董建華 綜述 李世軍 審校

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·腎臟病基礎(chǔ)·

急性腎損傷修復(fù)與治療干預(yù)

董建華 綜述 李世軍 審校

急性腎損傷修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，對(duì)其機(jī)制的理解，有助于尋找更好的治療方法。本文將概述急性腎損傷修復(fù)機(jī)制、生物標(biāo)志物、靶向治療和影響因素，以提高對(duì)急性腎損傷修復(fù)最新理論和治療方法的認(rèn)識(shí)。

急性腎損傷 生物標(biāo)志物 修復(fù)

急性腎損傷(AKI)是一種常見(jiàn)的以腎功能快速下降及代謝廢物蓄積為表現(xiàn)的臨床綜合征。根據(jù)臨床上最新的以血清肌酐及尿量為基礎(chǔ)的改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)，約40%的危重癥患者受到AKI影響，約20%的維持性腎臟替代治療的終末期腎病患者與AKI有關(guān)[1]。缺血再灌注損傷、腎毒素和膿毒癥是引起AKI的主要原因，與微循環(huán)障礙和腎小管上皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)。AKI腎組織修復(fù)機(jī)制復(fù)雜，涉及上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞和基質(zhì)，使得用生物標(biāo)志物反映損傷和修復(fù)變得很困難。本文將對(duì)AKI修復(fù)機(jī)制、生物標(biāo)志物、靶向治療和影響因素進(jìn)行概述，以提高對(duì)AKI修復(fù)的認(rèn)識(shí)。

AKI修復(fù)機(jī)制

腎臟有顯著的修復(fù)和再生能力，AKI后腎功能可完全恢復(fù)。在急性缺血性腎損傷動(dòng)物模型中，近端腎小管上皮細(xì)胞增生明顯[2]。AKI后增生的腎小管上皮細(xì)胞來(lái)源成為研究AKI修復(fù)的關(guān)鍵。Duffield等[3]利用表達(dá)增強(qiáng)型綠色熒光蛋白(EGFP)基因的嵌合體小鼠，發(fā)現(xiàn)骨髓來(lái)源細(xì)胞對(duì)缺血性腎損傷后上皮細(xì)胞的修復(fù)無(wú)明顯作用。隨后Humphreys等[4]使用遺傳圖譜和轉(zhuǎn)基因小鼠標(biāo)記腎小管上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)殘存的上皮細(xì)胞再生是修復(fù)缺血性腎損傷的主要機(jī)制。與之相反，有學(xué)者提出可能存在具有高再生潛能和抗凋亡的特異性腎小管細(xì)胞亞群，也稱(chēng)為散在腎小管上皮細(xì)胞或近端小管罕見(jiàn)細(xì)胞，這些細(xì)胞可能是一種特定的腎小管干細(xì)胞群[5]。為此，Kusaba等[6]和Berger等[7]分別利用轉(zhuǎn)基因小鼠標(biāo)記這些腎小管細(xì)胞群，得出相同的結(jié)論，即散在腎小管細(xì)胞不是干細(xì)胞群，顯性細(xì)胞幾乎可以是任何近端腎小管細(xì)胞(圖1)。腎小管上皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)換到一個(gè)共同的損傷反應(yīng)程序，在腎小管細(xì)胞去分化的過(guò)程中，尚存的上皮細(xì)胞會(huì)重新填充缺損的細(xì)胞。

圖1 急性腎損傷修復(fù)模式圖模式1：腎小管干細(xì)胞(白色)增殖、分化；模式2：腎小管上皮細(xì)胞(藍(lán)色)去分化、遷移、增殖和再分化；但最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示殘存的腎小管上皮細(xì)胞再生是腎損傷修復(fù)的主要機(jī)制

AKI修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的分子生物學(xué)過(guò)程，對(duì)其分子和細(xì)胞基礎(chǔ)所知甚少，目前研究進(jìn)展包括損害相關(guān)分子模式、腎巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞、細(xì)胞周期調(diào)控等方面。AKI伴隨的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)可致腎小管損傷。損傷的腎小管細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)因子致免疫細(xì)胞激活并產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(也稱(chēng)損害相關(guān)分子模式，DAMPs)。DAMPs可激活一系列模式識(shí)別受體，如腎小管上皮細(xì)胞上的Toll樣受體4(TLR4)。最近一項(xiàng)研究闡述了TLR4和白細(xì)胞介素22(IL-22)在腎臟修復(fù)中作用[8]。在腎損傷早期阻斷TLR4可抑制IL-22產(chǎn)生，而在腎損傷修復(fù)期阻斷TLR4亦會(huì)抑制IL-22產(chǎn)生和腎小管細(xì)胞再生。結(jié)果顯示TLR4通過(guò)刺激單核巨噬細(xì)胞分泌IL-22，促進(jìn)缺血腎損傷修復(fù)。

巨噬細(xì)胞在腎臟修復(fù)中可表現(xiàn)出不同的功能，包括促炎癥反應(yīng)(M1或經(jīng)典激活)和組織修復(fù)(M2 或選擇性激活)。有學(xué)者研究了腎巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞在AKI修復(fù)中的作用，發(fā)現(xiàn)抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1信號(hào)通路，會(huì)阻斷巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞增殖，降低M2極化，抑制腎功能恢復(fù)[9]。結(jié)果顯示可調(diào)節(jié)腎巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞增殖和極化的集落刺激因子1對(duì)腎小管上皮細(xì)胞再生起重要作用。

細(xì)胞周期調(diào)控在AKI修復(fù)中起重要作用[10]。腎臟缺血性損傷24h內(nèi)，腎小管上皮細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞凋亡和壞死；幸存下來(lái)的細(xì)胞，通常是處于靜止期的近端小管上皮細(xì)胞，增殖并進(jìn)入細(xì)胞周期。在缺血后炎癥環(huán)境中，增殖細(xì)胞對(duì)基因毒性應(yīng)激非常敏感。進(jìn)入細(xì)胞周期，依次激活周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(Cdks)4/6和2，并合成檢控蛋白，包括p21。這種損傷后再次進(jìn)入細(xì)胞周期被看作是一種保護(hù)性反應(yīng)。既往的研究表明，Cdk抑制劑p21表達(dá)會(huì)減輕損傷，p21超表達(dá)或使用其它蛋白酶抑制劑可以預(yù)防缺血性細(xì)胞死亡。因此，Cdk2 或 Cdk4/6 抑制劑瞬時(shí)表達(dá)代表了一種提高腎臟修復(fù)能力的新策略，既能預(yù)防早期腎小管細(xì)胞死亡，也能增強(qiáng)受損腎小管增殖修復(fù)。

AKI修復(fù)的生物標(biāo)志物

目前有很多腎損傷早期的尿液生物標(biāo)志物用于評(píng)估AKI，而反映腎組織修復(fù)的生物標(biāo)志物卻很少。腎臟修復(fù)時(shí)，殘存的上皮細(xì)胞沿基底膜分化、遷移并增殖，以恢復(fù)細(xì)胞數(shù)目，然后再分化，使腎單位完全恢復(fù)。尿沉渣中有絲分裂的腎小管上皮細(xì)胞是一種簡(jiǎn)單的標(biāo)記物，可以反映腎小管細(xì)胞增殖。反映上皮細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)可能成為腎臟修復(fù)的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)[11]，尿中金屬基質(zhì)蛋白酶-2(TIMP-2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)增加可作為早期預(yù)測(cè)AKI的生物標(biāo)志物，其尿中濃度下降是腎功能恢復(fù)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。由于TIMP-2和IGFBP7可誘導(dǎo)增殖細(xì)胞在細(xì)胞周期G1停滯，參與AKI早期損傷階段，故尿中TIMP-2和IGFBP7濃度下降意味著細(xì)胞增殖修復(fù)開(kāi)始。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣表達(dá)的2a型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NaPiT2a)也可能成為腎臟修復(fù)的生物標(biāo)志物。尿毒癥小鼠模型中，近端腎小管細(xì)胞表達(dá)的NaPiT2a降低，隨著腎臟缺氧改善，NaPiT2a的表達(dá)也隨之增加[12]。因此，如果尿中NaPiT2a水平增加，說(shuō)明腎小管刷狀緣在恢復(fù)。尿中有很多由腎小管上皮細(xì)胞分泌的直徑小于100 nm的小泡，稱(chēng)為外泌體，其中含有很多與疾病相關(guān)的蛋白，為AKI診斷提供了重要的疾病標(biāo)志物來(lái)源。例如，AKI患者外泌體中胎球蛋白-A水平增加，可作為腎損傷的生物標(biāo)志物，但暫不清楚胎球蛋白-A在腎臟修復(fù)過(guò)程中的變化[13]。

目前很難區(qū)分治療AKI是加速腎臟修復(fù)，還是限制腎損傷，顯然減少初始腎損傷可促進(jìn)腎臟更好的修復(fù)。在實(shí)驗(yàn)中，腎損傷時(shí)間是可知的；因此，比較修復(fù)后腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)與初始損傷前的GFR，可以區(qū)分不同治療方法對(duì)AKI的效果。但在臨床中，損傷結(jié)束或修復(fù)開(kāi)始的時(shí)間往往是未知的，確定腎損傷時(shí)間是一個(gè)難題。因此，腎臟修復(fù)相關(guān)生物標(biāo)志物在AKI中的應(yīng)用非常重要。

AKI修復(fù)的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)

AKI修復(fù)包括腎臟結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。目前尚沒(méi)有最佳的生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)腎臟修復(fù)，只能通過(guò)評(píng)估血清肌酐的變化反映GFR。血清肌酐是一種不敏感的AKI生物標(biāo)志物，即使血清肌酐降至正常范圍，也不能反映全部腎臟組織結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。AKI修復(fù)的目標(biāo)是腎功能完全修復(fù)(CFR)，包括腎血流灌注、GFR和腎小管功能。然而，目前幾乎所有的臨床研究只涉及GFR，而CFR包含的范圍更廣泛，如尿濃縮功能、腎小管周?chē)?xì)血管密度等。目前尚不明確CFR的發(fā)生率，治療干預(yù)對(duì)CFR的影響，及腎功能不完全修復(fù)時(shí)的后果，故需要生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)AKI患者腎功能的變化。

腎血流灌注恢復(fù)依賴(lài)于腎血流量(RBF)和微循環(huán)功能改善。目前一些技術(shù)手段已經(jīng)用來(lái)評(píng)估RBF和微血管組織氧合功能。超聲造影技術(shù)已廣泛應(yīng)用氣體微泡造影劑來(lái)評(píng)估心肌灌注，同時(shí)也用于檢測(cè)健康人群的腎功能儲(chǔ)備，診斷腎動(dòng)脈狹窄、移植腎灌注異常及評(píng)估ICU患者潛在的AKI風(fēng)險(xiǎn)[14]。磁共振成像是一種利用脫氧血紅蛋白的順磁性原理，快速評(píng)價(jià)腎組織氧利用的非侵入性方法。有研究已應(yīng)用核磁共振成像比較移植腎腎功能正常時(shí)和排斥反應(yīng)急性腎小管壞死時(shí)的區(qū)別[15]。正電子發(fā)射斷層掃描和光譜分析也可用于評(píng)估RBF和腎組織氧利用[16-17]，但都需要更多的臨床研究驗(yàn)證。菊粉、碘酞酸鹽或碘海醇等是測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)功能理想的外源性物質(zhì)，其血漿清除率可準(zhǔn)確反映GFR，但操作過(guò)程非常繁瑣，在臨床實(shí)踐中受到限制。目前一種便攜式光纖熒光分析儀可快速測(cè)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物GFR，與碘海醇測(cè)定結(jié)果一致[18]。這項(xiàng)技術(shù)在AKI中有廣泛的應(yīng)用前景，但仍需要臨床研究證實(shí)其有效性和安全性。腎小管是AKI最常見(jiàn)的受損部位。小分子蛋白尿、腎性糖尿、腎小管酸化和濃縮功能等是評(píng)估腎小管功能的常用指標(biāo)，卻很少有研究使用這些指標(biāo)評(píng)估AKI腎功能的恢復(fù)情況。總之，腎功能恢復(fù)的生物標(biāo)志物應(yīng)反映RBF、腎組織氧利用、GFR和腎小管功能，需要結(jié)合影像學(xué)、功能性研究及前瞻性研究，尋找最佳生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估AKI修復(fù)。

AKI治療靶目標(biāo)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)遷移到受損的腎臟組織，并釋放細(xì)胞因子，包括基質(zhì)衍生因子1及其受體CXCR、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)及其受體c-met、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附信號(hào)(如 VLA-4/VCAM-1)，以及基質(zhì)黏附信號(hào)(如CD44-依賴(lài)透明質(zhì)酸作用)。研究表明植入的MSCs不會(huì)直接分化為成熟的腎小管上皮細(xì)胞[19]。MSCs通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)受傷的小管細(xì)胞的去分化、遷移、增殖和再分化，以恢復(fù)腎臟穩(wěn)態(tài)。AKI動(dòng)物模型腹腔注射和靜脈注射MSCs腎臟修復(fù)效果相同，說(shuō)明組織修復(fù)通過(guò)旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)[20]。MSCs釋放的細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)腎小管增殖、觸發(fā)血管生成，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、IL-6、 HGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、基質(zhì)衍生因子1、血管生成素1、紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等。敲除VEGF或IGF的AKI模型會(huì)降低MSCs的修復(fù)作用[21-22]。MSCs釋放的其他因子，如前列腺素(PGE2)、IL-10、一氧化氮(NO)和血紅色氧化酶1(HO-1)等，產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分化或激活，抑制CD4+/CD8+T細(xì)胞增殖/細(xì)胞因子釋放，以及刺激調(diào)節(jié)T細(xì)胞[23]。在臨床應(yīng)用中，需警惕MSCs惡性分化、腫瘤和超免疫抑制等副作用；同時(shí)比較骨髓MSCs與脂肪組織、臍帶血等分離的MSCs治療效果，識(shí)別MSCs旁分泌釋放的細(xì)胞因子。研究顯示MSCs來(lái)源的胞外囊泡，可能通過(guò)蛋白質(zhì)和基因物質(zhì)直接影響鄰近細(xì)胞的生物學(xué)行為，故胞外囊泡可通過(guò)mRNA和微小RNA轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腎臟修復(fù)[24]。

腎組織修復(fù)與腎小管上皮細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞形成有關(guān)。新近的研究已經(jīng)確定在缺血再灌注和膿毒癥所致AKI中存在新的潛在治療目標(biāo)。巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)AKI修復(fù)，巨噬細(xì)胞在缺血的腎組織聚集，盡管在早期會(huì)加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，但在后期它們通過(guò)吞噬細(xì)胞碎片和其他機(jī)制促進(jìn)修復(fù)。例如，巨噬細(xì)胞分泌Wnt7b促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖[25]。上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞潛在治療靶目標(biāo)匯總在表1和表2[26]。

AKI修復(fù)的影響因素

影響AKI修復(fù)的因素包括疾病因素和患者因素。有證據(jù)表明引起AKI的病因是腎功能恢復(fù)的重要影響因素。Amdur等[27]發(fā)現(xiàn)，急性腎小管壞死比病因不清的AKI更容易發(fā)展至慢性腎功能不全。多種致病因素比單一病因(如缺血)引起的AKI進(jìn)展為CKD的機(jī)率更高(38% vs 5%)[28]。膿毒癥所致AKI的病死率高、住院時(shí)間長(zhǎng)，需要腎臟替代治療的比例高(71%)；然而，這類(lèi)型的AKI腎功能恢復(fù)速度卻更快，也更易擺脫腎臟替代治療[29]。

表1 上皮細(xì)胞的修復(fù)靶目標(biāo)

AKI:急性腎損傷;CKD:慢性腎臟病

表2 內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)靶目標(biāo)

SIRT1：沉默信息調(diào)節(jié)子1

年齡和并存疾病可能是影響AKI修復(fù)的重要患者因素。衰老本身會(huì)促進(jìn)AKI進(jìn)展、延緩腎功能的恢復(fù)，包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡增加、上皮細(xì)胞增殖下降等。老年人發(fā)生AKI的因素一般涉及多種病因，如膿毒癥、腎毒性藥物、低灌注及尿路梗阻等。年齡是否是影響AKI恢復(fù)的危險(xiǎn)因素，目前仍存在爭(zhēng)議。對(duì)行腎臟替代治療的AKI患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，老年患者腎功能恢復(fù)率較年輕患者低50%[30]。相反，另一項(xiàng)研究中[28]，425例AKI患者中，腎功能完全或部分恢復(fù)者在年齡方面并沒(méi)有顯著差異。老年AKI患者腎功能恢復(fù)效果好可能與此項(xiàng)研究納入患者均排除了腎臟基礎(chǔ)疾病有關(guān)。目前不能完全明確老齡是AKI恢復(fù)的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，充血性心衰和糖尿病是影響AKI恢復(fù)的高危因素[31]。

小結(jié)：AKI修復(fù)的分子生物學(xué)機(jī)制復(fù)雜，涉及腎小管上皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子等方面，傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物(如GFR)已不能準(zhǔn)確反映AKI及其修復(fù)過(guò)程中腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化，TIMP-2、IGFBP7等標(biāo)志物可有助于定位腎臟修復(fù)過(guò)程，為臨床評(píng)估腎臟修復(fù)提供更好的方法。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可作為靶向治療的新方法，腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等均可成為促進(jìn)AKI修復(fù)的新靶點(diǎn)。

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(本文編輯 律 舟)

Repair and targeted therapy after acute kidney injury

DONGJianhua,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Acute kidney injury (AKI) repair is a complicated process of molecular biology, and the understanding of the mechanism, can be used to guide therapeutic strategies aimed at accelerating this process. In order to improve the latest theory and treatment of AKI, we review very recent discoveries in this area, including mechanisms of repair, kidney repair biomarkers, targeted therapy and influencing factors.

acute kidney injury biomarker repair

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.015

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-10-03