陳金寶 侯雅文 陳 征△

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左截?cái)嘤覄h失數(shù)據(jù)下非參數(shù)估計(jì)方法的研究*

陳金寶1侯雅文2陳 征1△

目的 針對左截?cái)嘤覄h失數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的非參極大似然估計(jì)法(NPMLE)和Breslow-Fleming-Harrington估計(jì)法(BFH)都對小風(fēng)險(xiǎn)集情形極為敏感，此時(shí)生存率會(huì)出現(xiàn)急速下降，本文除了提出校正精度的新估計(jì)法，同時(shí)對現(xiàn)有方法進(jìn)行比較研究。方法 基于現(xiàn)有NPMLE和BFH，結(jié)合Lai-Ying加權(quán)思想和條件概率，介紹加權(quán)NPMLE和條件NPMLE法，并提出加權(quán)BFH法。利用絕對誤差積分(IAE)和平均寬度積分(IAW)指標(biāo)，通過模擬研究比較上述方法的估計(jì)精度。結(jié)果 模擬結(jié)果顯示NPMLE、BFH、加權(quán)NPMLE、加權(quán)BFH和條件NPMLE法的IAE值依次遞增，而IAW值顯示加權(quán)BFH法最小，NPMLE法最大，BFH、條件NPMLE和加權(quán)NPMLE法在高低刪失率下IAW大小相互逆轉(zhuǎn)。結(jié)論 結(jié)合模擬結(jié)果和實(shí)際例子，存在小風(fēng)險(xiǎn)集時(shí)推薦使用加權(quán)BFH法，其次加權(quán)NPMLE法；沒有小風(fēng)險(xiǎn)集時(shí)5種方法基本一致。

生存分析 左截?cái)?小風(fēng)險(xiǎn)集 非參極大似然估計(jì)法 BFH法

在生存數(shù)據(jù)的臨床研究中，生存率的計(jì)算是最重要的研究問題之一。常見的生存數(shù)據(jù)類型有壽終和右刪失，另外一種常見的是左截?cái)鄶?shù)據(jù)[1]，它指個(gè)體的生存時(shí)間開始點(diǎn)是在試驗(yàn)隨訪之前，也就是在隨訪開始時(shí)其已經(jīng)度過了一段生存期，相當(dāng)是延遲進(jìn)入隨訪研究，一直到發(fā)生終點(diǎn)事件或右刪失為止，如SARS患者在剛被感染或有初期病癥時(shí)不會(huì)被觀察到，而絕大多數(shù)是在發(fā)燒等病情嚴(yán)重后才進(jìn)入醫(yī)院開始隨訪的，也可以說從感染發(fā)病到隨訪之間有一段延遲的時(shí)期。傳統(tǒng)Kaplan-Meier(KM)估計(jì)法只能處理壽終數(shù)據(jù)或右刪失數(shù)據(jù)，而忽略左截?cái)嘈畔⒌拇嬖冢藭r(shí)KM法則會(huì)高估生存率，造成分析結(jié)果存在偏倚[2]。針對左截?cái)鄶?shù)據(jù)的生存率估計(jì)，常見的方法有非參極大似然估計(jì)法(nonparametric maximum likelihood estimate，NPMLE)[3]，Breslow-Fleming-Harrington估計(jì)法(BFH)[4]和迭代Nelson估計(jì)法[5]。Gasparini[4]研究發(fā)現(xiàn)通常情況下迭代Nelson法比NPMLE法和BFH法更易出現(xiàn)低估生存率情形。在生存時(shí)間t較小或者較大時(shí)，此時(shí)風(fēng)險(xiǎn)集人數(shù)可能較少，甚至?xí)霈F(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)和死亡數(shù)相等的情況，通常將這種情形稱為小風(fēng)險(xiǎn)集，這時(shí)NPMLE法估計(jì)的生存率會(huì)突然出現(xiàn)急速的下降，甚至下降為0，而不管之后是否還有生存者，并且這種不穩(wěn)定會(huì)傳播到整個(gè)生存曲線[1]，此時(shí)BFH法估計(jì)的生存率雖然可以保持為正數(shù)，表現(xiàn)優(yōu)于NPMLE法估計(jì)值等于0，然而依舊無法避免出現(xiàn)低估生存率的情況[5]，迭代INE法雖然可以較好克服小風(fēng)險(xiǎn)集情形的影響，但在早期依舊會(huì)低估生存率，綜上所述本文不再討論迭代INE法。小風(fēng)險(xiǎn)集存在時(shí)采用合理恰當(dāng)?shù)墓烙?jì)方法顯得極為重要。針對左截?cái)啻嬖谛★L(fēng)險(xiǎn)集情形，一種有效且常規(guī)的方法是通過估計(jì)(t|t>u)的條件分布來計(jì)算生存率，其中u是事先定義的恰當(dāng)時(shí)間點(diǎn)，如條件NPMLE法。除此之外，Lai和Ying[6]提出使用加權(quán)方法來計(jì)算生存率，如加權(quán)NPMLE法。加權(quán)方法在避免小風(fēng)險(xiǎn)集影響的同時(shí)，也無需定義時(shí)間點(diǎn)u，避免定義時(shí)間點(diǎn)u時(shí)主觀性帶來的影響，對此本文提出新方法加權(quán)BFH法，在克服小風(fēng)險(xiǎn)集影響的同時(shí)，也無需事先主觀性地定義時(shí)間點(diǎn)u，更為合理精確地估計(jì)生存率。另外，目前為止還沒有相關(guān)研究對未校正方法和校正方法一起進(jìn)行模擬比較，只是從理論上加以區(qū)別說明，對此本文還會(huì)通過模擬研究，綜合評價(jià)和比較上述5種方法的估計(jì)精度，包括新方法加權(quán)BFH法，最后進(jìn)行一個(gè)實(shí)例分析。

方法介紹

1.非參數(shù)極大似然估計(jì)法(NPMLE)

(1)

2.加權(quán)非參數(shù)極大似然估計(jì)法(加權(quán)NPMLE)

Lai-Ying[6]提出第一種校正方法，稱為加權(quán)NPMLE法。首先是先選擇常數(shù)c>0和0<α<1，n代表樣本量，則加權(quán)NPMLE法定義如下：

(2)

相比于公式(1)，公式(2)設(shè)置了權(quán)重函數(shù)I{Rm(n)(s)≥cnα}，即只有在風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)Rm(s)大于等于某一設(shè)定值cnα?xí)r，權(quán)重函數(shù)設(shè)為1，否則設(shè)為0，此時(shí)加權(quán)NPMLE弱收斂于正態(tài)分布，有較強(qiáng)的一致性[6]，則可以避免小風(fēng)險(xiǎn)集的影響。

3.條件非參數(shù)極大似然估計(jì)法(條件NPMLE)

加權(quán)NPMLE法(公式(2))使用了加權(quán)思路，另一種有效且自然的解決方法是通過估計(jì)(t|t>u)條件分布來計(jì)算生存率，其中u是事先定義的恰當(dāng)時(shí)間點(diǎn)，則條件NPMLE定義如下：

(3)

此時(shí)的條件NPMLE法有較強(qiáng)的一致性[6]。通過選擇和改變不同的時(shí)間點(diǎn)u，可以獲得足夠的樣本信息和避免出現(xiàn)小風(fēng)險(xiǎn)集情形。

4.Breslow-Fleming-Harrington估計(jì)法(BFH)

(4)

BFH法雖然在Rm(s)和ΔLm(s)相等的情形下，可以固定保持為正數(shù)，表現(xiàn)優(yōu)于NPMLE等于0，然而依舊無法避免出現(xiàn)低估生存率的情況[5]，也需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)男Ｕ?/p>

5.加權(quán)Breslow-Fleming-Harrington估計(jì)法(加權(quán)BFH)

(5)

加權(quán)BFH法不論在什么情況下都可以固定保持為正數(shù)，并且可以有效避免出現(xiàn)低估生存率的情況。

模擬研究

通過Monte-Carlo模擬比較上述5種方法的表現(xiàn)，主要模擬情形有兩種：(1)相同樣本量下不同刪失率；(2)相同刪失率下不同樣本量。左截?cái)嗌鏁r(shí)間T服從威布爾分布，形狀參數(shù)和尺度參數(shù)分別設(shè)為4和25；生存時(shí)間X分布也服從威布爾分布，參數(shù)分別為3和50；研究時(shí)間窗口長度為w，則刪失時(shí)間C=T+w，通過改變w值獲得不同刪失率；模擬次數(shù)設(shè)為10000次。主要評價(jià)指標(biāo)[5]有兩個(gè)：

1.絕對誤差積分(integrated absolute error,IAE)

IAE描述的是生存率估計(jì)值與生存率真實(shí)值的偏倚程度，定義如下：

其中S(t)是指t時(shí)刻上10000次模擬后生存率估計(jì)值的平均值，W(t)是指t時(shí)刻上由概率密度函數(shù)求得的生存率真實(shí)值。為了避免最后時(shí)刻t事件狀態(tài)的不確定性，設(shè)定k=50。

2.平均寬度積分(integrated average width，IAW)IAW是描述的是生存率估計(jì)值和生存率真實(shí)值的變異程度，定義如下：

其中S95(t)和S05(t)分別指t時(shí)刻上10000次模擬后生存率估計(jì)值的95%和5%分位數(shù)，W(t)是指t時(shí)刻上生存率的真實(shí)值，同樣設(shè)定k=50。

(1)相同樣本量不同刪失率

研究時(shí)間窗口長度w分別從5增加到35，對應(yīng)的平均刪失率從0.926減少到0.258。從表1得出，樣本量固定時(shí)，隨著平均刪失率的遞減，5種估計(jì)法的偏倚和變異呈現(xiàn)遞減趨勢；在偏倚方面，NPMLE法最小，其次是BFH法，加權(quán)NPMLE法居中且略微小于加權(quán)BFH法，最大的是條件NPMLE法；在變異方面，加權(quán)BFH法最小，最大的是NPMLE法，BFH法都大于加權(quán)NPMLE法，而在刪失率大于0.890時(shí)，變異小于條件NPMLE法，小于0.890時(shí)，結(jié)果相反；同樣的在刪失率大于0.81時(shí)，加權(quán)NPMLE法小于條件NPMLE法。

表1 相同樣本量不同刪失率下5種估計(jì)法的偏倚(IAE)和變異(IAW)模擬結(jié)果

(2)相同刪失率不同樣本量

研究時(shí)間窗口長度 固定為5，對應(yīng)的平均刪失率固定為0.926。從表2得出，平均刪失率固定時(shí)，隨著樣本量從250到2000遞減，5種估計(jì)法的偏倚和變異都在遞減；在偏倚方面，NPMLE法最小，其次是BFH法，加權(quán)NPMLE法居中且略微小于加權(quán)BFH法，最大的是條件NPMLE法；在變異方面，加權(quán)BFH法最小，加權(quán)NPMLE次之且略微小于加權(quán)BFH法，BFH法居中，然后是條件NPMLE，最大的是NPMLE法。

實(shí)例分析

一項(xiàng)關(guān)于在加利福尼亞州帕羅奧多的錢寧屋退休中心老年居民壽命的研究[10]，研究對象是從1964年1月到1975年7月期間入住退休中心的老年人，其中男性97例，女性365例，刪失率分別為52.6%和64.4%。每個(gè)個(gè)體必須生存到足夠年紀(jì)65歲(780個(gè)月)才能進(jìn)入在退休中心，則生存時(shí)間是死亡時(shí)間，左截?cái)鄷r(shí)間是進(jìn)入研究時(shí)間，刪失時(shí)間是研究截止時(shí)間或者對象退出研究時(shí)間。圖1顯示的是男性老年人生存率，發(fā)現(xiàn)黑色點(diǎn)線NPMLE法在800個(gè)月之前急速下降為0，灰色點(diǎn)線BFH雖然避免降低為0，但依舊有突然下降的趨勢；令c=1,α=1/3，使得權(quán)重函數(shù)I{Rm(n)(s)≥cnα}中cnα男性和女性分別約為5和8，合理地避免風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)Rm(s)過小情形，如男性Rm(800)為1，加權(quán)BFH和加權(quán)NPMLE兩條實(shí)線基本重合；點(diǎn)虛線條件NPMLE(t>781個(gè)月)和兩條實(shí)線都基本重合，三種方法都避免了生存率突然降低為0的情況。圖2是女性老年人的生存率，發(fā)現(xiàn)當(dāng)不存在風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)Rm(s)過小或Rm(s)和死亡數(shù)ΔLm(s)相等的小風(fēng)險(xiǎn)集情形，校正與未校正的估計(jì)法結(jié)果基本一致，5條圖線基本重合在一塊。

表2 相同刪失率不同樣本量下5種估計(jì)法的偏倚(IAE)和變異(IAW)模擬結(jié)果

圖1 男性老年人的累積生存率圖

圖2 女性老年人的累積生存率圖

討 論

在醫(yī)學(xué)臨床研究中，左截?cái)囝愋蛿?shù)據(jù)是常見的類型之一，并且其生存率的計(jì)算是最重要的研究問題之一。關(guān)于左截?cái)囝愋蜕媛实挠?jì)算過程，常常出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)Rm(s)過小或風(fēng)險(xiǎn)集數(shù)Rm(s)和死亡數(shù)ΔLm(s)相等的小風(fēng)險(xiǎn)集情形，導(dǎo)致生存率突然出現(xiàn)急速下降甚至下降為0的異常情況，有效的解決策略是采用加權(quán)思想和條件分布思想，本文相應(yīng)的提出了加權(quán)BFH法。進(jìn)行模擬分析，從偏倚程度和變異程度兩方面綜合評價(jià)NPMLE法、加權(quán)NPMLE法、條件NPMLE法、BFH法和加權(quán)BFH法共5種估計(jì)法的表現(xiàn)，根據(jù)模擬結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)NPMLE法有最小的偏倚，同時(shí)有著最大變異，說明NPMLE法存在不穩(wěn)定性；條件NPMLE同時(shí)具有較大的偏倚和變異，可能是因?yàn)槟M研究中條件t>u，其中u取時(shí)間25%分位數(shù)點(diǎn)，選擇時(shí)間點(diǎn)偏后導(dǎo)致的，u的選擇具有一定的主觀性；加權(quán)NPMLE法在低刪失率下比條件NPMLE法有著更高的變異程度；BFH法有較小的偏倚但有較大的變異，表現(xiàn)略優(yōu)于NPMLE法，5種方法只有加權(quán)BFH法基本維持較低且合理的范圍內(nèi)，雖然加權(quán)方法中常數(shù)c和α都具有一定的主觀性，模擬結(jié)果顯示依舊可以很大程度地避免偏倚和變異的產(chǎn)生，最接近真實(shí)的生存率值。在左截?cái)囝愋蛿?shù)據(jù)的實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)注意是否有小風(fēng)險(xiǎn)集情形的出現(xiàn)，對應(yīng)地采用合理的方法，避免做出錯(cuò)誤的結(jié)論。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

The Study of Nonparametric Estimate Method for Left Truncated and Right Censored Data

Chen Jinbao,Hou Yawen,Chen Zheng

(DepartmentofBiostatistics,SchoolofPublicHealth,SouthernMedicalUniversity(510515),Guangzhou)

Objective Nonparametric maximum likelihood estimate(NPMLE)and Breslow-Fleming-Harrington estimate(BFH)are extremely sensitive to small risk set for left truncated and right censored data,this study aims to develop estimation methods to improve the estimation accuracy and compare the existing methods.Methods We introduced the NPMLE,weighted NPMLE,conditional NPMLE,BFH and a new weighted BFH estimate.Simulation studies were carried out to compare five methods via the integrated absolute error(IAE) and integrated average width(IAW).Results The IAE of NPMLE,BFH,weighted NPMLE,weighted BFH and conditional NPMLE is ascending in turn;The IAW of weighted BFH is the lowest and NPMLE is the largest,BFH,conditional NPMLE and weighted NPMLE is reversed under different censored rate.Conclusion According to the results of simulation and example,weighted BFH and weighted NPMLE is recommended in turn when the risk set is small.Otherwise,the results of five methods would be consistent.

Survival analysis;Left truncation;Small risk set;Nonparametric maximum likelihood estimate(NPMLE);Breslow-Fleming-Harrington estimate(BFH)

國家自然科學(xué)基金(81673268,81202288)，廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012J5100023)，南方醫(yī)科大學(xué)科研啟蒙計(jì)劃(B1012444)

1.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(510515)

2.暨南大學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)系

△通信作者：陳征，E-mail:zchen@smu.edu.cn