中國臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)組(CCTS) 李 衛(wèi) 趙耐青(執(zhí)筆)

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·CCTS共識(shí)·

單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

中國臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)組(CCTS) 李 衛(wèi) 趙耐青(執(zhí)筆)

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，藥物/醫(yī)療器械臨床研究中，尤其是提供關(guān)鍵證據(jù)的臨床研究中一般均采用RCT。在極少數(shù)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，如采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，會(huì)存在倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，致使臨床操作不可行。在此情況下，單組目標(biāo)值(single-arm objective performance criteria ,OPC)臨床試驗(yàn)不失為一種替代策略，為產(chǎn)品注冊提供關(guān)鍵證據(jù)。探索性研究也可采用單組目標(biāo)值法。本文將對(duì)單組目標(biāo)值法的定義、適用范圍、目標(biāo)值的確定以及評(píng)價(jià)方法等進(jìn)行說明。

單組目標(biāo)值的定義

單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)是指在事先指定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的一個(gè)有臨床意義目標(biāo)值的前提下，通過無同期對(duì)照的單組臨床試驗(yàn)考察該主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，以此來評(píng)價(jià)被試產(chǎn)品有效性/安全性的一類方法。

目標(biāo)值是指專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某醫(yī)療器械的有效性/安全性/性能評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)。

目標(biāo)值的確定

單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是事先確定目標(biāo)值，雖然沒有同期平行對(duì)照，但設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮適應(yīng)證、受試人群、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)，以保證當(dāng)前試驗(yàn)所獲得的結(jié)果與外部對(duì)照具有可比性，從而保證單組目標(biāo)值法研究結(jié)果的科學(xué)性。

目標(biāo)值的確定有以下三種方式。

1.臨床試驗(yàn)監(jiān)管部門指南

臨床試驗(yàn)監(jiān)管部門(例如：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心)會(huì)針對(duì)某些特定產(chǎn)品制訂涉及該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則，如果指導(dǎo)原則中明確寫明，該類產(chǎn)品可采用單組目標(biāo)值對(duì)照的方式進(jìn)行臨床試驗(yàn)，且指南中對(duì)有效性和/或安全性和/或性能所對(duì)應(yīng)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)給出了明確的目標(biāo)值。在此種情況下，可將指南推薦的目標(biāo)值作為該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值。如2002年7月美國FDA發(fā)布的有關(guān)射頻消融導(dǎo)管擴(kuò)大室上速適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則[1]，提出了射頻消融導(dǎo)管擴(kuò)大室上速適應(yīng)證的目標(biāo)值：即刻成功率≥85%、遠(yuǎn)期成功率≥80%及主要并發(fā)癥發(fā)生率≤7%，只有當(dāng)上述三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求時(shí)，才認(rèn)為被試射頻消融導(dǎo)管達(dá)到要求。

2.行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜夜沧R(shí)

如果監(jiān)管部門沒有相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，可參考該產(chǎn)品所屬專業(yè)領(lǐng)域公認(rèn)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公開發(fā)表的專家共識(shí)，從中獲得該醫(yī)療器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的療效和/或安全性和/或性能水平，并以此水平作為目標(biāo)值。可參考的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于ISO標(biāo)準(zhǔn)、國標(biāo)、部標(biāo)或行標(biāo)等。如2014年美國心胸外科協(xié)會(huì)制定的外科生物瓣評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]：主動(dòng)脈瓣血栓栓塞發(fā)生率≤1.5%、二尖瓣血栓栓塞發(fā)生率≤1.3%、主動(dòng)脈瓣瓣膜血栓發(fā)生率≤0.04%、二尖瓣瓣膜血栓發(fā)生率≤0.03%、及所有出血發(fā)生率≤1.4%等，只有當(dāng)上述所有指標(biāo)全部達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求時(shí)，方可認(rèn)為被試瓣膜達(dá)到要求。

3.同類產(chǎn)品歷史研究結(jié)果

當(dāng)上述兩種情況均不適用，可依據(jù)目前已上市的同類產(chǎn)品、相同適應(yīng)證的RCT臨床試驗(yàn)系統(tǒng)綜述和/或meta分析結(jié)果作為目標(biāo)值的確定依據(jù)。研究設(shè)計(jì)時(shí)要考慮到與歷史研究的可比性，如研究人群、適應(yīng)證、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法等。

由于疾病的嚴(yán)重程度、分型等因素有可能影響療效，其構(gòu)成比對(duì)總體療效的估計(jì)是有直接影響的。因此，設(shè)計(jì)時(shí)需參考?xì)v史研究，明確規(guī)定相應(yīng)亞組的構(gòu)成比，以及當(dāng)實(shí)際構(gòu)成比與設(shè)定的構(gòu)成比不一致時(shí)的校正方法。

雖然有上述三種目標(biāo)值的確定方式，但首選的方式是依據(jù)監(jiān)管部門指南，其次是依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜夜沧R(shí)，再次是依據(jù)同類產(chǎn)品歷史研究結(jié)果的綜合。無論采用何種方式，設(shè)定的目標(biāo)值應(yīng)該充分結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，目標(biāo)值應(yīng)在研究方案設(shè)計(jì)階段由申辦方、臨床研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家共同制定。無論采用何種方法確定目標(biāo)值，均建議事先與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，達(dá)成共識(shí)后開始臨床試驗(yàn)。

單組目標(biāo)值試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)、樣本量估計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析

單組目標(biāo)值法的假設(shè)檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)于單側(cè)檢驗(yàn)。在不同試驗(yàn)中，根據(jù)研究的目的，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)可分為高優(yōu)指標(biāo)(如：有效率)或低優(yōu)指標(biāo)(如：不良事件發(fā)生率)。下面將針對(duì)不同的變量類型，分別按照高優(yōu)指標(biāo)或低優(yōu)指標(biāo)的情況，給出相應(yīng)的檢驗(yàn)假設(shè)、樣本量估計(jì)以及對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)方法。

1.檢驗(yàn)假設(shè)

設(shè)θ1為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的總體參數(shù)，θ0為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值。單組目標(biāo)值法的假設(shè)為：

對(duì)于低優(yōu)指標(biāo)：H0：θ1≥θ0，H1：θ1<θ0

對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)：H0：θ1≤θ0，H1：θ1>θ0

檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α取0.025。

2.樣本量估計(jì)

樣本量估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中極為重要的環(huán)節(jié)，充足的樣本量能夠保證試驗(yàn)有足夠的檢驗(yàn)效能發(fā)現(xiàn)實(shí)際存在的差異。單組目標(biāo)值法的樣本量估計(jì)所需的參數(shù)包括：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的總體參數(shù)、目標(biāo)值、I類錯(cuò)誤率α、II類錯(cuò)誤率β(1-β為檢驗(yàn)效能)。

(1)率的樣本量估計(jì)

樣本量計(jì)算需包含如下參數(shù)：

π1：被試產(chǎn)品的預(yù)期總體發(fā)生率；

π0：被試產(chǎn)品的率的目標(biāo)值；

對(duì)應(yīng)的樣本量計(jì)算公式為：

(1)

式中，α為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，建議取單側(cè)0.025；1-β為檢驗(yàn)效能，一般取值80%或以上；π0為目標(biāo)值；π1為總體率；Z1-α和Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分位數(shù)。

公式(1)給出的是率的正態(tài)近似的樣本量計(jì)算公式，當(dāng)目標(biāo)值π0或總體參數(shù)π1接近100%或0%時(shí)，應(yīng)采用確切概率法計(jì)算樣本量。

(2)均數(shù)的樣本量估計(jì)

樣本量計(jì)算需包含如下參數(shù)：

μ1：被試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)總體均數(shù)；

μ0：被試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)均數(shù)的目標(biāo)值；

σ：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差。

對(duì)應(yīng)的樣本量計(jì)算公式為

(2)

其中：α、β、Z1-α、Z1-β的意義同上。

公式(1)及(2)同時(shí)適用于高優(yōu)或低優(yōu)指標(biāo)。

研究方案中應(yīng)明確樣本量計(jì)算方法及其依據(jù)。

多個(gè)主要指標(biāo)試驗(yàn)樣本量的確定，應(yīng)充分考慮I類錯(cuò)誤的控制，同時(shí)也應(yīng)注意是否達(dá)到預(yù)設(shè)的總檢驗(yàn)效能。

3.統(tǒng)計(jì)分析

單組目標(biāo)值試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。

(1) 假設(shè)檢驗(yàn)

單組目標(biāo)值法相應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)為單側(cè)檢驗(yàn)。當(dāng)P≤α?xí)r，拒絕H0，認(rèn)為試驗(yàn)產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

假設(shè)檢驗(yàn)方法是設(shè)計(jì)時(shí)確定的，分析時(shí)應(yīng)考察是否滿足應(yīng)用條件。

對(duì)率的假設(shè)檢驗(yàn)，當(dāng)總體率π接近0%或100%時(shí)，應(yīng)選擇確切概率法

(2)置信區(qū)間法

試驗(yàn)結(jié)果也可以根據(jù)置信區(qū)間是否包含目標(biāo)值來評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)時(shí)，如果被試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo) (1-2α)%雙側(cè)置信區(qū)間的下限高于目標(biāo)值，則認(rèn)為被試產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計(jì)要求；主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)時(shí)，如果被試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)(1-2α)%雙側(cè)置信區(qū)間的上限低于目標(biāo)值，則認(rèn)為被試產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

對(duì)率的假設(shè)檢驗(yàn)，當(dāng)總體率π接近0%或100%時(shí)建議用Clopper Pearson精確概率法構(gòu)建置信區(qū)間。

對(duì)于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)同時(shí)給出全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

實(shí)例分析

某臨床試驗(yàn)欲驗(yàn)證體外循環(huán)手術(shù)患者使用一次性膜式氧合器進(jìn)行血?dú)饨粨Q的有效性和安全性，試驗(yàn)采用單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率(產(chǎn)品達(dá)標(biāo)需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達(dá)到CFDA指南中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求)，基于CFDA指南，該研究中達(dá)標(biāo)率目標(biāo)值應(yīng)至少90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%。

1.建立檢驗(yàn)假設(shè)，確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)

H0：π1≤0，H1：π1>0

其中，π1為總體達(dá)標(biāo)率(預(yù)期能達(dá)到95%)，π0為目標(biāo)值(規(guī)定為90%)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.025。

單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)實(shí)際是采用樣本統(tǒng)計(jì)量與總體參數(shù)差異性檢驗(yàn)作統(tǒng)計(jì)推斷的，雖然單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)α取雙側(cè)0.05．實(shí)際上監(jiān)管部門僅通過估計(jì)的總體參數(shù)的95%置信區(qū)間的上限(低優(yōu)指標(biāo))或下限(高優(yōu)指標(biāo))與預(yù)先設(shè)定的非劣效界值進(jìn)行比較，來判定被試產(chǎn)品是否能達(dá)到臨床要求，因此實(shí)際上α也相當(dāng)于取0.025。由此可見，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)中α取0.025(單側(cè))與α取0.05(雙側(cè))相同。

2.確定試驗(yàn)所需樣本量

假設(shè)本試驗(yàn)總體達(dá)標(biāo)率為95%，目標(biāo)值為90%。當(dāng)單側(cè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)取0.025，檢驗(yàn)效能取80%時(shí)，根據(jù)樣本量計(jì)算公式(1)得試驗(yàn)至少需要入選239例受試者，考慮研究過程有5%受試者的脫落，本試驗(yàn)預(yù)計(jì)入選252例受試者。

3.計(jì)算一次性膜式氧合器產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的點(diǎn)估計(jì)及其雙側(cè)95%置信區(qū)間：

本研究入組260名受試者，有250名受試者達(dá)標(biāo)，產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率點(diǎn)估計(jì)及其雙側(cè)95%置信區(qū)間為96.2%(93.8%,98.5%)。

4.結(jié)果解釋：

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，一次性膜式氧合器產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限值為93.8%，大于目標(biāo)值90%，可以認(rèn)為該一次性膜式氧合器能夠達(dá)到臨床應(yīng)用的要求。

單組目標(biāo)值試驗(yàn)的局限性及適用范圍

單組目標(biāo)值法的主要缺陷是難以從設(shè)計(jì)上控制選擇性偏倚和評(píng)價(jià)偏倚。由于單組目標(biāo)值法采用的是歷史信息對(duì)照(簡稱歷史對(duì)照)，受時(shí)間、空間的限制，歷史對(duì)照的受試者與本次試驗(yàn)的受試者可能來自不同的總體；除試驗(yàn)因素外，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素眾多，如人口學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷技術(shù)、疾病分期或亞型、疾病嚴(yán)重程度、伴隨用藥和觀察條件等，致使試驗(yàn)組和外部對(duì)照組可比性差；此外，還可能有一些潛在的、非常重要但未被認(rèn)知的、或無法測量的預(yù)后因子也可能影響試驗(yàn)結(jié)果。另一方面，由于缺乏同期平行對(duì)照，難以對(duì)不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性、以及不良事件發(fā)生率進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)。因此單組目標(biāo)值法一般僅適用于安全性良好、不良事件發(fā)生率很低的產(chǎn)品/適應(yīng)證。鑒于單組目標(biāo)值法的固有缺陷，其應(yīng)用范圍是極其局限的。

同樣，仍是由于沒有同期對(duì)照組的原因，單組目標(biāo)值法原則上僅適用于非自限性疾病/適應(yīng)證，至少在臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)階段自愈、癥狀緩解或部分緩解的可能性較小。對(duì)于有自愈傾向的病癥，如不得不采用單組目標(biāo)值時(shí)，需有充分的證據(jù)，能準(zhǔn)確估計(jì)在臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)階段受試者自愈、癥狀緩解或部分緩解的發(fā)生率，應(yīng)通過對(duì)產(chǎn)品目標(biāo)值的合理設(shè)置，確保在排除自行痊愈、緩解或部分緩解的影響以后，其產(chǎn)品的有效性仍在臨床可以接受的范圍內(nèi)。

正是由于上述局限性，選擇單組目標(biāo)值法進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)極為審慎。通常，僅在某些探索性的試驗(yàn)中，考慮采用單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)。一般來說，對(duì)于用于支持產(chǎn)品上市的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，僅在以下三種情況時(shí)，才有可能考慮采用單組目標(biāo)值法對(duì)被試產(chǎn)品開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)[3]：(1)與現(xiàn)有治療方法相差過于懸殊；(2)被試器械為換代產(chǎn)品(其前代已上市多年，為技術(shù)成熟產(chǎn)品)，且本質(zhì)上沒有發(fā)生太多的改變,僅對(duì)外形設(shè)計(jì)等進(jìn)行少許改進(jìn)；(3)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審評(píng)審批等相關(guān)機(jī)構(gòu)已制訂針對(duì)此類產(chǎn)品有效性和安全性指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

總之，為了客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性、規(guī)避產(chǎn)品研發(fā)及評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，建議醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦方在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)階段與臨床醫(yī)學(xué)專家、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家和法規(guī)監(jiān)管部門進(jìn)行充分的溝通和協(xié)商，達(dá)成共識(shí)后方能進(jìn)行單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)。

應(yīng)用注意事項(xiàng)

1.質(zhì)量控制

高水平的試驗(yàn)質(zhì)控是單組目標(biāo)值試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠的必要保障。由于目標(biāo)值試驗(yàn)的受試者選擇偏倚、測量偏倚、評(píng)價(jià)偏倚等的潛在風(fēng)險(xiǎn)較大，因此，試驗(yàn)過程中應(yīng)采取合理的措施盡可能彌補(bǔ)試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身的缺陷。(1)盡可能的采用相對(duì)客觀，可重復(fù)性強(qiáng)的“臨床終點(diǎn)”作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，如死亡、操作失敗等；不建議選擇容易受主觀因素影響、可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，也不建議用與臨床客觀終點(diǎn)指標(biāo)相關(guān)性不高的“替代終點(diǎn)”作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。(2)盡可能的提高隨訪質(zhì)量，設(shè)置合理的隨訪頻度，盡最大可能控制受試者脫落。(3)為了保證數(shù)據(jù)的完整性，鼓勵(lì)采用中央注冊登記系統(tǒng)記錄所有篩選受試者的全部信息，以避免事后人為篩選受試者。

2.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的處理

與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)一樣，單組目標(biāo)值試驗(yàn)中應(yīng)盡可能避免數(shù)據(jù)缺失。特別是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失時(shí)，應(yīng)采用敏感性分析，如：最差值法(worst case scenario)，臨界點(diǎn)分析(tipping point)等方法，以說明結(jié)果的穩(wěn)健性。缺失值的處理方法應(yīng)事先在研究方案和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書中予以明確。

常見問題回答

1.樂觀估計(jì)總體療效π1值導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)？

樂觀估計(jì)總體療效，會(huì)低估研究所需要的樣本量，將導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足，增加臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。建議在盡可能接近被試產(chǎn)品真實(shí)水平的前提下，對(duì)被試產(chǎn)品的總體成功率作保守的估計(jì)，以避免由于低檢驗(yàn)效能致使試驗(yàn)失敗。即使是被試產(chǎn)品成功率非常高、幾乎不可能失敗時(shí)，在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)，通常也不建議按照100%成功率進(jìn)行樣本量估計(jì)。

2.單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)是否沒有對(duì)照？

事實(shí)上，單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)采用的是歷史信息對(duì)照或理論對(duì)照。目標(biāo)值法不同于傳統(tǒng)的自身前后對(duì)照，后者僅評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的水平在治療前后是否有變化。而單組目標(biāo)值法，則要求主要評(píng)價(jià)指標(biāo)不但有改變，而且要求改變的程度必須達(dá)到臨床的最低要求或同類產(chǎn)品具有的療效水平(即：目標(biāo)值)。

3.單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量是否相對(duì)較??？不一定。單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量取決于相應(yīng)參數(shù)的設(shè)定。當(dāng)被試產(chǎn)品的預(yù)期療效與目標(biāo)值相近時(shí)，所需樣本量是很大的。

4.試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)超過目標(biāo)值時(shí)，是否就可以認(rèn)為達(dá)到設(shè)計(jì)要求？

不可以。應(yīng)采用假設(shè)檢驗(yàn)或置信區(qū)間對(duì)試驗(yàn)結(jié)果做出判斷，僅點(diǎn)估計(jì)達(dá)到目標(biāo)值還不足以說明產(chǎn)品達(dá)到設(shè)計(jì)要求.

[1]MRI Guidance of Focused Ultrasound Therapy of Uterine Fibroids:Early Results.AJR,2004,183:1713-1719.

[2]Ying Xing Wu,et al.Clinical Evaluation of New Heart Valve Prostheses:Update of Objective Performance Criteria.Ann Thorac Surg 2014;98:1865-74.

[3]US Food and Drug Administration.Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices:Guidance for Industry,Clinical Investigators,Institutional Review Boards and Food and Drug Administration Staff.Issued on November 7,2013.http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm373750.htm.Accessed April 27,2016.

[4]U.S Food and Drug Administration.Guidance Documents (Medical Devices and Radiation-Emitting Products) > Guidance for Industry and FDA Staff:Clinical Study Designs for Catheter Ablation Devices for Treatment of Arial Flutter.[6/4/2013]http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm070919.htm.

[5]U.S Food and Drug Administration.Guidance Documents (Medical Devices and Radiation-Emitting Products) > The Least Burdensome Provisions of the FDA Modernization Act of 1997:Concept and Principles; Final Guidance for FDA and Industry.[6/4/2013].http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm085994.htm

[6]U.S.Food And Drug Administration.Guidance Documents (Medical Devices and Radiation-Emitting Products) Cardiac Ablation Catheters Generic Arrhythmia Indications for Use.[6/4/2013].http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm072860.htm.

[7]唐欣然,黃耀華,王楊,等.單組目標(biāo)值試驗(yàn)樣本量計(jì)算方法的比較研究.中華疾病控制雜志,2013,17(11):993-996.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

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