周 巖，李德坤，周大錚，楊悅武，鞠愛春，王曉毅，葉正良#（1.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津300070；2.天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，天津 30002；3.天津市中藥注射劑安全性評價企業(yè)重點(diǎn)實驗室，天津 30002；.天津天士力集團(tuán)研究院創(chuàng)新研究中心，天津 30002）

注射用丹參多酚酸與8種常用溶劑的配伍穩(wěn)定性考察

周 巖1，2，3＊，李德坤2，3，周大錚2，3，楊悅武2，3，鞠愛春2，3，王曉毅4，葉正良2，3#（1.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津300070；2.天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，天津 300402；3.天津市中藥注射劑安全性評價企業(yè)重點(diǎn)實驗室，天津 300402；4.天津天士力集團(tuán)研究院創(chuàng)新研究中心，天津 300402）

目的：考察注射用丹參多酚酸與8種臨床常用溶劑的配伍穩(wěn)定性。方法：參照藥品說明書，取注射用丹參多酚酸適量，分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、甘露醇注射液、甘油果糖氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液、葡萄糖氯化鈉注射液各250 mL配伍。在室溫避光條件下，分別于配伍后0、1、2、4、8 h觀察各配伍液的外觀，檢測其pH、不溶性微粒數(shù)、最大吸收波長和最大吸收度，并采用高效液相色譜法測定各配伍液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y的含量。結(jié)果：在上述條件下，各配伍液在8 h內(nèi)外觀和pH均無明顯變化，最大吸收波長為284.5～286.0 nm。與甘露醇注射液配伍后，配伍液中粒徑≥10 μm的微粒數(shù)（配伍后1～8 h）和≥25 μm的微粒數(shù)（配伍后4～8 h）均超出2015年版《中國藥典》規(guī)定范圍，最大吸收度變化明顯（RSD＝9.17%，n＝5），且丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y相對百分含量的降幅均超過了10%（RSD分別為14.65%、6.45%、8.97%、12.49%，n＝5）；與乳酸鈉林格注射液配伍后，配伍液中迷迭香酸和紫草酸的相對百分含量變化較大（RSD分別為14.57%、7.28%，n＝5）；與5%葡萄糖注射液配伍后4～8 h、與甘油果糖氯化鈉注射液配伍后8 h，配伍液中迷迭香酸的相對百分含量均低于90%（RSD分別為6.30%、4.86%，n＝5）；與甘油果糖氯化鈉注射液配伍后0 h，配伍液中粒徑≥25 μm的微粒數(shù)超出藥典標(biāo)準(zhǔn)；其他配伍液中不溶性微粒數(shù)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，最大吸收度變化不大（RSD＜5%，n＝5），且各待測物相對百分含量的變化均未超過10%。結(jié)論：臨床應(yīng)避免注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液、乳酸鈉林格注射液和甘油果糖氯化鈉注射液配伍使用；與5%葡萄糖注射液配伍后應(yīng)在4 h內(nèi)使用；可與0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍使用。

注射用丹參多酚酸；配伍穩(wěn)定性；高效液相色譜法；丹酚酸B；迷迭香酸；紫草酸；丹酚酸Y

注射用丹參多酚酸是以丹參的水溶性有效部位丹參多酚酸為活性成分的凍干粉注射劑，具有活血通絡(luò)之效，可用于治療輕中度腦梗死引起的半身不遂、口舌渦斜、舌強(qiáng)言蹇、偏身麻木等癥狀[1-2]。該藥藥品說明書指出，其用法用量為靜脈滴注，臨用前先以適量0.9%氯化鈉注射液溶解，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋至250 mL，每日1次，每次1支（含丹參多酚酸100 mg）。而臨床常用溶劑包括5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液等。中藥注射劑與常用溶劑可能存在配伍禁忌，導(dǎo)致配伍液顏色發(fā)生變化、大量不溶性微粒和絮狀沉淀產(chǎn)生，影響患者用藥安全[3-4]。目前，關(guān)于注射用丹參多酚酸臨床安全使用方面的研究相對較少，且尚未深入探討配伍后各成分含量的變化情況。因此，為增加注射用丹參多酚酸配伍溶劑的可選擇性，本文考察了其與8種臨床常用溶劑的配伍穩(wěn)定性，現(xiàn)報道如下。

1 材料

1.1 儀器

1100型高效液相色譜儀（美國安捷倫科技公司）；DR500型紫外-可見分光光度計（美國HACH公司）；DX-2型pH計（杭州東星儀器設(shè)備廠）；GWF-5J型微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；XS105型精密電子分析天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；Milli-Q型制水機(jī)（美國Milipore公司）。

1.2 藥品與試劑

注射用丹參多酚酸[天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20110011，批號：20150302，規(guī)格：每支裝0.13 g（含丹參多酚酸100 mg）]；0.9%氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022336，批號：1401101904，規(guī)格：250 mL∶2.25 g）、復(fù)方氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022023，批號：1404210523，規(guī)格：500 mL∶氯化鈉4.25 g、氯化鉀0.15 g、氯化鈣0.165 g）、甘露醇注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033747，批號：1503242142，規(guī)格：250 mL∶50 g）、甘油果糖氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057114，批號：111070513，規(guī)格：250 mL∶甘油25 g、果糖12.5 g、氯化鈉2.25 g）均購自辰欣藥業(yè)股份有限公司；5%葡萄糖注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H13022474，批號：1406301302，規(guī)格：250 mL∶12.5 g）、10%葡萄糖注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13022477，批號：140610190，規(guī)格：500 mL∶50 g）、葡萄糖氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13022490，批號：1410141902，規(guī)格：500 mL∶葡萄糖25 g、氯化鈉4.5 g）均購自石家莊四藥有限公司；乳酸鈉林格注射液（中國大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020009，批號：5B71F2，規(guī)格：500 mL）；迷迭香酸對照品（批號：111871-201505，純度：98.5%）、丹酚酸B對照品（批號：111562-201410，純度：96.2%）均由中國食品藥品檢定研究院提供；紫草酸對照品（天津一方科技有限公司，批號：10092603，純度：97.6%）；丹酚酸Y對照品（實驗室自制，純度：99%）；乙腈、磷酸為色譜純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 配伍液的制備 參照注射用丹參多酚酸藥品說明書規(guī)定的臨床使用濃度（130 mg∶250 mL），精密稱取注射用丹參多酚酸各適量，分別使用“1.2”項下8種溶劑定容至250 mL量瓶中（見表1），于室溫下避光保存，備用。

表1 各配伍液中注射用丹參多酚酸的加入量（mg）Tab 1 The amount of Salvianolic acid for injection added in each mixture（mg）

2.1.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取丹酚酸B對照品8.27 mg、迷迭香酸對照品1.26 mg、紫草酸對照品1.78 mg、丹酚酸Y對照品1.18 mg置于同一10 mL量瓶中，加流動相使其溶解，并稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾后，取續(xù)濾液，得丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸Y質(zhì)量濃度分別為0.827、0.126、0.178、0.118 mg/mL的混合對照品溶液。

2.1.3 供試品溶液的制備 取“2.1.1”項下各配伍液適量，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾后，得供試品溶液，備用。

2.2 含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Agela XBP C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.05%磷酸水溶液-乙腈（78∶22，V/ V）；流速：0.7 mL/min；檢測波長：288 nm；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.2.2 專屬性考察 取各溶劑、混合對照品溶液、供試品溶液適量，按“2.2.1”項色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果顯示，丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y峰形良好，分離完全，詳見圖1。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密量取“2.1.2”項下混合對照品溶液0.4、1、2、4、8、10 mL，分別置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，得丹酚酸B質(zhì)量濃度為33.08、82.7、165.4、330.8、661.6、827 μg/mL，迷迭香酸質(zhì)量濃度為5.04、12.6、25.2、50.4、100.8、126 μg/mL，紫草酸質(zhì)量濃度為7.12、17.8、35.6、71.2、142.4、178 μg/mL，丹酚酸Y質(zhì)量濃度為4.72、11.8、23.6、47.2、94.4、118 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。以各待測物峰面積（A）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（c）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。結(jié)果顯示，丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸Y的質(zhì)量濃度分別在33.08～827、5.04～126、7.12～178、4.72～118 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，詳見表2。

2.2.4 精密度試驗 精密量取“2.1.2”項下混合對照品溶液各1、4、8 mL，分別置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，得丹酚酸B低、中、高質(zhì)量濃度（82.7、330.8、661.6 μg/mL），迷迭香酸低、中、高質(zhì)量濃度（12.6、50.4、100.8 μg/mL），紫草酸低、中、高質(zhì)量濃度（17.8、71.2、142.4 μg/mL），丹酚酸Y低、中、高質(zhì)量濃度（11.8、47.2、94.4 μg/mL）的質(zhì)控樣品。各質(zhì)量濃度樣品重復(fù)測定3次，連續(xù)測定3 d，根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線計算其實測質(zhì)量濃度，考察日內(nèi)、日間精密度。結(jié)果顯示，日內(nèi)、日間RSD均小于3%（n＝3），表明精密度良好，詳見表3。

2.2.5 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量的同批次注射用丹參多酚酸各適量，置于10 mL量瓶中，再分別加入一定量的混合對照品溶液（相當(dāng)于基底量的50%、100%、200%），每個質(zhì)量濃度各3份，用流動相稀釋并定容，按“2.2.1”項色譜條件進(jìn)樣分析，計算各樣品的加樣回收率。結(jié)果表示，各樣品的加樣回收率為97.1%～103.8%，RSD＜3%（n＝3）。

2.2.6 穩(wěn)定性試驗 精密量取“2.1.2”項下混合對照品溶液各1、4、8 mL，分別置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，在室溫、避光條件下，分別于配制后0、3.5、7、10.5、14、18、24 h按“2.2.1”項色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖，考察各混合對照品溶液的穩(wěn)定性。精密稱取注射用丹參多酚酸260 mg，加流動相溶解并定容至250 mL，得高質(zhì)量濃度待測溶液；分別取該待測溶液5、2.5 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相定容，得中、低質(zhì)量濃度待測溶液。在室溫、避光條件下，取上述3種質(zhì)量濃度溶液，分別于配制后0、3.5、7、10.5、14、18、24 h按“2.2.1”項色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖，考察各待測溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，上述各溶液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸Y峰面積的RSD均小于3%（n＝7），表明溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

表2 回歸方程和線性范圍Tab 2 Regression equations and linear ranges

2.3 配伍穩(wěn)定性試驗

2.3.1 外觀觀察 在室溫、避光條件下，分別于配制后0、1、2、4、8 h觀察各配伍液的外觀（顏色、氣體、沉淀）變化情況。結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與8種溶劑配伍后8 h內(nèi)，各配伍液均為淡黃色液體，顏色均無明顯變化，且無沉淀、氣體產(chǎn)生。

2.3.2 pH和不溶性微粒的測定 在室溫、避光條件下，分別于配制后0、1、2、4、8 h采用pH計測定各配伍液的pH；參照2015年版《中國藥典》（四部）通則中“不溶性微粒檢測法”，采用光阻法測定上述時間點(diǎn)各配伍液中的不溶性微粒數(shù)，各樣品重復(fù)測定3次[標(biāo)示裝量為100 mL及以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每1 mL中含10 μm及以上（≥10 μm）的微粒數(shù)不得超過25粒，含25 μm及以上（≥25 μm）的微粒數(shù)不得超過3粒[5]]。

結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與8種溶劑配伍后8 h內(nèi)，各配伍液的pH無明顯變化（RSD＜2%，n＝5）。注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液的配伍液中粒徑≥10 μm的微粒數(shù)（配伍后1～8 h）和≥25 μm的微粒數(shù)（配伍后4～8 h）超出2015年版《中國藥典》規(guī)定范圍；與甘油果糖氯化鈉注射液的配伍液中的粒徑≥25 μm的微粒數(shù)（配伍后0 h）超出藥典標(biāo)準(zhǔn)；其他配伍液中的粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)均符合規(guī)定，詳見表4、表5。

表3 精密度試驗結(jié)果Tab 3 Results of precision tests

表4 各配伍液的pHTab 4 The pH value of different mixtures

表5 各配伍液中的不溶性微粒數(shù)（s，n＝3，粒/mL）Tab 5 The number of insoluble particles of different mixtures（s，n＝3，grain/mL）

表5 各配伍液中的不溶性微粒數(shù)（s，n＝3，粒/mL）Tab 5 The number of insoluble particles of different mixtures（s，n＝3，grain/mL）

溶劑0.9%氯化鈉注射液不溶性微粒數(shù)5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液復(fù)方氯化鈉注射液甘露醇注射液甘油果糖氯化鈉注射液乳酸鈉林格注射液葡萄糖氯化鈉注射液粒徑，μm≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10≥25≥10 0 h 14.52±1.20 1.15±0.07 21.62±0.35 1.41±0.14 8.99±0.28 1.12±0.07 11.78±0.85 0.31±0.21 21.13±0.78 2.21±0.09 19.38±1.70 3.72±0.14 22.72±0.49 2.43±0.29 14.81±0.14 1 h 6.78±0.23 0.23±0.12 20.47±0.37 0.83±0.15 15.81±0.87 0.83±0.28 6.35±1.02 0.14±0.07 55.46±1.06 0.83±0.12 7.64±0.43 0.93±0.09 17.13±0.57 0.12±0.27 8.42±0.99 2 h 6.82±0.14 0.18±0.17 14.93±1.03 0.09±0.21 5.13±0.72 0.12±0.12 7.42±0.45 0.20±0.08 109.73±0.98 0.82±0.25 7.71±1.25 0.81±0.48 15.21±0.89 0.73±0.31 7.01±0.91 4 h 2.07±0.15 0.31±0.76 12.31±0.22 0.22±0.54 1.51±0.12 0.08±0.26 5.21±0.09 0.13±0.08 218.31±0.05 6.65±0.13 2.73±0.38 0.24±0.28 4.59±0.32 0.15±0.34 3.17±0.26 8 h 0.11±0.32 0.02±0.39 6.28±0.07 0.21±0.32 2.58±0.19 0.21±0.15 2.80±0.22 0.19±0.58 197.48±0.05 4.41±0.13 2.51±0.09 0.29±0.18 3.51±0.16 0.24±0.31 2.18±0.23

?

2.3.3 紫外吸收光譜檢測 在室溫、避光條件下，分別于配制后0、1、2、4、8 h對各配伍液進(jìn)行全波長掃描（200～500 nm），測定其最大吸收波長和最大吸收度。結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與8種溶劑配伍后，各配伍液的最大吸收波長為284.5～286.0 nm；注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液配伍后，最大吸收度發(fā)生明顯變化（RSD＝9.17%，n＝5），而其他配伍液的最大吸收度無明顯變化（RSD＜5%，n＝5），詳見表6。

表6 各配伍液的最大吸收度Tab 6 The maximal absorbance of different mixtures

2.3.4 相對百分含量的測定 在室溫、避光條件下，分別于配制后0、1、2、4、8 h采用“2.2”項下方法測定各配伍液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y的質(zhì)量濃度。以0 h的質(zhì)量濃度為100%，換算出其他時間點(diǎn)的相對百分含量。根據(jù)注射用丹參多酚酸產(chǎn)品內(nèi)部質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的要求，丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸相對百分含量的變化不能超過10%。含量測定結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液配伍后，配伍液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y的相對百分含量變化較大（RSD分別為14.65%、6.45%、8.97%、12.49%，n＝5），且這4種成分相對百分含量在配伍后8 h的降幅均超過了10%；與乳酸鈉林格注射液配伍后，配伍液中迷迭香酸和紫草酸的相對百分含量變化較大（RSD分別為14.57%、7.28%，n＝5），且在配伍后1 h迷迭香酸的相對百分含量增加了47.37%；與5%葡萄糖注射液配伍后4～8 h、與甘油果糖氯化鈉注射液配伍后8 h，迷迭香酸的相對百分含量均低于90%（RSD分別為6.30%、4.86%，n＝5）；其他配伍液中各待測物相對百分含量的變化均未超過10%，詳見表7。

3 討論

注射用丹參多酚酸在臨床使用中為常溫現(xiàn)配現(xiàn)用，無避光要求。本研究考察了配伍后8 h內(nèi)的溶液穩(wěn)定性，由于注射用丹參多酚酸中主要成分丹酚酸B不穩(wěn)定，見光易分解，因此在試驗過程中，將各配伍液置于常溫條件下避光保存。

中藥注射劑在臨床使用過程中，易受溫度、pH、光照、聯(lián)合用藥等因素的影響，主要表現(xiàn)為顏色變化、產(chǎn)生沉淀、不溶性微粒數(shù)超標(biāo)、主要成分含量變化等[4，6]。如以丹參為原料的復(fù)方丹參注射液與10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)[7]；香丹注射液與5%葡萄糖注射液配伍后，不溶性微粒數(shù)超標(biāo)[8]。不溶性微粒會引發(fā)靜脈炎、血管堵塞、肉芽腫、動脈硬化、熱原反應(yīng)等，大分子微粒還會導(dǎo)致過敏反應(yīng)，并產(chǎn)生腫塊；當(dāng)不溶性微粒粒徑大于人體最小的毛細(xì)血管直徑時，會產(chǎn)生增生反應(yīng)，形成肉芽腫或栓塞，大量的肉芽腫會直接影響腦、肺、心、腎等器官的正常生理功能，甚至?xí)＜吧黐9-10]。2015年版《中國藥典》明確規(guī)定了靜脈用注射液中粒徑≥10 μm和≥25 μm的微粒數(shù)量，以規(guī)范其質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液的配伍液中粒徑≥10 μm（配伍后1～8 h）和≥25 μm（配伍后4～8 h）的不溶性微粒數(shù)均超過藥典規(guī)定，其原因可能為：（1）甘露醇注射液是甘露醇在常溫下的過飽和溶液，加入注射用丹參多酚酸后，其中的輔料會導(dǎo)致過飽和的甘露醇溶液析出纖細(xì)結(jié)晶，使配伍液中的不溶性微粒增加[11]；（2）無機(jī)鹽如氯化鈉和氯化鉀等的加入會導(dǎo)致甘露醇注射液中的甘露醇析出，注射用丹參多酚酸中含有約7%的無機(jī)鹽，兩者配伍后，使甘露醇析出，導(dǎo)致配伍液中的不溶性微粒增加[12]。因此，注射用丹參多酚酸不宜與甘露醇注射液配伍使用。注射用丹參多酚酸與甘油果糖氯化鈉注射液的配伍液（0 h）中粒徑≥25 μm的微粒數(shù)超出藥典標(biāo)準(zhǔn)，推測可能受到甘油果糖氯化鈉注射液中甘油、果糖等成分的影響，使得丹酚酸B、迷迭香酸等未完全溶解，致使配伍液中微粒數(shù)增加；而隨著放置時間的延長，配伍液中上述成分逐漸溶解，使得不溶性微粒數(shù)逐漸減少[10]。

表7 各配伍液中丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y的相對百分含量Tab 7 The relative content of salvianolic acid B，rosmarinic acid，lithospermic acid and salvianolic acid Y in different mixtures

丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸的含量為注射用丹參多酚酸內(nèi)部質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中所需檢測的成分，且三者的含量約占80%；此外有研究表明，丹酚酸Y對心腦血管疾病具有積極的治療作用，且抗氧化應(yīng)激作用亦明顯強(qiáng)于丹酚酸B[13]。因此，本研究選擇丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸Y作為配伍穩(wěn)定性含量變化考察的目標(biāo)成分。結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸與甘露醇注射液配伍后，上述4種主要成分的相對百分含量發(fā)生較大變化；與乳酸鈉林格注射液配伍后，迷迭香酸和紫草酸的相對百分含量變化明顯；與5%葡萄糖注射液、甘油果糖氯化鈉注射液配伍并長時間放置后，迷迭香酸的相對百分含量均降至88.82%。同時筆者還發(fā)現(xiàn)，有些成分的相對百分含量高于初始含量，有些成分的相對百分含量先升高后降低，推測原因可能是注射用丹參多酚酸中各酚酸類成分可通過水解等反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化，例如其主要成分丹酚酸B可發(fā)生酯鍵水解生成紫草酸和丹參素，紫草酸呋喃環(huán)開環(huán)后生成丹酚酸D和原兒茶醛，導(dǎo)致注射用丹參多酚酸溶解后各成分含量不穩(wěn)定[14-15]。

中藥注射劑由于自身成分復(fù)雜、受原料藥和輔料影響較大、臨床使用不規(guī)范等因素，導(dǎo)致其不良反應(yīng)報告在藥品不良反應(yīng)報告中占據(jù)很大的比例，中藥注射劑占中成藥不良反應(yīng)/事件報告總數(shù)的50.9%，其嚴(yán)重不良事件報告占中藥嚴(yán)重不良事件報告總數(shù)的87.2%[16]。本研究綜合外觀、pH、不溶性微粒數(shù)、最大吸收波長和吸收度、4種主要成分的含量等多項指標(biāo)，對注射用丹參多酚酸與8種臨床常用注射液的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行全面考察，為臨床合理應(yīng)用提供了依據(jù)。在本試驗中，需保證避光操作，防止注射用丹參多酚酸溶解后，配伍液中的酚酸類成分見光分解，影響試驗結(jié)果；在不溶性微粒測定前，需攪拌后靜置，防止氣泡影響微粒的檢查。

綜上所述，注射用丹參多酚酸不宜與甘露醇注射液、乳酸鈉林格注射液和甘油果糖氯化鈉注射液配伍使用；與5%葡萄糖注射液配伍后應(yīng)在4 h內(nèi)使用；可與0.9%氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍使用。由于條件限制，本研究未能完全模擬臨床藥物配制情形，可能會對不溶性微粒的檢查結(jié)果有所影響；此外，在研究中還發(fā)現(xiàn)，配伍液中有些成分的含量波動較大，推測是由于其中的酚酸類成分不穩(wěn)定、相互轉(zhuǎn)化所致，故有待對其轉(zhuǎn)化過程和機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探討。

[1] 楊淑萍.中藥丹參藥理作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿，2013（29）：149-151．

[2] 周鳳，鄧幼清，陳小紅，等.注射用丹參多酚酸治療腦梗死恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型）臨床研究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2013，13（8）：8-9、13．

[3] 蘇秀玲.中藥注射劑溶劑的選擇與配伍禁忌[J].海峽藥學(xué)，2015，27（3）：213-214.

[4] 石浩強(qiáng)，許倍銘，葛覃.從溶劑的選擇談安全使用中藥注射劑[J].中國藥房，2012，23（43）：4125-4126.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[S].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：114-115.

[6] 蔡楚華.6種常用中藥注射液與溶劑配伍前后不溶性微粒的測定[J].中國藥房，2013，24（27）：2560-2562.

[7] 王華強(qiáng)，王靈芝，王秀麗.丹參類注射液臨床配伍禁忌[J].山東中醫(yī)雜志，2012，31（4）：299-301.

[8] 任貴香，劉學(xué)遜.香丹注射液與輸液配伍的穩(wěn)定性[J].中國民族民間醫(yī)藥，2009，18（19）：22.

[9] 梁慧慧，陳昕怡，錢江輝，等.注射劑中不溶性微粒的測定及其對微循環(huán)功能的影響[J].中國藥房，2015，26（10）：1369-1372.

[10] 陳瑞芳.不同條件下幾種抗菌藥物和中藥注射粉針不溶性微粒的試驗研究[D].長沙：中南大學(xué)，2013.

[11] 李麗，段建瑞.靜脈輸注甘露醇致靜脈炎的護(hù)理干預(yù)效果觀察[J].全科護(hù)理，2012，10（7）：631-632.

[12] 郭世彪，張文軍，程春梅.兩種常用注射溶劑配伍禁忌[J].中國藥物與臨床，2010，10（2）：234-235.

[13] Gong J，Ju A，Zhou D，et al.Salvianolic acid Y：a new protector of PC12 cells against hydrogen peroxide-induced injury from Salvia officinalis[J].Molecules，2015，20（1）：683-692.

[14] 黃世超.若干丹參酚酸的降解和解離性質(zhì)研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2016.

[15] Guo YX，Zhang DJ，Wang H，et al.Hydrolytic kinetics of lithospermic acid B extracted from roots of Salvia miltiorrhiza[J].J Pharm Biomed Anal，2007，43（2）：435-439.

[16] 畢鳳蘭，張力.中藥注射劑安全性問題探討[J].中國藥物警戒，2012，9（2）：89-92.

（編輯：張元媛）

Compatibility Stability of Salvianolic Acid for Injection Combined with 8 Kinds of Common Solvents

ZHOU Yan1，2，3，LI Dekun2，3，ZHOU Dazheng2，3，YANG Yuewu2，3，JU Aichun2，3，WANG Xiaoyi4，YE Zhengliang2，3（1.School of Pharmacy，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2.Tianjin Tasly Pride Pharmaceutical Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China；3.Tianjin Key Laboratory of Safety Evaluation Enterprise of TCM Injections，Tianjin 300402，China；4.Tianjin Tasly Academy Innovative Center，Tianjin 300402，China）

OBJECTIVE：To investigate the compatibility stability of Salvianolic acid for injection（SAFI）combined with 8 kinds of common solvents.METHODS：Referring to package inserts，SAFI was collected and combined with 0.9%Sodium chloride injection，5%Glucose injection，10%Glucose injection，Compound sodium chloride injection，Mannitol injection，Glycerol fructose and sodium chloride injection，Sodium lactate Ringer’s injection，Glucose and sodium chloride injection，250 mL each respectively，and then sealed in the dark at the room temperature.The appearance of mixtures were observed，pH value，the number of insoluble particles，maximal absorption wavelength and maximal absorbance were detected，and the contents of salvianolic acid B，rosmarinic acid，lithospermic acid and salvianolic acid Y in mixtures were determined by HPLC at 0，1，2，4，8 h after mixing.RESULTS：Under above condition，no obvious change was found in appearance or pH values of the mixtures within 8 h.Maximal absorption wavelength ranged 284.5-286.0 nm.After mixed with Mannitol injection，the number of particles≥10 μm（1-8 h after mixing）and particles≥25 μm（4-8 h after mixing）exceeded the scope of Chinese Pharmacopoeia（2015 edition）；the maximal absorbance changed significantly（RSD＝9.17%，n＝5）；the relative content of salvianolic acid B，rosmarinic acid，lithospermic acid and salvianolic acid Y decreased by more than 10%（RSD＝14.65%，6.45%，8.97%，12.49%，n＝5）；after mixed with Sodium lactate Ringer’s injection，the relative content of rosmarinic acid and lithospermic acid changed greatly（RSD＝14.57%，7.28%，n＝5）；after mixed with 5%Glucose injection（4-8 h after mixing）and Glycerol fructose and sodium chloride injection（8 h after mixing），the relative content of rosmarinic acid were less than 90%（RSD＝6.30%，4.86%，n＝5）；and the number of particles≥25 μm exceeded the scope of phamcopoeia after mixing with Glycerol fructose and sodium injection（0 h）.The number of insoluble particles in other mixtures were in line with the standard of pharmacopoeia；maximal absorbance had no significant change（RSD＜5%，n＝5），and the relative content change of analytes were all less than 10%.CONCLUSIONS：Clinical application of SAFI combined with Mannitol injection，Sodium lactate Ringe’s injection and Glycerol fructose and sodium injecrion should be avoided.After mixed with 5%Glucose injection，SAFI should be used within 4 h.SAFI can be compatible with 0.9% Sodium chloride injection，10%Glucose injection，Compound sodium chloride injection and Glucose and sodium chloride injection.

Salvianolic acid for injection；Compatibility stability；HPLC；Salvianolic acid B；Rosmarinic acid；Lithospermic acid；Salvianolic acid Y

R969.3

A

1001-0408（2017）17-2350-07

2016-11-06

2017-03-31）

＊碩士研究生。研究方向：中藥注射劑質(zhì)量控制。電話：022-84498198。E-mail：zhouyantjmu@163.com

#通信作者：研究員，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中藥注射劑工藝及質(zhì)量控制。電話：022-86342066。E-mail：yezl@tasly.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.13