平衡紊亂無關(guān)，常見于血清白蛋白降低、低鈉血癥，血鈣、血鎂升高理論上也可能導(dǎo)致AG降低，但十分罕見。與AG降低相比，AG升高更為常見。對6868例住院患者的研究顯示，AG升高的患者比例達(dá)到37.6%[12]。目前尚沒有在CAD患者進(jìn)行的隊(duì)列研究評價(jià)AG異常的發(fā)生率。本研究顯示，CAD患者中血清AG＞16 mmol/L占較高的比例（24.9%）。血清AG升高通常是由于有機(jī)酸陰離子合成過多和/或分泌減少導(dǎo)致，其他少見原因包括血清蛋白水平或鈣、磷水平異常等[2]。有研究報(bào)告，體內(nèi)血清乳酸和酮體蓄積占AG升高原因的62%[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均顯示，冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄、心力衰竭可能通過基礎(chǔ)代謝率加快、交感神經(jīng)激活、無氧酵解增多等機(jī)制導(dǎo)致體內(nèi)血清乳酸和酮體蓄積[14]。

表1 患者基線資料組別（根據(jù)AG水平四分位數(shù)分組，mmol/L)

圖1 左室收縮功能不全患者血清AG水平顯著升高

Lommi等[15]發(fā)現(xiàn)心功能不全患者血液中酮體水平顯著升高，后者與患者的LVEF值密切相關(guān)，而LVEF也是酮血癥的獨(dú)立預(yù)測因子。新近Bedi等[16]觀察到心功能不全患者血液中生酮β-羥基丁酰輔酶A水平明顯升高。以上證據(jù)強(qiáng)烈提示有機(jī)酸陰離子蓄積可能是導(dǎo)致本研究中CAD左心室收縮功能不全患者血清AG水平升高的機(jī)制之一。另一個(gè)可能的機(jī)制是有機(jī)酸陰離子經(jīng)腎小球?yàn)V過減少，即便在eGFR輕度減低的患者中也可能發(fā)生[11]。

本研究通過大樣本隊(duì)列研究顯示，CAD患者中血清AG升高占較高的比例，合并心功能不全的患者中更高，血清AG水平是左室收縮功能的顯著獨(dú)立相關(guān)因素。本研究結(jié)果提示，酸堿平衡紊亂在冠心病患者心功能的惡化過程中可能具有一定的作用。

表2 血清AG水平的獨(dú)立相關(guān)因素

表3 血清AG水平與左室收縮功能的相關(guān)性

表4 血清AG水平與左室收縮功能的相關(guān)性的敏感性分析

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本文編輯：田國祥

The Serum Anion Gap Is Associated with Left Ventricular Systolic Function in Coronary Artery Disease

YANG Shi-wei*, ZHOU Yu-jie, ZHAO Ying-xin, LIU Yu-yang, ZHOU Zhi-ming, JIA De-an, HU Bin, SHEN Hua, GAO Fei, MA Qian, HAN Hong-ya, WANG Zhi-jian.*12th Ward, Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University; Beijing Institute of Heart, Lung and Blood Vessel Disease; Beijing 100029, China.

Zhou Yu-Jie,E-mail:azzyj_12@163.com

Objective Aims To evaluate the associations between the serum anion gap (AG) with left ventricular systolic function in coronary artery disease (CAD). Methods From April 2004 to October 2010, a total of 18 115 CAD patients were enrolled. All participants underwent clinically indicated coronary angiography and percutaneous coronary intervention. The serum AG was calculated according to the following equation: AG = [Na+(mmol/L) + K+(mmol/L)] -[Cl-(mmol/L) + HCO3-(mmol/L)]. Grades of left ventricular systolic function comprised normal (defined as ≥ 50%), preserved (40%-49%), and reduced (< 40%) LVEF. Results A total of 4510 (24.9%) participants had their AG levels greater than 16 mmol/L. And the serum AG was significantly higher in patients with reduced LVEF. The serum AG was independently associated with the grades of left ventricular systolic function. Patients in the 4th quartile of serum AG had a 1.355-fold increased risk of worse left ventricular systolic function (P<0.001). This association was robust, even after adjustment for all confounders (OR: 1.158, P=0.049). After excluding participants with eGFR <60 ml/ min/1.73 m2, increased AG was still associated with worse left ventricular systolic function. Conclusion In this large population-based study, our findings reveal a high percentage of increased serum AG in CAD and higher AG values in CAD comorbidited with worse left ventricular systolic function.

Anion gap; Coronary artery disease; Left ventricular systolic function

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0663-04

國家自然科學(xué)基金(81100143);北京市科技新星(Z121107002512053);北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次人才項(xiàng)目(2013-3-013);北京市青年拔尖人才項(xiàng)目(2014000021223ZK32)

1100029 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科12病房 北京市心肺血管疾病研究所

周玉杰,E-mail:azzyj_12@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.06