王雨晴，鄧窈窕，張 杰，張 麗，蔣 明，姜 愚，鄒立群

·論著·

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系及其確診時(shí)間的影響因素研究

王雨晴，鄧窈窕，張 杰，張 麗，蔣 明，姜 愚，鄒立群*

背景 早期和晚期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTCL)患者的預(yù)后有明顯的差異，然而在臨床實(shí)踐中，ENKTCL常被誤診為其他疾病。之前部分研究認(rèn)為ENKTCL的誤診可能與其首發(fā)癥狀的非特異性有關(guān)。目的 分析ENKTCL首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系，探究影響ENKTCL確診時(shí)間的因素，為ENKTCL的早期診斷提供參考。方法 回顧性選取2009—2012年四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ENKTCL患者的臨床資料，分析患者首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系以及確診時(shí)間的影響因素。結(jié)果 最終納入ENKTCL患者177例，年齡42(22)歲，男性居多(71.2%)，常見的首發(fā)癥狀為鼻塞(54.8%)，其次為鼻溢(21.5%)、發(fā)熱(18.1%)、口咽痛(14.1%)。相對(duì)罕見的首發(fā)癥狀為耳鳴(1.1%)、視力下降(1.1%)、嗅覺減退(1.1%)等，無體質(zhì)量下降者。ENKTCL患者確診時(shí)間為4(10)個(gè)月。首發(fā)癥狀為鼻塞與確診時(shí)間呈正相關(guān)(rs=0.228，P=0.004)；首發(fā)癥狀為口咽痛、發(fā)熱與確診時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(rs值分別為-0.203、-0.258，P值分別為0.007、0.001)；首發(fā)癥狀為鼻出血、鼻痛、鼻溢、口咽部潰瘍、咳嗽、頭暈/頭痛、盜汗、結(jié)節(jié)或包塊與確診時(shí)間無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。廣義多元線性模型結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為鼻塞與確診時(shí)間有線性回歸關(guān)系〔β=0.355，95%CI(0.022,0.687)，χ2=4.372，P=0.037〕。結(jié)論 鼻塞是ENKTCL患者最常見的首發(fā)癥狀，且有鼻塞癥狀的ENKTCL患者所需的確診時(shí)間更長。對(duì)于有長期鼻塞癥狀的患者，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真考慮ENKTCL的可能性，需要時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行反復(fù)病理活檢。

淋巴瘤,結(jié)外NK-T細(xì)胞；首發(fā)癥狀；早期診斷；影響因素分析

王雨晴，鄧窈窕，張杰，等.結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系及其確診時(shí)間的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(21)：2598-2602.[www.chinagp.net]

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根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類，結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTCL)是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，常發(fā)生于上呼吸道和上消化道，尤其是鼻腔與鼻咽部[1-2]。ENKTCL在西方國家罕見，但在亞洲和拉丁美洲較為常見[3]。在中國，ENKTCL占所有淋巴瘤的6.02%，占NK/T細(xì)胞淋巴瘤的28.16%，是第3大常見的淋巴瘤類型[4]。

不同分期的ENKTCL患者預(yù)后差異明顯，Ⅰ/Ⅱ期患者的中位生存時(shí)間為2.96年，而Ⅲ/Ⅳ期患者的中位生存時(shí)間為0.80年[2]，因此，臨床早期診斷十分重要。臨床中ENKTCL常被誤診為其他疾病，部分研究認(rèn)為ENKTCL的誤診可能與其首發(fā)癥狀的非特異性有關(guān)[5-6]，但鮮有關(guān)于這方面的其他論證研究。本研究對(duì)ENKTCL的首發(fā)癥狀、確診時(shí)間及兩者間的關(guān)系及確診時(shí)間的影響因素進(jìn)行系統(tǒng)性地分析，旨在為ENKTCL的早期診斷提供參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009—2012年四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ENKTCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)組織病理學(xué)、免疫組化法確診為ENKTCL；(2)臨床資料完整。排除腫瘤發(fā)生于鼻外區(qū)域并無上呼吸道和上消化道累及者。本研究符合四川大學(xué)華西醫(yī)院生物倫理分委會(huì)審查標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 回顧患者的臨床資料，包括年齡、性別、首發(fā)癥狀、確診時(shí)間；分析患者首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系以及確診時(shí)間的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Microsoft Excel 2003進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〔M(QR)〕表示，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用廣義多元線性模型分析確診時(shí)間的影響因素。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ENKTCL患者一般資料 最終納入ENKTCL患者177例，年齡42(22)歲；男126例(71.2%)，女51例(28.8%)；首發(fā)癥狀：鼻塞97例(54.8%)，鼻溢38例(21.5%)，發(fā)熱32例(18.1%)，口咽痛25例(14.1%)，鼻出血24例(13.6%)，頭暈/頭痛19例(10.7%)，結(jié)節(jié)或包塊14例(7.9%)，鼻痛7例(4.0%)，咳嗽5例(2.8%)，口咽部潰瘍5例(2.8%)，盜汗4例(2.3%)，耳鳴2例(1.1%)，視力下降2例(1.1%)，嗅覺減退2例(1.1%)，面部麻木2例(1.1%)，皮疹2例(1.1%)，耳塞1例(0.6%)，聽力下降1例(0.6%)，視力模糊1例(0.6%)，聲嘶1例(0.6%)，惡心嘔吐1例(0.6%)，便血1例(0.6%)，無體質(zhì)量下降者。

2.2 ENKTCL患者確診時(shí)間分布情況 ENKTCL患者確診時(shí)間為4(10)個(gè)月，詳見表1。

2.3 ENKTCL患者首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的Spearman秩相關(guān)分析 首發(fā)癥狀為鼻塞與確診時(shí)間呈正相關(guān)(P<0.05)；首發(fā)癥狀為口咽痛、發(fā)熱與確診時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；首發(fā)癥狀為鼻出血、鼻痛、鼻溢、口咽部潰瘍、咳嗽、頭暈/頭痛、盜汗、結(jié)節(jié)或包塊與確診時(shí)間無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05，見表2)。

2.4 ENKTCL患者確診時(shí)間影響因素的廣義多元線性模型分析 以確診時(shí)間為因變量，以Spearman秩相關(guān)分析中有意義的指標(biāo)為自變量(賦值：鼻塞=1，無鼻塞=0；口咽痛=1，無口咽痛=0；發(fā)熱=1，無發(fā)熱=0)，年齡、性別作為矯正因素，進(jìn)行廣義多元線性模型分析，結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為鼻塞與確診時(shí)間有線性回歸關(guān)系(P<0.05，見表3)。

表1 ENKTCL患者確診時(shí)間分布(n=177)

Table 1 The time needed for diagnosis of extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type

確診時(shí)間例數(shù)≤1個(gè)月5>1～2個(gè)月36>2～3個(gè)月28>3～4個(gè)月19>4～5個(gè)月8>5～6個(gè)月8>6～7個(gè)月9>7～8個(gè)月4>8～9個(gè)月2>9～10個(gè)月4>10～11個(gè)月3>11個(gè)月～1年4>1～2年19>2～3年13>3～4年6>4～5年1>5～6年4>6年4

表2 ENKTCL患者首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的Spearman秩相關(guān)分析

Table 2 Spearman rank correlation analysis of initial symptoms and the time needed for diagnosis in patients with extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type

首發(fā)癥狀rs值P值鼻塞0.2280.004鼻出血0.0650.389鼻痛-0.0690.363鼻溢0.0810.287口咽痛-0.2030.007口咽部潰瘍0.0400.600咳嗽-0.1080.153頭暈/頭痛-0.0170.821發(fā)熱-0.2580.001盜汗-0.0050.945結(jié)節(jié)或包塊-0.0100.898

表3 ENKTCL患者確診時(shí)間影響因素的廣義多元線性模型分析

Table 3 Generalized multivariate linear model analysis of effect factors of time needed for diagnosis in patients with extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type

首發(fā)癥狀β95%CISEβ'χ2值P值鼻塞0.355(0.022,0.687)0.1701.4264.3720.037口咽痛-0.318(-0.788,0.151)0.2400.7271.7650.184發(fā)熱-0.411(-0.840,0.019)0.2190.6633.5140.061

3 討論

ENKTCL是NK/T細(xì)胞淋巴瘤中最常見的類型[4]，且ENKTCL的確診需要進(jìn)一步行組織病理學(xué)和免疫組化法檢查。病理活檢時(shí)間越晚，鼻竇黏膜中水腫、壞死和糜爛的組織越多，病理診斷越困難[8]。而病理活檢時(shí)間越早，則更可能獲得具有代表性的病理細(xì)胞[7]。有研究顯示，ENKTCL患者在首發(fā)癥狀出現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行病理活檢，僅需1～2次即可確診，在首發(fā)癥狀出現(xiàn)6個(gè)月以上時(shí)，則需3次及以上的病理活檢才能確診[6]。此外，早期ENKTCL患者預(yù)后明顯好于晚期患者[2]。因此對(duì)于ENKTCL，臨床早期診斷十分重要。本研究針對(duì)ENKTCL的首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系進(jìn)行了研究，并分析了ENKTCL患者確診時(shí)間影響因素，旨在為臨床早診斷、早治療提供幫助。

本研究納入了地處中國西南部的ENKTCL患者，且大部分ENKTCL患者為中年男性，與之前中國北部[9]、中國東南部[10]以及韓國[11]、巴西[12]的研究結(jié)果類似。有研究顯示，鼻塞是ENKTCL最常見的首發(fā)癥狀，而鼻溢僅次于鼻塞[13]。另有研究顯示，鼻溢是最常見的首發(fā)癥狀[6]。本研究結(jié)果顯示，ENKTCL患者常見的首發(fā)癥狀為鼻塞，其次為鼻溢、發(fā)熱、口咽痛；同時(shí)還顯示，ENKTCL患者極少出現(xiàn)耳鳴、視力下降、嗅覺減退、耳塞、聽力下降等首發(fā)癥狀，但這些癥狀在鼻咽癌患者中常見[14]。

有研究顯示，體質(zhì)量下降、盜汗、發(fā)熱是ENKTCL患者預(yù)后的影響因素[15]。在ENKTCL患者的整個(gè)病程中，30%～50%的患者存在體質(zhì)量下降、盜汗、發(fā)熱[15-17]。亦有研究顯示，在其余類型的非霍奇金淋巴瘤中，約70%的患者出現(xiàn)發(fā)熱[18-19]。本研究結(jié)果顯示，僅2.3%的患者出現(xiàn)盜汗，18.1%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，但無體質(zhì)量下降者。

本研究結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為鼻塞的患者需要更長時(shí)間的確診時(shí)間，原因可能為許多疾病均有鼻塞癥狀，包括良性疾病(例如鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉等)、惡性疾病(例如鼻咽癌和其余類型非霍奇金淋巴瘤)。有研究顯示，大部分確診時(shí)間>6個(gè)月的ENKTCL患者曾被誤診為鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉，并接受了不恰當(dāng)?shù)闹委焄20]。

由于ENKTCL是一種較少見的疾病，當(dāng)患者因鼻塞就診時(shí)，醫(yī)生首先會(huì)考慮鼻炎、鼻竇炎等常見疾病，不會(huì)考慮ENKTCL。鼻炎與鼻竇炎均難以根治，患者可能長期存在鼻塞癥狀，且一直按照炎癥治療，不行進(jìn)一步檢查，從而導(dǎo)致ENKTCL漏診或確診時(shí)間延長。但是，即使進(jìn)行了進(jìn)一步的鼻咽鏡下病理活檢，由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞浸潤到血管壁內(nèi)而致血管腔狹窄或閉塞[21]，腫瘤中常存在大量的壞死組織，在取病理活檢組織時(shí)仍易取到這些壞死組織而誤診為炎性疾病[22]。對(duì)于發(fā)生在鼻咽部的病變，病理活檢能取得的組織常較小[23]，且隨著時(shí)間的延長，壞死組織增多，能用于病理分析的組織更少[8]，使ENKTCL的診斷更加困難。因此，對(duì)于常規(guī)治療無效的鼻塞患者，醫(yī)生需考慮ENKTCL的可能性，且進(jìn)行進(jìn)一步檢查；如果病理活檢結(jié)果為壞死組織，可能需要進(jìn)行反復(fù)的病理活檢以確診。

綜上所述，本次大樣本量研究首次揭露了ENKTCL首發(fā)癥狀和臨床確診時(shí)間的關(guān)系，常見的首發(fā)癥狀為鼻塞，其次為鼻溢、發(fā)熱、鼻出血；且有鼻塞癥狀的ENKTCL患者所需的確診時(shí)間更長。對(duì)于長期存在鼻塞癥狀且治療效果不佳的患者，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真考慮ENKTCL的可能性，及時(shí)進(jìn)行反復(fù)病理活檢。

作者貢獻(xiàn)：蔣明、姜愚、鄒立群進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王雨晴、張杰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王雨晴、鄧窈窕、張杰、張麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；王雨晴、鄧窈窕進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；張杰、張麗進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王雨晴、鄧窈窕進(jìn)行結(jié)果分析與解釋、撰寫論文；鄒立群負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校；王雨晴、鄧窈窕、張杰、張麗、蔣明、姜愚、鄒立群對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本研究不足之處：

由于各方面條件限制，本研究為單中心研究，未來如果能夠?qū)Χ嘀行牡母髽颖玖康慕Y(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的癥狀及確診時(shí)間進(jìn)行分析，將得到更有說服力的結(jié)果。

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(本文編輯：毛亞敏)

Analysis of Association between Initial Symptoms and Time Needed for Diagnosis in Extranodal NK/T-cell Lymphoma,Nasal Type and Effect Factors of Time Needed for Diagnosis

WANGYu-qing，DENGYao-tiao,ZHANGJie,ZHANGLi，JIANGMing,JIANGYu,ZOULi-qun*

DepartmentofHeachandNeckOncology,CancerCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China

*Correspondingauthor:ZOULi-qun,Attendingphysician，Professor；E-mail：hxlcyxy@163.com

Background The prognosis of patients with early and advanced extranodal nasal NK/T-cell lymphoma(ENKTCL) is significantly different.However,ENKTCL is usually misdiagnosed as other diseases in clinical practice.Some previous studies suggested that misdiagnosis of ENKTCL might be related to the nonspecific nature of its initial symptoms.Objective To analyze the relationship between initial symptoms of ENKTCL and time of diagnosis,and explore the factors influencing time of ENKTCL diagnosis in order to provide reference for the early diagnosis of ENKTCL.Methods We retrospectively collected the clinical data of patients who diagnosed with ENKTCL and met the inclusion criteria between 2009 and 2012 in West China Hospital,Sichuan University.The relationship between initial symptoms of the patients and time of diagnosis and the influencing factors of diagnosis time were analyzed.Results One hundred and seventy-seven ENKTCL patients were enrolled finally.The median age was 42(22) years.Males were in the majority(accounting for 71.2%).The common initial symptom was nasal congestion(54.8%),followed by nasal rhinorrhea(21.5%),fever(18.1%) and oropharyngeal pain(14.1%).Relatively rare initial symptoms were tinnitus(1.1%),decreased vision(1.1%),hyposmia(1.1%),etc.No one presented weight loss.The diagnosis time of ENKTCL patients was 4(10) months.When the initial symptom was nasal congestion,it was positively correlated with time of diagnosis(rs=0.228，P=0.004).When the initial symptom was oropharyngeal pain or fever,it was negatively correlated with time of diagnosis(rs=-0.203 and -0.258,respectively;P=0.007 and 0.001,respectively).When the initial symptom was epistaxis,rhinalgia,rhinorrhoea,oropharyngeal ulcer,cough,dizziness/headache,night sweats,nodules or masses，it was no linear correlation with time of diagnosis(P>0.05).The results of generalized multivariate linear model showed that it had linear regression relation with the time of diagnosis when the initial symptom was nasal congestion 〔β=0.355，95%CI(0.022,0.687)，χ2=4.372，P=0.037〕.Conclusion Nasal congestion is the most common initial symptom of ENKTCL patients,and the patients with nasal congestion require a longer time of diagnosis.For patients with long-term nasal congestion,the doctor should seriously consider the risk of ENKTCL,and repeated pathological biopsies should be performed in time if necessary.

Lymphoma,extranodal NK-T-cell；Initial symptom;Early diagnosis;Root cause analysis

R 733.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.21.008

2017-01-23；

2017-05-31)

610041四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心頭頸腫瘤科

*通信作者：鄒立群，主任醫(yī)師，教授；E-mail：hxlcyxy@163.com