張臻+高天慧+傅超美+章津銘+石金鳳+何瑤+尹恒+江茂源+李杰+高飛

[摘要] 膏丹丸散為中醫(yī)藥經典劑型，丸劑最具代表性與傳承性，“丸者緩也，舒緩而治之”是最經典的丸劑劑型理論，對中藥丸劑的遣方、制劑、臨床用藥都有指導性意義。該文以“丸者緩也”藥劑學內涵為中心，從劑型理論、制劑技術、臨床應用3個維度闡釋中藥丸劑對中醫(yī)藥精髓傳承與發(fā)展的重要意義，以期為中藥丸劑的制劑機制、代表功效的物質基礎、臨床療效的作用機制等研究提供依據。

[關鍵詞] 中藥丸劑； 丸者緩也； 制劑有道； 制備有術； 臨床有效

[Abstract] Traditional Chinese medicine（TCM） pill， the most representative and successive dosage form， is called as one of the four classical TCM dosage forms. “Pills could keep the lasting and lenitive therapeutic efficacy for a long period” is the most classical dosage form theory， showing a guidance significance in making recipe， preparations and clinic application. In this article， we would elucidate the inheritance and development significance of TCM pills in three key points， including dosage form theory， pharmaceutical preparation technology and clinic usage based on the pharmaceutics connotation of this theory. From this， it can provide the basis for researches on pills mechanism， material basis and mode of action in clinical application.

[Key words] traditional Chinese medicine pill； pill release slowly with a long-time efficiency； rational pharmaceutical theory； scientific pharmaceutical method； clinical effective

“丸者，緩也，舒緩而治之”是金元四大家“補土派”名醫(yī)李東垣在《用藥法象》中，對中藥丸劑的經典論述，是傳統(tǒng)中醫(yī)藥劑型理論的精華之一，同時也揭示了中藥丸劑的制劑特征。中藥丸劑最早收載于我國醫(yī)方書鼻祖《五十二病方》，幾千年來同湯、膏、散劑被譽為四大傳統(tǒng)中藥劑型，由于其制劑理論經典、制備技術科學、臨床療效精準，在千年歷史滌蕩下更具生命力和時代特征，堪稱傳承中醫(yī)藥制劑精髓的典范。著名中醫(yī)藥品牌企業(yè)中國北京同仁堂（集團）有限責任公司，其十大王牌產品中就有源于經方的牛黃清心丸、安宮牛黃丸、大活絡丸、烏雞白鳳丸、局方至寶丸、再造丸等6種丸劑，這些中成藥具有獨特的功效和良好的安全性，成為居家常備藥品。出自宋《小兒藥證直訣》的大品種六味地黃丸，近年在我國的銷量占扶正類中藥總銷量的45%以上，僅2015年在零售市場的銷售總額便高達20.57億元[1]?！吨袊幍洹?015年版一部收載丸劑品種379種，占中成藥的25.71%[2]。可見中藥丸劑是目前中醫(yī)藥臨床上最常用的劑型之一，作為中醫(yī)藥文化傳承與創(chuàng)新的重要載體，為中華民族的繁衍昌盛做出了重要貢獻，早已成為中國文化的重要組成部分。

1 中藥丸劑制劑有道

1.1 中藥丸劑應用歷史悠久 《五十二病方》中有記錄“冶麋（蘼）蕪本、方（防）風、烏（喙）、桂皆等，漬以淳酒而垸之，大如黑叔（菽），而吞之。始食一，不智（知）益一”[3-5]，“垸”是對丸劑外形的描述，丸劑是該時代最常用的藥物形式，并記錄有“以酒制丸，內服；以油脂制丸，外用于熨法；制成丸后，粉碎入酒吞服”[6]；同時也注意到內服丸劑的制劑規(guī)格要高于外用?！饵S帝內經》中首次將丸劑作為一種劑型名稱出現，并開始對名稱、原料、黏合劑、加工方法、規(guī)格、劑量、服法等各有關方面進行概述[3-4]，后在漢代，丸劑終發(fā)展成為一種獨立的傳統(tǒng)中藥劑型。

1.2 “丸者緩也”劑型理論體現“方-證-劑”互根互用思想 最初丸劑理論見于漢末《神農本草經》“藥性有宜丸者……”，又有《蘇沈良方》“大毒者須用丸……”，均強調應根據方藥性質選擇劑型，體現“有藥其性非入丸而能達其效”之意也，故有“丸者緩也”劑型理論精髓之一：滌蕩峻猛之藥勢可由丸劑劑型因素而緩和，此為“方-劑”對應思想。因此，自古醫(yī)家將毒性、峻性藥物如砒霜、附子之類制成丸劑應用，以致服至體內后緩慢奏效且無中毒危險。如出自《太平惠民和劑局方》的附子理中丸，溫中健脾，力緩功專，方中附子之藥性純陽峻猛，通過傳統(tǒng)制劑技術制成丸劑后，有效成分緩慢釋放而持效，毒性因成分緩慢釋放而銳減，達到“效緩而力專，效持而毒減”之目的。

《本草經集注》曰“疾有宜服丸者……”，《金匱玉函經》述“若欲治病，當先以湯洗其五臟六腑……次當用散……次當用丸，丸能逐沉冷，破積聚，消諸堅癥，進飲食，調營衛(wèi)，能參合而行之者，可謂上工”，均強調應根據證候、療疾需求選擇劑型，體現了“丸者緩也”劑型理論的另一精髓：某些疾病非須臾之時、滌蕩之勢能治，需用丸者緩治，此為“證-劑”對應思想。如補中益氣類方劑常制備成丸劑以達旋旋補益或緩緩收效之功，代表性丸劑有六味地黃丸、補中益氣丸。又如附子理中丸治療脾胃虛寒證，其證所對應之“疾”屬于中焦慢性疾病，《溫病條辨》有云“治中焦如衡，非平不安”，中焦的陰陽、燥濕平衡過程是緩慢而持續(xù)的過程，故將附子理中方制成丸劑，以達緩燥之效。此為“有疾而需丸者治之”的治療原則。

中醫(yī)用藥具有綜合考慮藥性、證候、劑型三因的“方-證-劑”互根互用思想，該思想在“丸者緩也”經典理論中得到充分體現。“效與不效，全在劑型”[7]，丸劑經久不衰的原因之一便是可以利用劑型因素最大限度地發(fā)揮藥效。

2 中藥丸劑制備有術

丸劑因制作方法和賦形劑的不同呈現出多元化發(fā)展趨勢。漢代張仲景在《傷寒雜病論》記載有蜜丸和糊丸，晉代葛洪在《肘后備急方》記載有蜜蠟丸、濃縮丸、以雞冠血為輔料的藥汁丸劑，唐代出現了蠟丸、包衣丸、蠟殼丸和煎丸，宋代出現水丸、糊丸和化學丸劑如鉛磺丸。明代開始，包衣形式逐漸豐富，該時代創(chuàng)新出現朱砂包衣，清代開始用川蠟為衣料以起到緩釋或腸溶作用，且一直沿用至今。20世紀80年代以來，擠出滾圓制丸法、離心造丸法、流化床噴涂制丸法等新型微丸制備技術被廣泛應用。進入21世紀后，先進的制丸設備如全自動制丸機組、螺旋振動干燥機、微波干燥機等相繼問世，工業(yè)化的制丸生產線已經實現了制丸、干燥、包裝的自動化與聯動化，使丸劑的生產效率、質量穩(wěn)定性獲得了提高。

2.1 藥輔相承，源頭致緩 東漢張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》首次記載用動物膠汁、煉蜜和淀粉糊作為丸劑的賦形劑，至今仍沿用[5]?！稖罕静荨分杏涊d“……稠面糊，取其遲化……稀糊為丸，取其易化也；水浸宿，炊餅，又易化；滴水丸，又易化。煉蜜丸者，取其遲化而氣循經絡也。蠟丸者，取其難化，而旋旋取效也?！笨梢姽湃撕茉缇鸵庾R到輔料對于控制丸劑緩釋性方面的重要意義。由于丸劑中所加入的輔料不同，因此崩解釋放有效物質的快慢也不同：蠟丸最難化，其次是遲化的糊丸，再次是緩化的蜜丸，最為易化當數藥汁丸、水丸[3]。

蠟丸是典型的古老緩控釋制劑雛形，其緩控釋機制類似于現代生物溶蝕性骨架材料制劑[8]。早在《外臺秘要》已有記載“右九味，搗下篩，別研雄黃丹砂細絹篩，合諸藥拌令和調后，納蠟和之，大如彈丸”。其中蜂蠟的主要成分軟脂酸蜂脂極性小，不溶于水及胃液，遇到堿性腸液才緩慢溶解，且能夠黏附毒性的藥物，其細孔的數量和大小可以控制藥物釋放的速度和程度，所含的藥物，通過蠟丸內部細孔，可溶性物質可以逐漸釋放出來，并且處方中蠟的比例越大，藥物釋放速度越慢[9]。如砒霜之類制成蠟丸，口服后至小腸才逐漸釋放藥物而顯效，不致發(fā)生中毒的危險。

抗癌中成藥的經典名方西黃丸[10]，取黃米粉碎成細粉為糊作為黏合劑，以水泛成糊丸，為臨床重病癥用藥。該方中的輔料米糊具有一定的黏性，制得丸粒堅實，需經過體內溶散后才能在胃腸道擴散、吸收，糊丸體內釋放主要是通過丸粒表面的浸膏等黏性物質由外至內逐漸溶化實現，其在消化道內的崩解速度較蜜丸為慢，且米糊還能引起消化管內容物的黏度增高，阻滯了藥物向消化管壁擴散，延緩了藥物進入血液循環(huán)的速度，因此吸收也相應減慢[11-12]。由于糊丸使藥物“遲化”，延長作用時間，可降低方中揮發(fā)性強藥物的刺激性，減弱藥物對機體的副作用。

附子理中丸是蜜丸的典型代表之一。《中國藥典》2015年版一部收載的附子理中丸劑型有3種：水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，均為蜜丸。其中煉蜜為關鍵輔料，該方中煉蜜藥輔合一，既作為黏合輔料使之可以搓捏成丸，又起矯味作用，提高患者順應性，長期服用還可發(fā)揮緩緩補中之效，起到重要的佐使作用，達到了“以型減毒、賦型增效”的目的。

古代便有以藥汁等水性基質制丸，以獲得相對于其他丸劑較快速的療效，滿足了某些急性病治療需求，且充分利用了丸劑的即用即取優(yōu)勢。因此，水丸將“丸者，緩也”的概念作出了新的闡釋，“緩”也是相對于某些強速效劑型如湯劑而言，只要選取了合適的制法成丸，中藥丸劑依然可以方便快捷地用于某些急性病癥。如烏梅丸為水泛丸，用于蛔厥，久痢，厥陰頭痛[13]，張仲景認為“一遇急癥，即令其速服之，可以解病痛”。

高分子材料和現代制劑技術結合，制備中藥新型丸劑，也一直是近年來的研究熱點。采用新型水溶性基質制得滴丸，服用后易于在消化道迅速崩解、溶散和溶出，因而藥效發(fā)揮較快，可短時間內抑制病情的發(fā)展，如復方丹參滴丸采用聚乙二醇作為基質，達到速效目的。采用纖維素衍生物、離子交換樹脂、丙烯酸樹脂類及甘油脂類等[14]，制備固體緩控釋中藥新型丸劑可達到緩控釋制劑目的[15]，例如pH依賴型梯度釋藥微丸[16]。因此，積極開發(fā)新型藥用輔料，是中藥丸劑發(fā)展的重要推動力之一。

2.2 制備工藝精妙，制劑技術致緩 傳統(tǒng)中藥丸劑最常用的制備方法為泛制法和塑制法。不論何種方法，丸劑的成型均不是多味藥材之間的簡單機械擠壓、混合，其間存在著藥物各成分間以及藥物與輔料間的相互作用。

泛制法層層交替潤濕、撒布藥粉，藥物與輔料不斷翻滾、粘結成粒的過程，可將一些易揮發(fā)、有刺激性氣味、毒性藥物或性質不穩(wěn)定的藥物泛入內層；調節(jié)泛制時藥物的加入順序，可防止揮散或變質，減少有效成分的損失或延緩毒性成分釋放的時間或部位；將緩釋、速釋藥物分別泛入丸劑內層、外層，可以達到以制劑手段影響藥物療效釋放的目的。

塑制法和藥、合坨時不斷揉捏混勻，制丸條、丸粒搓圓滾勻，攪拌擠出過程，會受到機械力影響而出現氧化、還原、水解等一系列的化學反應變化，這些操作可使制劑外觀性狀和內在質量發(fā)生不同程度的改變，進一步影響其臨床療效[17]。有學者研究認為[18]泛制法制備小丸較易掌握和控制。而含有毒劇藥與刺激性藥物較多的處方，需要制成蠟丸時，多采用塑制法制丸[19]，由于塑制的蠟丸體內外均不崩解，因此有“塑型減毒且緩緩增效”之目的。

伴隨越來越多亞類丸劑的出現，丸劑的制備新技術呈現出多樣化發(fā)展趨勢。如基于傳統(tǒng)丸劑特點的中藥粒子設計新技術，可保證物料的分散均勻性，防止揮發(fā)性成分的散失，改善難溶性成分的溶出度[20]；以良附丸為模型藥物的中藥復方微乳載藥體系研究[21]，為中藥復方丸劑在納米技術水平的研究開辟了新的途徑；基于緩控釋技術對新型丸劑的研究，已成功研制護腸清毒結腸定位控釋微丸 [22]；采用流化床技術制備的三七通舒腸溶微丸[23]，輔料用量較少，外觀圓整度好，表面光潔；采用現代固體分散體技術制備異型滴丸[24]，將原料、輔料按不同比例制成固體分散藥料，提高了藥物的生物利用度。針對微丸，有中藥制藥企業(yè)采用新型制備技術——擠縮-膨圓技術[25]，減少了輔料用量，提高了外觀可視性、粒度均勻性、堆密度以及成品收得率，在一定程度上降低經濟成本，優(yōu)于常用的制丸技術。另外還有學者從塑制法制備水丸工藝特點出發(fā)，采用新技術、新工藝、新材料研制了ZWS型全自動中藥水丸機[26]。

2.3 中藥丸劑藥物包衣獨具特色 唐代《仙授理傷續(xù)斷秘方》載以“信朱為衣"的小紅丸[6]，開啟了丸劑包衣的先河。此后，以處方中的藥物包衣技術便逐漸成為中藥丸劑的獨有特色技術，通過包藥物衣隔絕空氣、水分、光線，在增加穩(wěn)定性、減少刺激性的同時，因包材有一定療效也達到了藥輔合一目的[27-28]。常見的丸劑藥物包衣有鎮(zhèn)靜安神、補心類藥物包朱砂衣，利濕滲水、清利下焦?jié)駸犷愃幬锇S柏衣，解毒殺蟲類藥物包雄黃衣，清熱解毒類藥物包青黛衣、百草霜衣等。例如，清潤丸采用處方中的青黛進行包衣、防風通圣丸采用處方中的滑石粉包衣，既發(fā)揮藥物衣本身藥效、又節(jié)省輔料、同時也可防止處方中薄荷、荊芥等所含的揮發(fā)性成分散失，一舉多得。此外，利用現代技術和新型材料，丸劑還可包腸溶、緩釋衣或保護衣[29-30]。包衣控制溶散速度的代表有補脾益腸丸，該制劑屬于胃腸分溶型的雙層丸[31]，通過包衣技術控制了藥效在不同生理部位定點緩慢釋放[32]?，F代新型包衣材料Ⅳ號丙烯酸樹脂[33-34]，可改善活性炭包衣后防潮不佳、含糖較多丸劑的丸面產生白色霉狀物或析出白色粉狀糖結晶等問題，從而提高制劑的穩(wěn)定性。

2.4 中藥丸劑蠟殼包裝傳承經典 蠟殼包丸是在丸劑包衣的基礎上進一步出現的一種傳統(tǒng)包裝形式。唐《外臺秘要》所載吃力伽丸方“以蠟裹一丸如彈丸”，《醫(yī)心方》中也記錄了以蠟紙裹丸，可見自唐朝已出現蠟殼丸之雛形[6]。據記載，在我國古代南方[35-36]，因氣候炎熱，空氣潮濕，且海上交通發(fā)達，多入海外香料藥，急需一類增加藥物穩(wěn)定性的包裝形式，古代醫(yī)藥學家以史為鑒，創(chuàng)造性依據歷史上宋金對峙時，金人曾用蠟丸與賣國賊秦檜暗通消息而來靈感，引以蠟殼包裹藥物制成蠟殼丸。清乾隆時王維德《外科診治全生集》所載黎洞丸“陰干以黃蠟包裹珍藏，臨用破蠟殼取丸，陳酒化服”即是此類丸劑的早期記載[4]。中藥丸劑通過蠟殼包裝與外部空氣全部隔絕，不再受到空氣中氧氣、濕度和微生物等的影響，有效地防止了丸劑的引濕、蟲蛀、氧化和有效成分揮發(fā)等問題，只要控制適宜的貯藏溫度，蠟殼丸可以保存數年到數十年之久而不減原有療效。蠟殼沿用至今已有400多年的歷史，目前仍是丸劑常用的包裝材料之一，尤其對于大蜜丸更是其不可或缺的包裝材料，如安宮牛黃丸、大山楂丸、附子理中丸、歸脾丸、保和丸等。

3 中藥丸劑臨床有效

3.1 中藥丸劑臨床治療疾病精準有效 陶弘景所述“疾有宜服丸者”理論即是中醫(yī)“辨證施治”的具體體現，對丸劑臨床應用具有非常重要的指導意義，這與當代臨床醫(yī)學強調的個體化醫(yī)療模式[37-38]——“精準醫(yī)療”原則有共通之處。

首先，根據疾病部位的不同，選擇丸劑的規(guī)格有所差異，“去下部之疾，其丸極大，且光而圓，治中焦者次之，治上焦者極小”，典型代表有針對下部之疾、用于補氣養(yǎng)血、調經止帶的烏雞白鳳丸大蜜丸，每丸重9 g；寬胸消脹、理氣止痛的木香分氣丸，每100丸重6 g；專祛上焦爛喉丹痧、咽喉腫痛的六神丸，其制劑規(guī)格為每1 000粒重3.125 g?，F代研究也逐漸重視疾病病位與丸劑規(guī)格的相關性，如腸溶微丸[23]、結腸定位控釋微丸[39]等研究均涉及劑型規(guī)格，其目的是能夠更加精準地將藥物送達病灶，發(fā)揮療效。

其次，根據治療疾病的需求或疾病的緩急程度，選擇丸劑的類型也不同。如“未病”不宜治，只宜調；而調，又不宜蕩，只宜緩；而緩，又不宜湯，只宜丸[40]，“丸藥以舒緩為治”，可以治療病理損害輕微的“未病”，延緩釋放以達到平穩(wěn)持久療效、減低毒性及不良反應目的，代表性丸劑有六味地黃丸、天王補心丹等。又如，以煉蜜為輔料的附子理中丸、歸脾丸等，溫中健脾、益氣補中，取蜜丸有緩化而緩緩起效之妙，滿足了慢性病證調理的需要；而采用水溶性基質為輔料的速效心痛滴丸，清熱涼血，活血止痛，能快速在體內發(fā)揮療效，治療急性病突發(fā)。

3.2 中藥丸劑臨床療效評價方法與時俱進 中藥丸劑理論探索和現代研究的最終落腳點均以確保臨床安全有效為最終目標。隨著科技發(fā)展與時代進步，隨機對照試驗（RCT）成為目前評價藥物有效性和安全性的金標準，也是中藥臨床研究所采取的主要方法。因此，對中藥丸劑特定品種或中藥系列劑型品種進行RCT試驗臨床再評價，有利于證明其安全有效。例如，對中成藥復方丹參滴丸治療心絞痛的隨機對照試驗文獻系統(tǒng)評價表明，該制劑不良反應少，耐受性好，且療效顯著優(yōu)于消心痛[41-42]；基于Cochrane系統(tǒng)評價原則，采用Meta分析對麝香保心丸聯合治療冠心病的臨床隨機對照試驗的療效性和安全新進行研究表明，麝香保心丸治療對冠心病臨床療效及心電圖的改善明顯，不良反應輕微可耐受[43]。葛林等[44]對105例活動期類風濕關節(jié)炎患者進行RCT研究，對比考察當歸拈痛湯的湯劑、丸劑、顆粒劑不同劑型療效優(yōu)勢，結果證明該丸劑顯著優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑和顆粒劑，能明顯降低活動期類風濕關節(jié)炎血清中RF，hs-CRP，ESR的水平，從現代臨床療效評價角度證明了丸劑的可靠療效，為中藥丸劑的發(fā)展提供了科學依據。

4 展望

中藥傳統(tǒng)丸劑因其制劑有道、制備有術、臨床有效的特點，成為最具有活力、應用最為廣泛的劑型之一。其在胃腸道中溶散緩慢，發(fā)揮藥效“緩而不遲”，制約毒性“緩而有效”，“方-證-劑”三因素互相牽制影響下形成了“丸者緩也”的制劑特征，這是丸劑成為經典劑型的根本所在。此外，目前丸劑在2個方面也具有廣闊發(fā)展前景，第一，針對亞劑型滴丸，若以脂溶性輔料為基質，滴丸則具有緩控釋作用；若以水溶性基質滴丸，則可以用于救急，拓展了丸劑只用于治療慢性疾病的功用，如復方丹參滴丸、速效救心丸，為丸劑的現代化、國際化發(fā)展提供了助力。第二，將經典丸劑方劑進行二次開發(fā)也成為熱點之一，成功創(chuàng)新案例有香連丸的二次開發(fā)，將其制成具有結腸靶向釋放性質的香連制劑[45]；牛黃解毒丸開發(fā)為牛黃解毒片，保留應用方便之余又增加了生物利用度，療效更佳；速效救心丸開發(fā)為氣霧劑，利用現代新劑型的獨特優(yōu)勢，更好發(fā)揮速效救急功效，作用更直接[46]；安宮牛黃丸研發(fā)為“清開靈”注射液，采擷現代科技優(yōu)勢，增加經方的臨床功效，造福更多病患。

對中藥丸劑的理論基礎研究、丸劑的亞劑型開發(fā)，或是經方丸劑的現代化二次研發(fā)，均應重視和立足于經典理論“丸者緩也”的科學內涵，在其指導下開展研究，做到“古為今用、與時俱進”，以整體提高中藥丸劑基礎研究與制劑研發(fā)水平，加快中藥丸劑的現代化與國際化進程。

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