劉衍恭，小野克重

(1.日本大分大學(xué)醫(yī)學(xué)部 病理生理學(xué)教研室，大分 由布 879-5511； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 心臟中心，河北 石家莊 050071)

·專題·

心肌病致心律失常

劉衍恭1，2，小野克重1

(1.日本大分大學(xué)醫(yī)學(xué)部 病理生理學(xué)教研室，大分 由布 879-5511； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 心臟中心，河北 石家莊 050071)

心肌病是一組伴有心肌結(jié)構(gòu)異常和(或)電生理異常的疾病。心律失常是心肌病的重要臨床表現(xiàn)之一。心律失常無(wú)論是在心肌病的發(fā)展(通過(guò)心律失常致心肌重構(gòu)作用)還是預(yù)后(惡性心律失常致心源性猝死)都具有重要的意義。心肌病病理改變多種多樣，其心律失常癥狀也不盡相同，全面的了解、預(yù)防、治療心律失常對(duì)心肌病的防治具有巨大的臨床價(jià)值。

心律失常; 心肌病

劉衍恭，1990年生人，男(漢族)，河北省邢臺(tái)市人，碩士學(xué)位，現(xiàn)于日本大分大學(xué)醫(yī)學(xué)部攻讀博士學(xué)位，主要研究方向?yàn)樾呐K離子通道與心律失常。

2006年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的《心肌病新的定義與分型共識(shí)》[1]將心肌病定義為：一組不同類型的伴有心肌結(jié)構(gòu)異常和(或)電生理異常的疾病，常表現(xiàn)為(但并不全部表現(xiàn)為)異常的心室肥厚或肥大，其病因多為遺傳性。其中的電生理異常在臨床中的具體表現(xiàn)便是多種多樣的心律失常。因此，心律失常是心肌病的重要表現(xiàn)，甚至是某些心肌病的主要表現(xiàn)。

在美國(guó)心肌病共識(shí)中將心肌病分類為原發(fā)性心肌病和繼發(fā)性心肌病，原發(fā)性心肌病又進(jìn)一步分為遺傳性心肌病、獲得性心肌病以及混合性心肌病。其中包括以心肌結(jié)構(gòu)異常為主要病變的肥厚型心肌病(HCM，歸屬遺傳性心肌病)、左心室致密化不全心肌病(left ventricular noncompaction，歸屬遺傳性心肌病)、擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM，歸屬混合性心肌病)、限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy，RCM，歸屬混合性心肌病)，也包括以心律失常為特征的致心律失常性右心室心肌病/發(fā)育不良(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D，歸屬遺傳性心肌病)、傳導(dǎo)功能障礙型心肌病(conduction defects，歸屬遺傳性心肌病)，同時(shí)以電生理功能障礙為特征的離子通道疾病，如長(zhǎng)QT綜合征、Brugada綜合征等，也作為心肌病列為其中(歸屬為遺傳性心肌病)。2008年，歐洲心臟協(xié)會(huì)也發(fā)布一項(xiàng)《歐洲心肌病分型共識(shí)》[2]，其將心肌病分型為：HCM、DCM、RCM、ARVC、未分類心肌病，每種類型可再細(xì)分為遺傳性和非遺傳性。美國(guó)共識(shí)立足于病理生理機(jī)制，并認(rèn)同僅伴有功能障礙而無(wú)結(jié)構(gòu)異常的心肌疾病(離子通道疾病)也屬于心肌病。歐洲共識(shí)更多的立足于臨床應(yīng)用，更多的使用疾病形態(tài)表現(xiàn)來(lái)分型，并傾向于將離子通道疾病劃分為相對(duì)應(yīng)的心肌疾病的亞型，而非獨(dú)立心肌病。兩種分型各有千秋，但共同認(rèn)為心肌病絕不只是心肌結(jié)構(gòu)的異常，電生理功能的異常也是心肌病中的重要一環(huán)。

1 心律失常是心肌病的重要表現(xiàn)

1.1 致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM) ARVC常見(jiàn)的病理改變是脂肪及纖維組織進(jìn)行性替代右心室流入道、流出道、心尖部的心肌組織[3]，但其更顯著的特點(diǎn)是在明顯的心肌改變之前便頻繁出現(xiàn)的心律失常及高心源性猝死(SCD)風(fēng)險(xiǎn)。深入的研究表明，盡管此疾病多發(fā)生于右心室部，但左心室部或雙心室部也時(shí)有發(fā)生，因此近些年建議使用更廣義的ACM來(lái)代替ARVC。ACM患病率約為1/2000～1/5000，發(fā)病率男女比率約為3∶1，但致病基因攜帶狀態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，首次發(fā)病多為青春期或中年期。青少年及青壯年常表現(xiàn)為心悸、暈厥、心臟驟停等癥狀，心電圖表現(xiàn)多有室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速、左束支阻滯、V1～V3導(dǎo)聯(lián)T波倒置等。ACM患者常發(fā)生惡性心律失常，是年輕人群SCD的最常見(jiàn)原因[4-5]。成年患者每年SCD率為0.08%～3.6%[6-7]，而且ACM患者死亡原因中SCD比例高達(dá)80%[8]，相對(duì)應(yīng)的HCM患者死亡原因中SCD的比例小于30%。

1.2 HCM HCM的主要特征是無(wú)其他明確原因的心室肥厚，但這并不代表其與心律失常無(wú)關(guān)。盡管患者初期少見(jiàn)具有明顯癥狀的心律失常，但隨著病情進(jìn)展，心律失常癥狀也隨之出現(xiàn)。HCM患者最常見(jiàn)的心律失常是心房顫動(dòng)，患病率為22.5%，每年發(fā)病率為3.1%，而心房顫動(dòng)也導(dǎo)致了一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，伴有心房顫動(dòng)的HCM患者血管栓塞患病率為27.1%，每年發(fā)病率為3.8%[9]。另外，無(wú)癥狀的非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(心率120～200次/min)可見(jiàn)于25%成年HCM患者[10-11]，陣發(fā)性室上期前收縮可見(jiàn)于38%的HCM患者[11]。

成年HCM患者心血管系統(tǒng)原因的年病死率為1%～2%，其中SCD、心力衰竭、血管栓塞是最主要的原因。一項(xiàng)針對(duì)706例先前無(wú)SCD相關(guān)事件的HCM患者的隨訪研究，在(7.7±5.3)年隨訪期中，42例患者(5.9%)發(fā)生了SCD事件，其發(fā)病年齡為(49±16)歲[12]。

1.3 DCM、左心室致密化不全心肌病 DCM是兒童心肌病最常見(jiàn)的類型。其主要癥狀及體征與患者年齡和左室功能相關(guān)。其初始癥狀也常常為肺靜脈高壓及低心排出量，但也偶可見(jiàn)以SCD為首發(fā)癥狀。心電圖可正常，但典型DCM患者可見(jiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速、非特異性ST-T改變等，室上性/室性期前收縮也常見(jiàn)，在核纖層蛋白A/C基因突變型DCM中可見(jiàn)房室阻滯。除DCM可以導(dǎo)致心律失常外，心律失常也可以誘發(fā)DCM[13]。

孤立性心室致密化不全心肌病是一種遺傳性心肌病，其病理改變?yōu)樵谧訉m內(nèi)發(fā)育期間，心肌纖維組織、網(wǎng)狀組織致密化停止，在歐洲共識(shí)中被歸為未分類心肌病。心律失常也是其常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一。在一項(xiàng)針對(duì)34例成年患者的長(zhǎng)期隨訪研究中[14]，32例(94%)具有異常心電圖表現(xiàn)，其中9例為慢性心房顫動(dòng)。此外在隨訪期間，14例(41%)發(fā)生過(guò)室性期前收縮，一半的死亡患者(6例)死因?yàn)镾CD。

1.4 離子通道疾病及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病 美國(guó)共識(shí)將離子通道疾病及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病列為心肌病之一，但這未得到歐洲共識(shí)的積極響應(yīng)。由于離子通道是心臟電生理功能的基石，因此這些疾病與心律失常緊密連接，相關(guān)病例報(bào)告及研究分析也層出不窮，在此就不再詳述。

2 心肌病致心律失常的機(jī)制

2.1 心肌結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致電生理功能改變 對(duì)于HCM、DCM、孤立性心室致密化不全心肌病等以心肌結(jié)構(gòu)改變?yōu)橹鞯男募〔?，心律失常往往不是其首發(fā)臨床表現(xiàn)，甚至可能不屬于早期表現(xiàn)，而是隨著病情的加重，心肌結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常后，才逐步出現(xiàn)。例如HCM患者中的心房顫動(dòng)，可能由左心室壓力增加和左心室體積改變(由舒張期障礙、左室流出道阻滯、二尖瓣回流導(dǎo)致)等結(jié)構(gòu)異常誘發(fā)。臨床數(shù)據(jù)分析，HCM患者心電圖異常與年齡相關(guān)，HCM患者房顫的患病率和每年發(fā)病率與年齡和左室擴(kuò)張高度相關(guān)，其他的預(yù)測(cè)因素包括左心室流出道阻滯、P波時(shí)程>140 ms(信號(hào)平均心電圖)、ST-T改變等等[9]。

嚴(yán)重心肌結(jié)構(gòu)病變?nèi)绾螌?dǎo)致心律失常的產(chǎn)生對(duì)于當(dāng)前的醫(yī)學(xué)而言，還是個(gè)無(wú)法理清的謎團(tuán)，但隨著研究的深入，越來(lái)越多的細(xì)節(jié)被揭露出來(lái)。例如，有研究指出L型鈣通道可能是其中的關(guān)鍵點(diǎn)之一。L型鈣通道是心肌細(xì)胞重要的離子通道，在平臺(tái)期的重要維持電流。此外L型鈣電流異常更是早后除極的首要原因[15-16]，諸如尖端扭轉(zhuǎn)性室性期前收縮、心室顫動(dòng)等惡性心律失常的發(fā)生機(jī)制之一便是早后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)。研究表明，DCM及心力衰竭等心臟結(jié)構(gòu)顯著改變的患者的心肌細(xì)胞中會(huì)更多的表達(dá)一種異常的外顯子33缺失型L型鈣通道[17]。而動(dòng)物模型證明，外顯子33缺失型L型鈣通道的電流增強(qiáng)，且激活曲線與失活曲線左移，心肌細(xì)胞早后除極頻率增加1.7倍，自發(fā)性動(dòng)作電位活動(dòng)增加2.4倍，在異丙腎上腺激素刺激下，室性心動(dòng)過(guò)速幾率顯著增加[17]。

還有某些心肌病病例可能出現(xiàn)特發(fā)性起搏及傳導(dǎo)系統(tǒng)的病變，在結(jié)構(gòu)異常前先出現(xiàn)電生理異常。如，有病例報(bào)道，淀粉樣病變心肌病特發(fā)性心肌受累，初期僅有嚴(yán)重病竇綜合征表現(xiàn)[18]。

2.2 潤(rùn)盤區(qū)病變 ACM的特點(diǎn)是在心肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯異常之前便已表現(xiàn)出嚴(yán)重的心律失常。有關(guān)ACM如何導(dǎo)致心律失常也一直是心肌病研究的重點(diǎn)。諸多研究表明，ACM的主要病變位于心肌細(xì)胞的潤(rùn)盤區(qū)，甚至有人將ACM稱之為潤(rùn)盤疾病。

2.2.1 縫隙連接異常 心臟潤(rùn)盤的主要功能為心肌細(xì)胞間的機(jī)械連接及電生理連接，中間連接和橋粒主要提供物理連接，縫隙連接則主導(dǎo)著電生理連接。經(jīng)典的橋粒被認(rèn)為由負(fù)責(zé)連接臨近細(xì)胞的鈣黏蛋白家族(橋粒芯蛋白2以及橋粒膠蛋白2)和負(fù)責(zé)連接橋粒和細(xì)胞骨架中間纖維的斑蛋白家族和armadillo蛋白家族構(gòu)成。而經(jīng)典的中間連接則由N-鈣黏蛋白和其他一些蛋白構(gòu)成，但有報(bào)告表明，橋粒和中間連接的構(gòu)成蛋白可能相同，即二者在組成成份上相同。

這些橋粒蛋白的相關(guān)基因的突變是ACM的重要原因之一，60%以上的ACM患者攜帶有1種或以上的變異橋粒基因。諸多研究也證明，相對(duì)于對(duì)照人群，甚至是相對(duì)于DCM患者，ACM患者確實(shí)存在著嚴(yán)重的橋粒缺失現(xiàn)象[19]。而在橋粒芯蛋白基因突變ACM小鼠模型的研究中，可見(jiàn)心肌損傷區(qū)域潤(rùn)盤區(qū)增寬、橋粒缺失[20]。其他研究也表明，使用小型干擾RNA沉默橋粒PKP2基因可導(dǎo)致新生乳鼠心肌細(xì)胞間的連接破環(huán)[21]。形成并維持具有良好電信號(hào)傳導(dǎo)功能的縫隙連接需要穩(wěn)固的機(jī)械連接[22]。這也就無(wú)怪于一些研究表明在大多數(shù)ACM病例中發(fā)現(xiàn)縫隙連接異常[23]。

縫隙連接異常進(jìn)而導(dǎo)致心電信號(hào)傳導(dǎo)異常，最終可導(dǎo)致心律失常。在小鼠動(dòng)物模型中僅使用低濃度的縫隙連接抑制劑庚醇(0.05 mmol/L)便足以導(dǎo)致心律失常，通過(guò)連接處的激動(dòng)延遲時(shí)長(zhǎng)由(13.2±0.6) ms增加至(19.4±1.3) ms(P<0.01)，半數(shù)心臟在期前收縮的刺激下出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速，而對(duì)照組無(wú)心律失常[24]。另外需要指出的是縫隙連接異常發(fā)生于ACM早期階段，甚至是在病情隱匿階段。

2.2.2 離子通道異常 ACM潤(rùn)盤區(qū)病變還包括鈉通道及鉀通道異常。潤(rùn)盤中的離子通道也對(duì)心電信號(hào)在縫隙連接中的傳導(dǎo)起著重要作用。心肌去極化膜電流電流越強(qiáng)，傳播能力也就越強(qiáng)，足夠的靜息電位則是離子通道充分恢復(fù)的保障。前者由鈉離子通道控制，而后者由內(nèi)向整流鉀電流決定。而研究表明在ACM中二者均降低[25-26]。在攜帶有人類斑珠蛋白基因2057del2突變的ACM斑馬魚(yú)模型中，可觀測(cè)到高達(dá)70%以上的鈉電流和內(nèi)向整流鉀電流的減小。SB216763能夠治療2057del2突變型ACM，在斑馬魚(yú)模型中使用SB216763可以阻止及恢復(fù)離子通道電流的減少[25]。

2.2.3 蛋白傳導(dǎo)系統(tǒng)異常 對(duì)于ACM中潤(rùn)盤區(qū)病變的具體機(jī)制還不十分清楚，但研究表明細(xì)胞內(nèi)蛋白傳導(dǎo)系統(tǒng)可能參與其中。研究表明ACM模型中Cx43蛋白(心肌縫隙連接的主要連接蛋白)及Nav1.5離子通道蛋白(心肌鈉離子通道的主要亞型)在細(xì)胞中的總含量并沒(méi)有改變，而且SB216763在恢復(fù)離子通道電流時(shí)也恢復(fù)了細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)蛋白SAP97[25]。這提示，在ACM中并非是這些蛋白的合成降解體系出現(xiàn)異常而是蛋白的細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)異常。

2.3 非潤(rùn)盤區(qū)異常 除前面提到的潤(rùn)盤區(qū)病變，ACM還具有其他的基因改變。ARVC-2(一種特殊類型ACM)與心臟蘭尼堿受體基因的突變有關(guān)，其特征是青少年SCD以及勞力誘發(fā)的多形性室性期前收縮[27]。此外還有跨膜蛋白43(transmembrane protein 43，TMEM43)，TMEM43的編碼基因發(fā)生S358L變異時(shí)，會(huì)導(dǎo)致一種完全顯性的ACM，其特征是早期SCD高發(fā)生率及幸存者的嚴(yán)重心力衰竭[28]。受磷蛋白(phospholamban，PLN)可能也參與到了ACM的病理改變，PLN調(diào)控著肌漿網(wǎng)上的鈣泵，因此對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)定具有重要作用[29]。PLN的R14del變異首先發(fā)現(xiàn)在DCM患者中，但在ACM患者中也有發(fā)現(xiàn)[29]。

3 心房心肌病

傳統(tǒng)觀念中，心室的重要性要遠(yuǎn)超心房，心肌病也一般代指為心室心肌病，而隨著對(duì)心臟認(rèn)知的加深，心房的重要性也逐步體現(xiàn)出來(lái)。心房具有心室充盈、容量?jī)?chǔ)備、起搏及信號(hào)傳導(dǎo)、分泌心鈉肽腦鈉肽等作用，而且心肌細(xì)胞易受到心臟或非心臟因素的影響，且在某些因素下(如纖維化)比心室肌細(xì)胞更敏感，更易產(chǎn)生疾病。因此， 2016年歐洲心律學(xué)會(huì)(EHRA)、心律協(xié)會(huì)(HRS)、亞太心律學(xué)會(huì)(APHRS)和拉丁美洲心臟起搏與電生理學(xué)會(huì)(SOLAECE)聯(lián)合發(fā)布了《2016 EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 心房心肌病專家共識(shí)》，以更好的診斷及治療心房心肌病。

心律失常是心房心肌病的重要表現(xiàn)之一，持續(xù)的病理刺激或逐步產(chǎn)生的病理病變均可能誘導(dǎo)產(chǎn)生心律失常。以心房顫動(dòng)為例，一些作用于心房的應(yīng)激因素參與到了心房顫動(dòng)的形成之中。例如機(jī)械壓力刺激，兩個(gè)心房對(duì)機(jī)械偶聯(lián)都非常敏感。有研究表明心房心肌所受到的剪切力可通過(guò)連接心肌和細(xì)胞外基質(zhì)的整合素調(diào)節(jié)著細(xì)胞膜上電壓門控鉀通道的[30-31]。這一過(guò)程加速了心房去極化，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的可能[31]。

值得注意的是，持續(xù)的心律失常會(huì)促進(jìn)心房重構(gòu)，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的心律失常的。以心房顫動(dòng)為例，心房顫動(dòng)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致L型鈣通道電流降低，以及Ik-Ach的持續(xù)激活[32-33]。另外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可通過(guò)Ca2+/鈣調(diào)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子上調(diào)Ik1的表達(dá)，可下調(diào)miR-26，移除對(duì)Kir2.1的轉(zhuǎn)錄抑制作用[32-33]。細(xì)胞內(nèi)超載的鈣離子也會(huì)激活小電導(dǎo)鈣激活鉀電流，這也有助于心房顫動(dòng)的發(fā)生及維持[32]。這導(dǎo)致內(nèi)向電流減弱，外向電流增強(qiáng)，加速心房去極化，縮短動(dòng)作電位。電腦模型顯示，總體內(nèi)向整流鉀電流的增加可導(dǎo)致縮短動(dòng)作電位時(shí)程、更超極化靜息電位并由此維持折返環(huán)[32-33]。此外，心房顫動(dòng)還會(huì)導(dǎo)致鈉電流減少、縫隙連接異常、自發(fā)性舒張期鈣釋放異常等[32， 34-35]，這都會(huì)反作用于心律失常的發(fā)生發(fā)展。

心房的快速心律失常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度變化幅度縮小，這會(huì)導(dǎo)致心房收縮障礙[32-33，36]。心房收縮障礙可能會(huì)導(dǎo)致血栓相關(guān)并發(fā)癥。長(zhǎng)時(shí)間心房期前收縮也會(huì)導(dǎo)致心房纖維化。快速的心房率導(dǎo)致纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)成膠原蛋白分泌性肌成纖維細(xì)胞[37]。心房快速心律失?？赏ㄟ^(guò)誘導(dǎo)NFAT信號(hào)通路降低miR-26，這也會(huì)提升TRPC3、TRPM7(屬于瞬時(shí)受體電位通道蛋白家族)，而這又會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)更多的鈣離子進(jìn)入纖維母細(xì)胞中導(dǎo)致成纖維母細(xì)胞增殖或向肌成纖維細(xì)胞分化[38]。而這些病理改變又最終促進(jìn)心律失常的發(fā)生。

心律失常是心肌病的重要臨床癥狀。在病情的發(fā)展方面，持續(xù)的心律失?？蓪?dǎo)致或加速心肌重構(gòu)；在死亡事件的預(yù)防方面，惡性心律失常導(dǎo)致的SCD是心肌的重要甚至是主要的原因；此外控制心律失常也是改善患者感受、提高生活質(zhì)量的重要舉措。因此進(jìn)一步探究心肌病致心律失常的機(jī)制，對(duì)心肌病的治療具有重大價(jià)值。

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Cardiomyopathys lead to arrhythmias

Liu Yangong1，2， Ono Katsushige1

1.DepartmentofPathophysiology，F(xiàn)acultyofMedicine，OitaUniversity，Yufu879-5511，Japan; 2.HeartCentre，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijianzhuang050071Correspondingauthor:LiuYangong，Email: 896694472@qq.com

Cardiomyopathies are a heterogeneous group of diseases of the myocardium associated with mechanical and/or electrical dysfunction. Arrhythmia， one of major clinic manifestations of cardiomyopathies， plays a significant role in the progression and prognosis of cardiomyopathies， for it will aggravate myocardial remodeling and lead to cardiac sudden death. Given that cardiomyopathies have complicated pathological changes and various manifestations of arrhythmia， it has great clinical value to understand， prevent and cure arrhythmias for cardiomyopathy patients.

arrhythmia; cardiomyopathy

劉衍恭，Email: 896694472@qq.com

R542.2

A

1004-583X(2017)07-0556-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.002

2017-06-26 編輯:武峪峰

基金支持：河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(16277707D)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20150191)