王 欣，馬東梅，孟 璇

(蘭州大學第二醫(yī)院 腦超聲科，甘肅 蘭州 730030)

·論著·

中青年隱源性缺血性腦卒中患者卵圓孔未閉的超聲檢測及機制

王 欣，馬東梅，孟 璇

(蘭州大學第二醫(yī)院 腦超聲科，甘肅 蘭州 730030)

目的 探討經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)對中青年隱源性缺血性腦卒中(cryptogenic ischemic stroke，CS)患者卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)的診斷價值及卒中機制。方法 70例中青年CS患者為CS組，70例年齡、性別相匹配的健康者為正常對照組。采用TCD并進行發(fā)泡實驗，配合Valsava動作檢測PFO及右向左分流(right-to-left shunt，RLS)程度；超聲心動圖檢測房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)；彩色多普勒超聲檢測下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)。血纖維蛋白原含量采用免疫比濁法、血小板聚集率采用比濁法測定。結(jié)果 對照組和CS組PFO檢出率分別為5.71%、92.86%，RLS輕、中、重度發(fā)生率分別為5.71%、0.00%、0.00%及11.42%、41.42%、40.00%，PFO合并ASA發(fā)生率分別為1.43%、18.57%，PFO合并DVT發(fā)生率分別為2.86%、21.43%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組比較CS組纖維蛋白原含量及血小板聚集率明顯升高(P<0.01)。結(jié)論 TCD發(fā)泡實驗，配合Valsava動作診斷中青年CS的PFO具有較高敏感性，適用于PFO的篩查和診斷。PFO致CS的機制可能與反常栓塞的形成有關。

超聲檢查，多普勒，經(jīng)顱；卵圓孔，未閉；卒中；栓塞

近年來缺血性腦卒中的發(fā)病率不斷攀升，具有較高的致殘率、致死率，且有年輕化趨勢，已成為威脅人類健康的最主要疾病之一。根據(jù)臨床表現(xiàn)和相應的檢查將缺血性腦卒中的病因分為5類：大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈閉塞，其他原因及原因不明的腦卒中。未發(fā)現(xiàn)常見致病因素的腦卒中的病因歸類為不明原因，又稱為隱源性缺血性腦卒中(cryptogenic ischemic stroke，CS)。中青年(≤55歲)缺血性腦卒中相當大一部分難以發(fā)現(xiàn)大動脈粥樣硬化、心源性栓塞等明確的致病原因，因此歸為CS[1]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，卵圓孔未閉(patent formen ovale，PFO)在CS的發(fā)病中可能起到非常重要作用。本文采用經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)檢測方法對中青年CS患者PFO進行診斷，進一步證實該方法的可靠性、優(yōu)越性；并探討CS的發(fā)病機制，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2015年7月至2016年9月蘭州大學第二醫(yī)院確診的中青年急性缺血性腦卒中患者，腦缺血發(fā)作并引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均持續(xù)超過24小時，經(jīng)心臟、血管超聲，頭顱磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像(MRA)等多項標準的系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)明確原因的CS患者70例，男38例，女32例，年齡19～54歲，平均(44.83±5.42)歲。排除標準：出血性腦卒中、腦外傷、嚴重肝、腎功能不全，近期嚴重感染、妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能障礙，營養(yǎng)不良性疾病。對照組為與CS組性別、年齡相匹配的健康志愿者70例，男38例，女32例，年齡19～54歲，平均(44.78±5.39)歲。經(jīng)相關檢查，心、腦、血管、肝、腎功等均正常，無缺血性腦卒中史。入組者均知情。CS組與對照組性別、年齡等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TCD檢測PFO及RLS 采用深圳德力凱公司EMS-9A型經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，頻率1.6 MHz?；颊呷∑脚P位，于右肘正中靜脈快速靜注發(fā)泡劑，同時讓患者作Valsalva動作，記錄到注射發(fā)泡劑10秒內(nèi)雙側(cè)大腦中動脈典型的微氣泡栓子信號，則判斷為發(fā)泡實驗陽性。即診斷為PFO[1，4]。根據(jù)檢測到微氣泡栓子的數(shù)量評價房水平右向左分流(right-to-left shunt，RLS)的程度[5]：①無分流：0個；②輕度：1～10個；③中度：11～25個；④重度：25個以上(輕度和中度分流統(tǒng)稱為小量分流，重度分流稱為大量分流)。

發(fā)泡劑的制備[1]：取兩只10 ml注射器，用一只抽取8 ml生理鹽水，另一只抽取1 ml空氣，分別與一個醫(yī)用三通閥的兩端口相連，另一端口連接一只9號留置針進行肘靜脈穿刺成功后，抽取受檢者靜脈血1 ml至內(nèi)有8 ml生理鹽水的注射器中，調(diào)節(jié)三通旋鈕后全部注入有1 ml空氣的注射器中混合，然后快速往返注射15次左右，使血液、生理鹽水、空氣充分混合后快速由肘靜脈推入。上述TCD檢查均由經(jīng)過正規(guī)訓練的醫(yī)師操作，檢查前待入組者練習并掌握Valsalva動作后完成以上檢查。

1.2.2 房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA) 采用Philips公司生產(chǎn)的IE 33型彩色多普勒超聲(color duplex flow imaging，CDFI)診斷儀，S5-1探頭。記錄心臟功能，有無心房顫動、血栓；重點觀察房間隔，有無回聲缺失及大小，有無ASA。

1.2.3 下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的超聲檢測 采用Philips公司生產(chǎn)的IU 22型CDFI診斷儀，L12-5線陣探頭，部分肢體腫脹及肥胖者使用C5-2凸陣探頭。入組者取仰臥位，暴露腹股溝區(qū)和下肢，采取兩側(cè)對照，由近及遠，橫切、縱切等多切面掃查，依次檢查髂靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、大隱靜脈、腘靜脈、小隱靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和小腿肌間靜脈。診斷標準[6]：管腔內(nèi)有實質(zhì)性回聲，靜脈血管不能被壓閉，血栓處彩色多普勒血流成像和脈沖多普勒缺乏自主或激惹性血流。當血栓回聲過低時，可依據(jù)次要標準提示血栓的存在：即管徑增寬，管壁僵硬，血栓上下游可顯示血流，側(cè)枝靜脈增寬。

1.2.4 血纖維蛋白原和血小板聚集功能測定 按文獻[7-8]法，清晨取入組者空腹靜脈血7.7 ml，其中2.7 ml加入109 mmol/L枸櫞酸鈉0.3 ml充分混勻，3 000 r/min離心10分鐘取血漿備用。采用免疫比濁法(cluse法)用Sysmex公司生產(chǎn)的的CS-5100全自動血凝儀測定纖維蛋白原含量。5 ml血依上法制備血漿，采用比濁法用北京世帝科學儀器公司生產(chǎn)的LG-PABER-1型血小板聚集儀測定血小板聚集率。

2 結(jié) 果

2.1 PFO、RLS、ASA、DVT檢測結(jié)果 TCD檢出CS組PFO陽性率為92.86%，其中合并ASA為18.57%，合并DVT為21.43%，RLS中度和重度比率較高，分別為41.42%和40.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 兩組PFO、RLS、ASA、DVT檢測結(jié)果比較[例(%)]

2.2 纖維蛋白原、血小板聚集功能測定結(jié)果 CS組纖維蛋白原含量、血小板聚集率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組纖維蛋白原含量及血小板聚集率比較

3 討 論

PFO是房間隔的一種先天發(fā)育缺損，目前PFO的檢查方法主要有經(jīng)食管超聲心動(transesophageal echocardiography，TEE)，經(jīng)胸超聲心動圖及TCD發(fā)泡實驗3種方法。TEE診斷PFO的敏感度和特異度均可達100%，但TEE為侵入性操作，患者有不適感，可能引起嗆咳、咽喉黏膜損傷、心律失常、上消化道出血等并發(fā)癥，且需用鎮(zhèn)靜劑、不能做Valsalva動作，易出假陽性，限制了其臨床應用[9-10]。TCD發(fā)泡實驗檢查PFO是在常規(guī)顱內(nèi)血管檢查基礎上，經(jīng)肘靜脈注射發(fā)泡劑，配合Valsalva動作，在大腦中動脈內(nèi)測出微泡信號，說明在注射部位的靜脈和腦部動脈之間存在分流；同時配合Valsalva動作，使右房壓力升高，更準確的檢測右向左分流的大小，此方面TCD比經(jīng)胸超聲心動圖成像更為敏感[9]。本研究結(jié)果表明，TCD對中青年隱源性缺血性腦卒中患者PFO陽性檢出率為92.86%。與國外研究敏感性在66%～100%是一致的[11-12]。

PFO導致CS的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，一般認為可能機制有3種：①反常栓塞；②PFO相關的房性心律失常導致心房內(nèi)血栓形成；③PFO相關的血液高凝狀態(tài)[13]。其中反常血栓認可度最高，比較完善的臨床診斷標準[14]：①無左側(cè)心臟、動脈栓子源的全身性或腦動脈栓塞；②有深靜脈血栓形成和(或)肺動脈栓塞；③心臟存在RLS; ④有持續(xù)性(如原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓)或短暫性(如Valsalva動作或咳嗽)右心系統(tǒng)壓力升高。反常栓塞發(fā)生的原因是：右心壓力高于左心時，通過未閉的卵圓孔形成右向左分流，靜脈系統(tǒng)及右心栓子進入左心、體循環(huán)，從而引起腦血管栓塞[15-16]。從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CS患者PFO中RLS以中度和重度居多，而對照組以無分流居多，僅有4例是輕度分流，提示CS患者RLS量較大，血栓易從右心進入左心、體循環(huán)致缺血性腦卒中。

房間隔瘤是導致缺血性腦卒中的合并因素，房間隔瘤是指房間隔局限性向一側(cè)膨隆超過參與房間隔平面10 mm以上，且膨出部分的基底部直徑≥15 mm。有研究發(fā)現(xiàn)，PFO伴有房間隔瘤者卒中風險升高[17]。

本研究TTE檢測結(jié)果表明，CS組中PFO合并ASA檢出率明顯高于對照組(18.57%，1.43%)；提示PFO合并ASA可能會發(fā)生一過性房性心律失常及陣發(fā)性房顫，使栓子進入腦血管從而導致缺血性腦卒中。

有資料顯示，伴PFO的CS患者下肢DVT發(fā)生率更高，采用核磁共振血管造影對骨盆靜脈進行檢查，發(fā)現(xiàn)隱源性腦卒中患者骨盆深靜脈血栓形成發(fā)生率明顯高于已知原因卒中組(20.0%與4.0%，P=0.025)[6]。本研究CDFI檢測結(jié)果表明，CS患者組中PFO合并DVT檢出率為21.43%，對照組為2.86%，CS組PFO合并DVT明顯高于對照組， DVT多以小腿肌間靜脈血栓為主，與文獻[18-20]報道一致，提示下肢深靜脈血栓可能通過未閉的卵圓孔從右心進入左心、體循環(huán)，至腦血管引起缺血性腦卒中。綜上所述，本研究結(jié)果基本符合反常栓塞的臨床診斷標準，支持PFO致CS反常栓塞發(fā)病機制。

纖維蛋白原是一種急性時相反應蛋白，纖維蛋白原是由肝臟實質(zhì)細胞合成的，是所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白。近年來流行病學研究發(fā)現(xiàn)，血漿纖維蛋白原含量的變化不僅與凝血障礙有關，而且與腦梗死、冠心病、糖尿病、肝臟疾病等密切相關[7]。血小板聚集是血小板的主要功能之一，血小板在執(zhí)行生理性止血作用的同時，也在病理性血栓形成過程中起著先導而關鍵的作用[8]。因此，檢測血纖維蛋白原含量及血小板聚集功能對及早發(fā)現(xiàn)是否有血栓形成及闡明相關機制、疾病的治療等具有重要意義。從本研究中發(fā)現(xiàn)，患者CS血纖維蛋白原含量和血小板聚集率均明顯高于對照組，提示CS患者血液可能處于高凝狀態(tài)，易形成血栓，這可能是PFO導致CS發(fā)病的又一機制。建議中青年CS PFO患者除進行PFO封堵手術外，尚需采取抗血栓、抗凝治療措施。

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Ultrasound detection of patent foramen ovale in young and middle-aged patients with cryptogenic stroke and mechanism

Wang Xin， Ma Dongmei， Meng Xuan

DepartmentofCerebralUltrasound，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730030，ChinaCorrespondingauthor:WangXin，Email: 372802125@qq.com

Objective To investigate the transcranial Doppler(TCD) for detection of patent foramen ovale(PFO) in young and middle-aged patients with cryptogenic ischemic stroke(CS) and the mechanism of stroke. Methods The subjects were divided into two groups: CS patient group 70 young and middle-aged patients with CS; normol control group 70 healthy persons with matched age and sex for CS group. PFO and the extent of right-to-left shunt(RLS) were detected by TCD with bubble study and under Valsava maneuver(VM). The atrial septal aneurysm(ASA) was detected by transthoracic echocardiography(TTE) and the deep venous thrombosis(DVT) was detected by color Doppler flow imaging(CDFI). The fibrinogen and platelet aggregation were tested by cluse assay and turbidimetry assay.Results The prevalence of PFO. PFO with ASA， PFO with DVT and the extent of RLS were significantly higher in CS group than those in normal control group (P<0.01). Compared with normal control group， the fibrinogen and the frequencies of platelet aggregation in CS group significantly increased(P<0.01). Conclusion TCD is an excellent method for PFO identification with high sensibility with contrast-enhanced and under VM in young and middle-aged patients with CS. The mechanism of PFO induce ischemic stroke may relate to formed of paradoxical embolism.

ultrasongraphy，doppler，transcranial; foramon ovale，patent; stroke; embolism

王欣，Email: 372802125@qq.com

R743.3

A

1004-583X(2017)07-0599-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.012

2017-03-27 編輯:武峪峰