羅世官，陳宏明，譚榮邦，李日著，劉 莉（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸心血管外科，廣西百色 533000）

·藥物與臨床·

前列地爾聯(lián)合一氧化氮治療先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒的臨床研究Δ

羅世官＊，陳宏明，譚榮邦，李日著，劉 莉（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院胸心血管外科，廣西百色 533000）

目的：觀察前列地爾聯(lián)合一氧化氮對先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒的臨床效果及免疫功能的影響。方法：采用回顧性研究方法，選取2009年8月－2015年2月我院胸心血管外科收治的40例先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒，依據(jù)治療方式不同分為一氧化氮組（單獨組）和前列地爾+一氧化氮組（聯(lián)合組），各20例。兩組患兒均給予先天性心臟病合并肺動脈高壓的常規(guī)手術治療；單獨組患兒術后予以外源性吸入一氧化氮（體積分數(shù)為20×10－6），聯(lián)合組患兒在此基礎上聯(lián)合靜脈泵入前列地爾5 ng/（kg·min），持續(xù)72 h。比較兩組患兒治療前后的心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓、肺動脈壓、T淋巴細胞和免疫球蛋白（Ig）的變化，以及不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，兩組患兒上述各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓、CD3+、IgA、IgM和IgG水平無明顯變化，但CD4+、CD4+/CD8+、Treg/CD4+均較治療前顯著升高，肺動脈壓、CD8+、Th1、Th2、Th1/Th2、Th17/CD4+、補體C3和補體C4水平均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組上述指標均顯著優(yōu)于單獨組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患兒均未見明顯不良反應發(fā)生。結論：前列地爾聯(lián)合一氧化氮可顯著降低先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒的肺動脈壓，改善T淋巴細胞表達情況，降低補體C3和C4水平，且安全性較高。

前列地爾；一氧化氮；先天性心臟??；肺動脈高壓；免疫功能

肺動脈高壓是一種由肺小血管痙攣、增生和過度肌化所致肺血管阻力進行性增高的病理綜合征，也是先天性心臟病最常見的合并癥之一[1]。目前，針對先天性心臟病合并肺動脈高壓的治療方式主要以心臟矯治/修復缺損手術為主，但多數(shù)患兒常因不同程度心肌儲備功能的降低和心肌應激性的增強，導致手術治療風險高，且極易出現(xiàn)肺動脈高壓危象[2]。已有研究證實，吸入一氧化氮是一種可降低肺動脈高壓的有效方法，亦是輔助先天性心臟病手術治療的重要手段[3]。前列地爾，又名前列腺素E1，是一種天然前列腺素類物質(zhì)，為肺動脈高壓靶向治療的主要藥物之一[4]。本研究擬探討前列地爾聯(lián)合一氧化氮治療先天性心臟病合并肺動脈高壓的療效及其對患兒免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①經(jīng)超聲心動圖和X線影像學檢查確診，并于先天性心臟病矯治術中測定肺動脈壓，得肺動脈壓/主動脈壓≥0.5的患者；②無解剖畸形校正不當引起的機械性腸梗阻；③患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①嚴重感染或酸堿失衡者；②肝腎功能明顯異常者；③血壓存在顯著波動者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，采用回顧性研究方法，選取2009年8月－2015年2月我院胸心血管外科收治的40例先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒為研究對象，其中男性23例、女性17例；年齡1～14歲，平均年齡（3.78±1.94）歲；室間隔缺損（Ventricular septal defect，VSD）21例，VSD+房間隔缺損（Atrial septal defect，ASD）6例，VSD+動脈導管未閉合（Patent ductus arteriosus，PDA）5例，PDA 4例，ASD+PDA 4例。依據(jù)治療方式不同將患兒分為一氧化氮組（單獨組）和前列地爾+一氧化氮組（聯(lián)合組），各20例。兩組患兒的年齡、性別比、肺動脈壓/主動脈壓、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝20）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（n＝20）

1.3 治療方法

兩組患兒均給予先天性心臟病合并肺動脈高壓的常規(guī)手術治療；術后返回重癥監(jiān)護室后均給予Maquet Servo-i呼吸機（德國西門子公司）支持，通氣模式為壓力型同步間歇指令通氣（P-SIMV），潮氣量為8 mL/（kg·min），呼吸頻率為20～30次/min，吸入氧的體積分數(shù)為40%～50%，呼氣末正壓為6 cmH2O（1 cmH2O＝0.098 kPa）。單獨組患兒予以外源性吸入一氧化氮，將一氧化氮治療儀（佛山分析儀有限公司）接入患兒吸氣管道，控制一氧化氮的體積分數(shù)為20×10－6，并監(jiān)測血清高鐵血紅蛋白的濃度，待循環(huán)穩(wěn)定后逐步減少一氧化氮流量直至撤除治療儀；聯(lián)合組患兒在此基礎上靜脈泵入前列地爾（哈藥集團生物工程有限公司，批準文號：國藥準字H20094203，規(guī)格：1 mL∶5 μg）5 ng/（kg·min），持續(xù)72 h。所有患兒均采用常規(guī)補液和抗感染治療，以保證血壓平穩(wěn)、血容量充足、末梢溫度恢復和尿量＞4 mL/（kg·h）。

1.4 觀察與檢測指標

①測定兩組患兒治療前后的心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓和肺動脈壓的變化。②采用美國Beckman公司的FC500型流式細胞儀測定兩組患兒治療前后外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的水平，計算CD4+/CD8+；避光孵育之后，分別檢測CD4+T細胞亞群Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的水平變化，應用Cellquest軟件對結果進行分析。所有樣品均由專業(yè)檢驗技術人員嚴格按照說明書和試驗要求操作完成，并予以相應的質(zhì)量控制。③于治療前后分別采集兩組患兒靜脈血，應用速率散射免疫比濁法檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG，以及補體C3和C4的水平，檢測用試劑盒均購自美國Beckman公司。④觀察兩組患兒不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，兩組間比較采用獨立樣本Student-t檢驗，治療前后組內(nèi)比較采用配對Student-t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓和肺動脈壓比較

治療前，兩組患兒的心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓和肺動脈壓比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的心率、左室射血分數(shù)和平均動脈壓無明顯變化，但肺動脈壓均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組肺動脈壓顯著低于單獨組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

2.2 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群指標比較

治療前，兩組患兒的T淋巴細胞亞群指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的CD4+和CD4+/CD8+均較治療前顯著升高，CD8+較治療前顯著降低，且聯(lián)合組上述指標均顯著優(yōu)于單獨組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒治療前后的CD3+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 兩組患兒治療前后Th1、Th2、Treg/CD4+和Th17/ CD4+比較

治療前，兩組患兒的Th1、Th2、Th1/Th2、Treg/CD4+和Th17/CD4+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的Th1、Th2、Th1/Th2和Th17/CD4+均較治療前顯著降低，Treg/CD4+較治療前顯著升高，且聯(lián)合組上述指標均顯著優(yōu)于單獨組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩者患兒治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組患兒的IgA、IgM、IgG、補體C3和C4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒的IgA、IgM和IgG水平無明顯變化，但補體C3和C4水平均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組上述指標均顯著低于單獨組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表2 兩組患兒治療前后心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓和肺動脈壓比較（s，n＝20）Tab 2 Comparison of heart rate，LVEF，mean arterial pressure and pulmonary arterial pressure between 2 groups before and after treatments（s，n＝20）

表2 兩組患兒治療前后心率、左室射血分數(shù)、平均動脈壓和肺動脈壓比較（s，n＝20）Tab 2 Comparison of heart rate，LVEF，mean arterial pressure and pulmonary arterial pressure between 2 groups before and after treatments（s，n＝20）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別單獨組聯(lián)合組tP治療后75.15±9.24 74.94±8.56 0.492 0.653心率，次/min治療前133.58±12.58 136.42±13.06 0.492 0.661治療后132.15±13.27 136.92±14.11 0.384 0.732左室射血分數(shù)，%治療前57.31±2.49 56.88±3.01 0.678 0.472治療后59.23±3.13 58.37±2.91 0.869 0.392平均動脈壓，mmHg治療前77.59±8.10 78.01±8.29 0.342 0.802肺動脈壓，mmHg治療前53.95±4.02 54.19±4.11 1.032 0.211治療后49.20±3.89＊42.38±3.76＊4.294 0.026

表3 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群指標比較（s，n＝20）Tab 3 Comparison of T lymphocyte subset indexes between 2 groups before and after treatment（s，n＝20）

表3 兩組患兒治療前后T淋巴細胞亞群指標比較（s，n＝20）Tab 3 Comparison of T lymphocyte subset indexes between 2 groups before and after treatment（s，n＝20）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別單獨組聯(lián)合組CD3+，%CD4+，%CD8+，% tP治療后0.83±0.13＊1.46±0.25＊6.776＜0.001治療前43.58±5.17 43.64±5.26 0.731 0.358治療后44.05±5.26 44.16±5.58 0.776 0.319治療前12.61±3.16 12.55±3.20 0.284 0.816治療后22.53±4.12＊36.79±5.36＊5.695 0.009治療前30.48±6.04 30.13±6.19 0.536 0.575治療后19.87±2.12＊10.98±1.86＊6.452 0.001 CD4+/CD8+治療前0.32±0.06 0.34±0.08 0.251 0.838

表4 兩組患兒治療前后Th1、Th2、Treg/CD4+和Th17/CD4+比較（s，n＝20）Tab 4 Comparison of Th1，Th2，Treg/CD4+and Th17/CD4+between 2 groups before and after treatment（s，n＝20）

表4 兩組患兒治療前后Th1、Th2、Treg/CD4+和Th17/CD4+比較（s，n＝20）Tab 4 Comparison of Th1，Th2，Treg/CD4+and Th17/CD4+between 2 groups before and after treatment（s，n＝20）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別單獨組聯(lián)合組tP治療后2.46±0.33＊1.15±0.12＊4.555 0.031 Th1，%治療前7.12±1.18 7.14±1.25 0.282 0.825治療后4.88±0.71＊1.92±0.58＊6.323 0.001 Th2，%治療前3.21±0.44 3.23±0.41 0.133 0.927治療后2.43±0.31＊1.28±0.26＊4.998 0.026 Th1/Th2治療前2.12±0.05 2.06±0.08 0.160 0.904治療后1.75±0.09＊1.30±0.08＊8.045＜0.001 Treg/CD4+治療前3.52±1.32 3.59±1.28 0.462 0.624治療后6.26±1.11＊9.05±1.56＊5.820 0.009 Th17/CD4+治療前4.28±0.84 4.31±0.77 0.319 0.772

表5 兩組患兒治療前后免疫功能指標比較（s，g/L，n＝20）Tab 5 Comparison of immune function indexes between 2 groups before and after treatment（s，g/L，n＝20）

表5 兩組患兒治療前后免疫功能指標比較（s，g/L，n＝20）Tab 5 Comparison of immune function indexes between 2 groups before and after treatment（s，g/L，n＝20）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別單獨組聯(lián)合組IgA IgM IgG tP治療后0.23±0.07＊0.11±0.03＊4.121 0.037治療前2.22±1.14 2.31±1.23 0.576 0.535治療后2.38±1.26 2.44±1.29 1.292 0.189治療前1.15±0.20 1.11±0.16 0.226 0.838治療后1.21±0.19 1.27±0.21 0.308 0.771治療前10.55±1.48 10.98±1.54 0.678 0.486治療后11.88±1.69 12.05±1.71 0.656 0.497補體C3治療前1.62±0.29 1.65±0.27 0.392 0.716治療后0.86±0.19＊0.32±0.11＊5.525 0.013補體C4治療前0.37±0.09 0.39±0.08 0.264 0.828

2.5 不良反應

治療期間，兩組患兒均未見明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

肺動脈高壓是先天性心臟病中最主要的合并癥，尤其是伴有中、重度肺動脈高壓的先天性心臟病患兒，目前尚無標準的治療策略[5]。傳統(tǒng)內(nèi)科治療方法主要有限制體力活動、吸氧、抗凝、利尿和強心等，臨床效果并不理想[6]。外科治療難度則更大，不僅可直接導致肺部血管或組織功能損傷，還能促使肺血管應激性收縮而引發(fā)肺動脈高壓和低心排綜合征，進而導致心力衰竭和肺動脈高壓危象[7]。研究顯示，一氧化氮可有效擴張肺部血管，減少肺血管阻力，降低心肌對鈣誘導的收縮敏感性，且對肺動脈高壓具有特異性改善作用[8]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，一氧化氮吸入治療存在患者無反應或過分依賴的缺點，嚴重制約了其應用[9]。前列地爾是一種天然前列腺素類物質(zhì)，不易失活且易于分布在受損血管，靶向特性好，具有擴張血管和抑制血小板聚集的作用，是臨床上治療肺動脈高壓的主要藥物之一[10]?；诖?，本研究采用一氧化氮和前列地爾聯(lián)合應用的治療策略。結果顯示，單獨組患兒吸入一氧化氮之后，肺動脈壓顯著降低，平均動脈壓和左室射血分數(shù)出現(xiàn)一定程度的改善，提示一氧化氮對先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒具有較好的療效。聯(lián)合組患兒肺動脈壓的降低幅度顯著大于單獨組，表明前列地爾聯(lián)合一氧化氮可協(xié)同降低先天性心臟病患兒的肺動脈血壓，原因可能為：（1）一氧化氮具有改善通氣-血流比值的作用，可幫助患兒形成有效通氣，在一定程度上提高了前列地爾的基礎療效；（2）一氧化氮可選擇性降低肺循環(huán)和體循環(huán)的血流比值，減少由右向左的分流，同時降低肺泡表面活性物質(zhì)的親水能力和表面張力，促進肺泡的復張，并與前列地爾發(fā)生協(xié)同作用[11]。

目前，不論是一氧化氮還是前列地爾的治療機制均未得以闡明，兩者的聯(lián)合作用機制更是未見報道。近年來，已有研究顯示，先天性心臟病患兒存在免疫缺陷和免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，特別是合并有肺部感染或肺動脈高壓的患兒，其免疫功能的缺失癥狀更為明顯[12]。眾所周知，免疫功能是在淋巴細胞、單核細胞和其他有關細胞及其產(chǎn)物的相互作用下實現(xiàn)的。其中，T淋巴細胞（主要包括輔助性T細胞、Treg和效應T細胞）是完成細胞免疫的主要細胞，T淋巴細胞的水平不僅可直接反映機體抵御疾病的能力，還是判定疾病預后的關鍵指標[13]。因此，本研究測定了兩組患兒的T淋巴細胞水平。結果發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，兩組患兒治療后的CD4+、CD4+/CD8+和Treg/ CD4+顯著升高，CD8+、Th1、Th2、Th1/Th2、Th17/CD4+顯著降低，且聯(lián)合組患兒的改善程度顯著優(yōu)于單獨組。提示一氧化氮可使T淋巴細胞水平發(fā)生良性改變，促進細胞免疫功能恢復；而前列地爾聯(lián)合一氧化氮可協(xié)同影響T淋巴細胞水平，進一步改善免疫平衡的紊亂狀態(tài)。

除了細胞免疫之外，由B細胞介導的體液免疫也是機體免疫功能的重要組成部分之一。本研究結果還顯示，兩組患兒治療前后的IgA、IgM和IgG水平并未發(fā)生明顯變化，這可能與一氧化氮和前列地爾并不直接作用于Ig有關。但研究結果也發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的補體C3和C4水平顯著下降，且聯(lián)合組指標顯著低于單獨組，表明一氧化氮和前列地爾的作用靶標可能集中于炎癥相關的免疫反應，其具體作用機制仍有待深入研究。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合一氧化氮可顯著降低先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒的肺動脈壓，改善T淋巴細胞表達情況，降低補體C3和C4水平，且安全性較高。但由于本研究納入的病例數(shù)量較少，收集病例的時間跨度較長，研究結論可能存在一定的局限性，亟待后續(xù)大樣本、多中心臨床試驗加以驗證。此外，本研究結果僅可提示前列地爾聯(lián)合一氧化氮可通過改善患兒部分免疫功能指標促進機體康復，但其具體藥理作用機制仍未明確，尚需后續(xù)研究深入探討。

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Clinical Study of Alprostadil Combined with Nitric Oxide in the Treatment of Congenital Heart Disease Complicated with Pulmonary Hypertension

LUO Shiguan，CHEN Hongming，TAN Rongbang，LI Rizhu，LIU Li（Dept.of Thoracic and Cardiovascular Surgery，the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Guangxi Baise 533000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical effects of alprostadil combined with nitric oxide in the treatment of congenital heart disease complicated with pulmonary hypertension and its effects on immune function.METHODS：In retrospective study，40 cases of congenital heart disease complicated with pulmonary hypertension in thoracic and cardiovascular surgery department of our hospital during Aug.2009 to Feb.2015 were selected and divided into nitric oxide group（single group）and alprostadil+nitric oxide group（combination group）according to therapy method，with 20 cases in each group.Both groups

conventional surgery. Single group was given extrinsic inhalation of nitric oxide（volume fraction of 20×10－6）after surgery；combination group was additionally given intravenous pump of alprostadil 5 ng/（kg·min）for consecutive 72 h，on the basis of combination group.The heart rate，left ventricular ejection fraction（LVEF），mean arterial pressure，pulmonary arterial pressure，T lymphocyte and immunoglobulin（Ig）of children before and after treatment，and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，heart rate，LVEF，mean arterial pressure，the levels of CD3+，IgA，IgM and IgG in 2 groups had no significant change，but CD4+，CD4+/CD8+，Treg/ CD4+were increased significantly；pulmonary arterial pressure，the levels of CD8+，Th1，Th2，Th1/Th2 and Th17/CD4+，supplement C3 and supplement C4 were decreased significantly，compared to before treatment.Above indexes in the combination group was significantly better than the single group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS：Alprostadil combined with nitric oxide could significantly reduce the pulmonary hypertension in children with congenital heart disease complicated with pulmonary hypertension，improve the level of T lymphocytes，and decrease the levels of supplement C3 and supplement C4 with good safety.

Alprostadil；Nitric oxide；Congenital heart disease；Pulmonary hypertension；Immune function

R541.1

A

1001-0408（2017）17-2366-04

2016-06-13

2016-08-22）

（編輯：胡曉霖）

國家自然科學基金資助項目（No.81560076）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：瓣膜外科及先心病的外科治療。電話：0776-2806995。E-mail：luoshiguan2009@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.17