王 強，拜 錢，陳秋紅

(青海省心腦血管病專科醫(yī)院 a.呼吸科; b.功能科；c.檢驗中心， 青海 西寧 810012)

·論著·

高原地區(qū)慢性阻塞性肺疾病患者血清C反應蛋白、內皮素1與腦鈉肽的變化及其對肺動脈高壓的影響

王 強a，拜 錢b，陳秋紅c

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院 a.呼吸科; b.功能科；c.檢驗中心， 青海 西寧 810012)

目的 探討高原地區(qū)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清C反應蛋白(CRP)，腦鈉肽(BNP)；內皮素-1(ET-1)的濃度，及與不同程度肺動脈高壓(PH)的關系。方法 采用多普勒心臟超聲對COPD患者118例測定肺動脈壓，根據(jù)肺動脈壓力將其分為3組，無肺動脈高壓組(COPD-NPH)，輕度PH 組(COPD-mPH)，中重度PH 組(COPD-sPH)，以酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法測定CRP及ET-1，免疫熒光法測定BNP。結果 隨著PH的增加，PO2明顯降低，3組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。COPD-sPH患者血紅蛋白(HB)及血細胞比容(HCT)顯著高于COPD-mPH患者及無PH患者(F=10.672，F(xiàn)=6.383，P均<0.05)。3組中CRP、BNP、ET-1差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，肺動脈收縮壓(sPAP)與血清CRP(r=0.354，P=0.000)及BNP(r=0.427，P=0.000)；及ET-1(r=0.453，P=0.000)水平有顯著性相關。結論 高原COPD患者低氧血癥更嚴重，HB及HCT異常增加，血液學的高凝狀態(tài)，促進了PH 的形成。血漿CRP水平隨著肺動脈壓的升高而增加，提示全身炎癥可能參與了COPD繼發(fā)肺動脈高壓的形成；CRP，ET-1， BNP共同參與了COPD繼發(fā)肺動脈高壓發(fā)生和發(fā)展。

肺疾病，慢性阻塞性；高海拔；高血壓， 肺性；C反應蛋白質；血管內皮生長因子類；利鈉肽，腦

至2020 年慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)COPD將位居全球患者疾病死亡原因的第3位[1]。繼發(fā)性肺動脈高壓(PH)是COPD進展為肺源性心臟病(PHD)的關鍵環(huán)節(jié)，直接影響到COPD的預后，有報道，PH與COPD的病死率有密切關系[2]。 COPD 不僅表現(xiàn)為肺部局部炎癥，還存在全身炎癥反應，慢性缺氧、氣道炎癥等因素引起肺血管收縮、重塑，可導致PH甚至PHD的發(fā)生[3]，嚴重影響患者生存質量及預后。有報道，高原地區(qū)由于其特殊的地域特征，COPD患病率低[4]，也有報道高原地區(qū)COPD患者，進展為慢性PH的概率要顯著高于平原地區(qū)[5-6]。目前COPD繼發(fā)PH的形成機制尚不完全清楚，為了解高原地區(qū)COPD-PH患者中，炎性因子C反應蛋白(CRP)，腦鈉肽(BNP)及內皮素1(ET-1)在PH中的作用，我們觀察了合并不同程度PH的COPD患者血清CRP、BNP及ET-1的變化，并與PH進行了相關分析，旨在探討長期生活在高原低氧環(huán)境下COPD患者，炎性因子在PH的發(fā)生、發(fā)展過程中的變化；對COPD-PH患者早期診斷、及時預防PH，降低病死率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2014年3月至2015年12月我院收治并確診的COPD患者，所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標準及中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的COPD診斷及分期標準[1]，剔除原發(fā)性PAH、COPD之外的其他呼吸系統(tǒng)疾病、冠心病、嚴重的心肝腎功能不全、出血及血栓栓塞性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤以及較為嚴重的內分泌疾病等。最終入組118例，其中男89例，女29例，年齡50～81歲，平均(65.92±10.61)歲。依據(jù)2015年歐洲心臟病學會肺動脈高壓指南[7]，以心臟彩色超聲測算的肺動脈收縮壓(sPAP)結果，將患者分為無肺動脈高壓組(COPD-nPH)(肺動脈壓收縮壓sPAP<40 mmHg)，男51例，女10例；輕度肺動脈高壓組(COPD-mPH)(40 mmHg≤sPAP<55 mmHg)，男23例，女10例；因重度肺動脈高壓組例數(shù)較少，故將中重度列入COPD-sPH組，中、重度肺動脈高壓組(COPD-sPH)(sPAP≥55 mmHg)男15例，女9例。

1.2 方法

1.2.1 肺動脈收縮壓的測定 采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀，型號IE33。用三尖瓣返流法評估，sPAP=三尖瓣反流最大壓差+右心房壓力。PASP<40 mmHg為肺動脈壓正常，40 mmHg≤4sPAP<55 mmHg 為輕度肺動脈高壓，55 mmHg≤sPAP<70 mmHg為中度肺動脈高壓，≥70 mmHg為重度肺動脈高壓。

1.2.2 血液學指標測定 所有患者入院后2小時內，采集肘靜脈血采集空腹靜脈血4 ml，在30 分鐘內離心(3 500 r/min，共10分鐘)分離血清，置-80 ℃低溫冰箱保存待測。BNP的測定用全自動免疫分析儀(AXSYM REF: 37000雅培公司，美國)及雅培配套BNP試劑盒(AXSYM BNP ABL004/RL REF:8G82-20)，免疫熒光法按說明書進行操作。采用貝克曼AU5831科華原裝試劑免疫比濁法檢測CRP水平)。ET-1濃度測定用酶聯(lián)免疫法(ELISA)，試劑盒由南京建成生物工程公司提供，用酶標儀(BIO-PEK INSTRUMENT.INC.EIX-800)，嚴格按檢測試劑盒說明書操作，測定450 nm處的吸光值(OD)，計算血漿中ET-1含量。

2 結 果

2.1 各組臨床指標的比較 各組間年齡、體質指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，左心室舒張末內徑、左心室射血分數(shù)(LVEF)差異亦無統(tǒng)計學意義。COPD-sPH患者HB及HCT顯著高于COPD-mPH患者及COPD-nPH患者。右心房上下徑及前后徑，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義；COPD-sPH組肺動脈收縮壓明顯高于COPD-nPH組和COPD-mPH組，見表1。

表1 各組間臨床指標的比較

注：LVEF：左心室射血分數(shù)；Hb：血紅蛋白；HCT：血細胞比容；sPAP：肺動脈收縮壓。與COPD-nPH組比較，*P<0.05；與COPD-MPH組比較，#P<0.05

2.2 CRP、BNP比較 各組間CRP差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，COPD-mPH組及COPD-sPH組CRP高于COPD-nPH組，COPD-mPH組和COPD-sPH組比較差異無統(tǒng)計學意義。各組間BNP 、ET-1差異有統(tǒng)計學意義。COPD-nPH組患者的PO2顯著高于有PH兩組，COPD-mPH與COPD-sPH組之間差異無統(tǒng)計學意義。而COPD-sPH組的PaCO2則顯著高于COPD-mPH組及COPD-nPH組，各組間SaO2%差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 各組間CRP、BNP及ET-1的比較

注：CRP：C反應蛋白；BNP：B型腦鈉肽；ET-1：內皮素-1；PO2：氧分壓；PaCO2：二氧化碳分壓；SaO2：氧飽和度。與COPD-nPH組比較，*P<0.05

2.3 肺動脈壓與CRP，BNP及ET-1的相關性分析 sPAP與血清CRP、ET-1及BNP水平有顯著性相關(r=0.354，P=0.000；r=0.453，P=0.000；r=0.427，P=0.000)，血漿BNP水平與ET-1呈正相關(r=0.325，P=0.000)；CRP與 ET-1 呈顯著正相關(r=0.243，P=0.006)。

3 討 論

低氧對肺血管的直接作用，是最初的低氧性肺血管收縮(pulmonary vascular resistance，PVR)，和隨之而來的血管舒縮物質失衡，導致肺小動脈構型重建(structural modelin)，形成低氧性肺動脈高壓[8]。在平原地區(qū)，慢性COPD患者由于長期低氧血癥刺激，促使紅細胞生成素生成增加，引起繼發(fā)性紅細胞增多。由于地域特征，高原健康人本身就存在低氧繼發(fā)性紅細胞增多，紅細胞的聚集性增加，血液黏稠度升高。所以，生活在高原地區(qū)患有COPD者，除疾病本身缺氧外還受環(huán)境低氧的影響，低氧血癥更嚴重。我們的結果顯示，COPD-sPH組的PO2明顯低于COPD-nPH組; COPD-sPH組Hb及Hct明顯高于COPD-nPH組和COPD-mPH組，COPD-mPH組和COPD-sPH組之間，差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。COPD 患者長期缺氧導致的肺血管重構及低氧性肺血管收縮被認為是肺動脈高壓的主要機制[3]。疾病自身及環(huán)境低氧的相互疊加不僅使低氧血癥進一步增加，而且導致了繼發(fā)性紅細胞增多，但紅細胞增多超過一定的界限值時，不但攜氧能力不再增加，且引起血細胞比容增高，血漿量相對減少，使血液黏度增加。本研究結果顯示，COPD-sPH組Hb達到了195 g/L，HCT超過了60%，使血液變得更“黏、稠”，血液學的高凝狀態(tài)，使血流緩慢微血栓形成。所以，高原COPD患者低氧血癥，血液高凝狀態(tài)較平原COPD患者更嚴重，雖然COPD患病率低，一旦患病癥狀較重，這是高原COPD患者一突出的問題。

COPD是一種氣道慢性炎癥性疾病，隨著COPD患者病情的進展，缺氧及多種炎性介質導致多種因素參與其發(fā)生、發(fā)展。有報道，慢性炎癥和肺血管結構重塑有關[9-10]。CRP是一種肝臟合成的急性時相反應蛋白，被認為是系統(tǒng)炎癥有效的標志物之一，CRP水平升高通常提示有炎癥反應或者組織損傷的存在[11]。在本次研究中，隨著PH的升高，COPD患者血漿CRP水平也逐漸增加，相關分析顯示，CRP的水平與sPAP程度有明顯的相關性(r=0.354，P=0.000)。說明COPD-sPH患者的氣道和血管等的慢性炎癥反應比COPD-mPH患者明顯加重，炎癥反應也是導致COPD-PH發(fā)生的重要因素，我們的結果進一步證實了CRP與COPD肺動脈高壓有關。

ET-1是由肺內皮細胞合成和分泌的具有強烈收縮血管作用的多肽，在低氧性肺動脈高壓過程中起重要作用[12]。對COPD-PH患者作用仍不清楚，有研究提示，內皮素-1與COPD繼發(fā)的PH有關[13-14]。本研究顯示ET-1濃度與PH有顯著相關，COPD-sPH及COPD-mPH組高于COPD-nPH，說明ET-1在低氧環(huán)境下的COPD患者肺動脈高壓的形成和發(fā)展中起了重要的作用。ET-1可通過上調白介素-6進而刺激肝臟產生更多的CRP，CRP通過降低NO的合成與生物活性，增加ET- 1的釋放[15]。上述生物活性物質之間形成惡性循環(huán)，促進COPD繼發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展。另外長期生活在低氧環(huán)境下，一氧化氮(NO)與ET-1這一對舒縮因子分泌平衡失調， ET-1水平持續(xù)升高[13]，是促使COPD患者PH發(fā)生原因之一。

血漿BNP水平與平均肺動脈壓力，肺微循環(huán)血管阻力及右心房壓力，右心室功能相關[16]。我們觀察了3組患者右心房內徑的情況，隨著PH程度的加重，右心負荷也在相應增大，COPD-PH組血漿BNP 水平高于COPD-nPH組，BNP水平與PH有相關性(r=0.427，P=0.000)，相關分析顯示，BNP與ET-1水平也有相關性(r=0.325，P=0.000)，提示二者在COPD患者PH形成中有內在的相互關系。 ET可使血管平滑肌收縮，使PH程度增加，ET-1的升高可促進BNP的分泌[16]。而BNP通過利尿利鈉，減輕右心室前負荷，還可以通過影響肺血管平滑肌細胞內的鈣水平擴張肺動脈，調節(jié)肺動脈壓，藉以緩解右心室壓力，改善心肌肥厚和降低肺動脈壓力，是機體的一種代償性保護機制[16]，二者在低氧環(huán)境中COPD-PH的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。BNP 水平除了受到肺動脈壓增加的影響外，還受到細胞因子的影響。本次研究結果也顯示，COPD 患者BNP水平與ET-1正相關，其詳細機制應進一步探討。隨著病情的進展，3組間肺動脈壓逐漸增加， ET -1和BNP水平雖然仍高于無肺動脈高壓組，但在COPD-sPH組和COPD-mPH組之間差異無統(tǒng)計學意義，可能的機制為COPD-mPH時機體炎癥反應較劇烈，ET-1、BNP等促炎因子及血管活性物質大量釋放， COPD-sPH組由于病情進展到一定程度，機體炎癥反應趨于平穩(wěn)，肺小動脈重建減弱，使ET -1和BNP維持在相對穩(wěn)定的水平有關。

綜上所述，生活在高原地區(qū)的COPD者，除疾病本身缺氧外還受環(huán)境低氧的影響，低氧血癥更嚴重，導致了患者繼發(fā)性紅細胞增多癥，血液的“黏、稠”促進了PH 的形成。血漿CRP水平隨著肺動脈壓的升高而增加，提示COPD合并PH患者的炎癥反應比COPD-nPH患者明顯加重，炎癥反應可能是導致PH發(fā)生的重要因素，CRP、ET-1、BNP共同參與了COPD繼發(fā)PH發(fā)生和發(fā)展，其機制應進一步研究。

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Serum C-reaction protein， endothelin-1 and brain natriuretic peptide in patients with chronic obstructive pulmonary disease in plateau region and pulmonary hypertension

Wang Qianga， Bai Qianb， Chen Qiuhongca.

DepartmentofRespiratoryMedicine;b.DepartmentofFunction;c:CenterLaboratory，Cardio-CerebrovascularDiseaseSpecializedHospitalofQinghaiProvince，Qinghai810012，ChinaCorrespondingauthor:WangQiang，Email: 33102515@qq.com

Objective To investigate the levels of plasma C-reactive protein(CRP)，brain natriuretic peptide (BNP)， endothelialin-1(ET-1) and pulmonary hypertension(PH) in the patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) in the plateau region. Methods A total of 118 patients with COPD were included. Pulmonary artery pressure was measured by Doppler echocardiogram. CRP， BNP and ET-1 were tested by ELISA. All the patients were divided into three groups: COPD non-PH(COPD-nPH group)，COPD with mild PH(COPD-mPH group)， COPD with serious PH(COPD-sPH) group serious.Results As pulmonary artery pressure increased， PO2decreased， there were significantly differences among three groups (P<0.05). Hb and HCT in COPD-sPH group were significantly higher than those of COPD-mPH (F=10.672，P<0.05) and COPD-NPH group (F=6.383，P<0.05). There were also significant differences in the levels of CRP， BNP， and ET-1 among three groups(P<0.01). Pulmonary artery systolic pressure was positively associated with CRP (r=0.354，P=0.000)， BNP (r=0.427，P=0.000)， and ET-1 (r=0.453，P=0.000).Conclusion The patients with COPD in the plateau region have worse hypoxemia， greater abnormal Hb and HCT， and higher condensation state of blood， which promotes pulmonary arterial pressure. As the pulmonary artery pressure increases， the plasma CRP increases， suggesting systemic inflammation may be involved in the PH induced by COPD.

pulmonary disease， chronic obstructive; altitude; hypertension，pulmonary;C-reactive protein; vascular endothelial growth; factors;natriuretic peptide， brain

王強，Email: 33102515@qq.com

R563

A

1004-583X(2017)07-0583-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.008

2017-02-22 編輯:武峪峰