盛愛(ài)芹 涂遠(yuǎn)茂 郭錦洲 杜 宏 劉志紅 李世軍

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原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生類固醇糖尿病的危險(xiǎn)因素分析

盛愛(ài)芹1涂遠(yuǎn)茂1郭錦洲1杜 宏2劉志紅1李世軍1

目的：探討原發(fā)性腎病綜合征患者類固醇糖尿病(SDM)的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。 方法：回顧分析2011年1月至2015年12月，南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心糖皮質(zhì)激素(GC)治療后發(fā)生SDM的原發(fā)性腎病綜合征患者的臨床資料。根據(jù)糖代謝的變化分為SDM組，糖調(diào)節(jié)受損組和糖代謝正常組。比較各組間患者的基線臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，行Logistic回歸分析SDM的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果：2 281例原發(fā)性腎病綜合征患者中671例出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中142例為SDM。81.7%的SDM在GC治療1年內(nèi)診斷，中位時(shí)間為108d。年齡、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球?yàn)V過(guò)率及空腹血糖與糖代謝紊亂的發(fā)生具有相關(guān)性，三組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。SDM組患者的體質(zhì)量指數(shù)、高血壓2級(jí)以上(含2級(jí))所占比例、合并使用他克莫司的比例、高尿酸血癥及三酰甘油水平與糖代謝正常組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，而與糖調(diào)節(jié)受損組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素Logistic回歸分析顯示：女性、高齡、空腹血糖、高尿酸血癥、三酰甘油、GC起始劑量以及合并使用他克莫司是使用GC治療原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生SDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：原發(fā)性腎病綜合征患者使用GC治療后糖代謝紊亂的發(fā)病率高。女性、高齡、空腹血糖升高、高尿酸血癥、高三酰甘油血癥、GC起始劑量較大及合并使用他克莫司是SDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腎病綜合征 糖皮質(zhì)激素 類固醇糖尿病 危險(xiǎn)因素

類固醇糖尿病(SDM)是最常見(jiàn)的藥物性糖尿病[1]，多由于外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GC)或內(nèi)源性腎上腺皮質(zhì)類固醇分泌異常增多而引起。目前認(rèn)為既往無(wú)糖尿病病史，在使用GC期間出現(xiàn)血糖升高，同時(shí)達(dá)到目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷SDM[2]。SDM不利于原發(fā)病的控制，長(zhǎng)期血糖控制不佳易并發(fā)各種糖尿病并發(fā)癥(如心腦血管事件、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等)。GC是治療原發(fā)性腎病綜合征的主要藥物[3]，且多數(shù)患者需要長(zhǎng)期服用。國(guó)外研究報(bào)道SDM的發(fā)病率在1.5%～47%不等[4-7]。目前，關(guān)于SDM的研究報(bào)道多來(lái)自腎移植受者和風(fēng)濕病患者[4-5,7-8]，尚缺乏關(guān)于腎病綜合征并發(fā)SDM 的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究回顧性分析原發(fā)性腎病綜合征患者隨訪期間發(fā)生SDM的臨床資料，探討SDM的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，以提高臨床醫(yī)師對(duì)原發(fā)性腎病綜合征合并SDM的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2011年1月至 2015年12月收治的原發(fā)性腎病綜合征[包括局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)、微小病變腎病(MCD)、足細(xì)胞病、IgM腎病]患者共2 281例，所有患者均行腎活檢明確診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn) (1)結(jié)合腎活檢穿刺病理及臨床表現(xiàn)，明確診斷為原發(fā)性腎病綜合征；(2)GC起始劑量≥30 mg/d(潑尼松量)，持續(xù)時(shí)間≥4周；(3)門診隨訪時(shí)間≥1月。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡<12 歲；(2)GC起始劑量<30 mg/d(潑尼松量)；(3)門診未隨訪；(4)嚴(yán)重的肝臟疾病、應(yīng)激反應(yīng)、胰腺炎等其他因素所致血糖明顯升高；(5)使用GC前診斷糖尿病或接受降糖治療(不含使用GC前存在糖調(diào)節(jié)受損者)。

2 281例原發(fā)性腎病綜合征患者，GC治療后529例患者出現(xiàn)糖調(diào)節(jié)受損(IGR)，而發(fā)生SDM的患者有142例(圖1)，所有患者均在使用GC期間出現(xiàn)血糖升高，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 原發(fā)性腎病綜合征合并SDM患者的篩選流程1次血糖異常：患者使用GC治療后僅出現(xiàn)1次空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或餐后2h血糖≥11.1 mmol/L;IGR：糖調(diào)節(jié)受損；SDM：類固醇糖尿病

相關(guān)定義 高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg?？崭寡鞘軗p(IFG)：空腹血糖≥6.1 mmol/L且<7.0 mmol/L，且糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2h血糖≥7.8 mmol/L。糖耐量減低(IGT):空腹血糖<7.0 mmol/L，但OGTT 2h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥：HDL<1.16 mmol/L(男性)或者<1.29 mmol/L(女性)。高尿酸血癥：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L。

臨床觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者腎病綜合征起病時(shí)的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病家族史、血壓、合并用藥、病理類型、GC起始劑量；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C、血尿酸、采用CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血清白蛋白、24h尿蛋白定量、靜脈空腹血糖。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD方法；非正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素分析采用Logistic回歸分析。以單因素分析中P<0.2的變量為候選變量，進(jìn)入多因素Logistic回歸模型分析，采用前進(jìn)LR方法進(jìn)行多因素篩選。采用ROC曲線的曲線下面積評(píng)價(jià)多因素回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 142例患者發(fā)生SDM，其中女性68例。年齡范圍14～74歲(平均39.4±15.4歲)，51例患者BMI≥24 kg/m2，22例患者使用GC前已存在糖調(diào)節(jié)受損，38例患者在GC治療期間合并使用他克莫司，GC累積用量840～30 715 mg(5 000 mg)。

SDM發(fā)生時(shí)間 142例患者在GC治療后的28d～28月(中位時(shí)間108d)發(fā)生SDM。3個(gè)月以內(nèi)，3～6月，6～12月，12～24月，>24月SDM發(fā)生率依次為40.9%，21.1%，19.7%，16.9%，1.4%。81.7%的SDM在GC治療1年內(nèi)診斷。其中2例患者病程中多次出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，反復(fù)GC誘導(dǎo)持續(xù)2年以上出現(xiàn)SDM。

糖代謝異?；颊咛卣?根據(jù)使用GC后糖代謝的變化分為三組：SDM組142例，IGR組529例和NGM組1 610例(表1)。隨著年齡的增長(zhǎng)、eGFR的下降及空腹血糖的升高，原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生糖代謝紊亂的可能性越大，三組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。糖尿病家族史陽(yáng)性比例、GC起始劑量、TC、LDL-C、低HDL-C患者的比例、血清白蛋白、尿蛋白及高尿酸血癥在三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 不同糖代謝的原發(fā)性腎病綜合征患者基線臨床資料比較

SDM：類固醇糖尿病；IGR:糖調(diào)節(jié)受損；NGM：糖代謝正常；GC:糖皮質(zhì)激素；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率;a：與SDM組相比，P<0.05；b：與IGR組相比，P<0.05；c：與NGM組相比，P<0.05；GC用量均折合成潑尼松劑量(換算單位為：潑尼松5 mg=甲潑尼龍4 mg)

SDM組女性患者比例明顯高于其他兩組，BMI、高血壓2級(jí)以上(含2級(jí))所占比例、合并使用他克莫司的比例高尿酸血癥及TG水平與NGM組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，而與IGR組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

按原發(fā)疾病將患者分為FSGS、MCD、足細(xì)胞病及IgM腎病，發(fā)現(xiàn)SDM組FSGS患者所占比例最高，三組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。與NGM組相比，SDM組MCD患者較少(P<0.05)，而與IGR組相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他兩種疾病組間分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

影響糖代謝的因素 單因素 Logistic回歸提示女性、年齡、BMI≥24 Kg/m2、高血壓2級(jí)以上(含2級(jí))、FSGS、合并使用他克莫司、GC起始劑量、TG、eGFR、高尿酸及空腹血糖是原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素。而MCD綜合征患者則不易發(fā)生SDM(表2)。

表2 GC治療原發(fā)性腎病綜合征發(fā)生SDM的單因素Logistic回歸分析

GC: 糖皮質(zhì)激素； SDM：類固醇糖尿病；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; eGFR: 估算 的腎小球?yàn)V過(guò)率

多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，以是否并發(fā)SDM為因變量，性別、年齡、 BMI、血壓、是否合并使用他克莫司、病理類型、GC起始劑量、三酰甘油、LDL-C、eGFR、是否高尿酸血癥、空腹血糖為自變量建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示女性、高齡、空腹血糖升高、高尿酸自癥、高TG血癥、GC起始劑量較大及合并使用他克莫司是原發(fā)性腎病綜合征患者GC治療后發(fā)生SDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表2)。多因素模型預(yù)測(cè)SDM的曲線下面積為0.753(0.712～0.794)。

討 論

GC是治療腎病綜合征的主要藥物[3]，亦是繼發(fā)性糖尿病最常見(jiàn)的藥物性因素[1]。有報(bào)道顯示SDM的發(fā)病率約為1.5%～ 47%[4-7]。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示非糖尿病患者使用GC后糖代謝紊亂及SDM的發(fā)病率分別是32.3%和18.6%[9]。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性腎病綜合征患者在使用GC治療期間共有29.4%的患者出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中SDM的發(fā)病率為6.2%。既往研究認(rèn)為SDM的血糖特點(diǎn)以餐后血糖升高為主[10]，當(dāng)血糖水平處于10～20 mmol/L時(shí)，患者極少有或僅有輕微的高糖血癥的臨床表現(xiàn)[11]，部分患者出現(xiàn)多尿、多飲、多食等臨床表現(xiàn)，常常被誤認(rèn)為是GC的不良反應(yīng)而忽視。本研究患者高糖血癥的臨床表現(xiàn)不典型，且SDM的診斷主要依據(jù)隨訪過(guò)程中的空腹血糖，鮮有患者自測(cè)餐后2h血糖。此外本研究限定GC使用時(shí)間≥28d。以上原因均可造成SDM的漏診。

單因素分析顯示FSGS患者更易發(fā)生SDM，反之，MCD患者發(fā)生SDM的可能性較低，進(jìn)一步分析SDM組FSGS患者和MCD患者使用GC的總劑量和發(fā)病時(shí)間并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)合多因素分析未發(fā)現(xiàn)病理類型是發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素，考慮造成單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因可能存在混雜因素的干擾。Pagano等[12]發(fā)現(xiàn)健康志愿者口服潑尼松30 mg/d，7d后胰島素敏感性下降60%。Fathallah等[13]認(rèn)為GC以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)胰島素抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)SDM的患者其GC最低累積用量為840 mg，GC治療后的3個(gè)月內(nèi)，原發(fā)性腎病綜合征患者合并SDM的發(fā)病率最高，隨著GC的減量，SDM的新增發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，多因素分析亦發(fā)現(xiàn)GC的起始劑量是發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素。因此，SDM的發(fā)生與GC的用量有關(guān)。

既往研究認(rèn)為高齡患者其胰島功能逐漸下降，胰島素抵抗現(xiàn)象較低齡患者更加顯著[14]。本研究亦發(fā)現(xiàn)年齡是原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素。 Fliser等[15]發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者在eGFR正常時(shí)即可發(fā)生胰島素抵抗，甚至早于貧血、代謝性酸中毒、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及維生素D缺乏的出現(xiàn)。他們認(rèn)為胰島素抵抗與eGFR并無(wú)直接相關(guān)性，推測(cè)胰島素抵抗可能與腎小管功能受損、基因和(或)環(huán)境因素有關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全時(shí)，甲狀旁腺功能繼發(fā)性亢進(jìn)導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，影響胰島β細(xì)胞功能減少胰島素分泌[16]。本研究中原發(fā)性腎病綜合征患者的eGFR多無(wú)明顯下降，故本文多因素分析未發(fā)現(xiàn)eGFR下降是SDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

20世紀(jì)60年代國(guó)外研究首次報(bào)道高TG血癥與胰島素抵抗有關(guān)[17]。1985年Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn)高TG血癥和低HDL血癥是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)LPL、Apoc3、ANGPTL3基因的突變可增加血清TG水平，誘發(fā)胰島素抵抗[19]。本研究亦發(fā)現(xiàn)高TG血癥是SDM的危險(xiǎn)因素。多數(shù)研究認(rèn)為高TG血癥可引起脂肪異位沉積，導(dǎo)致受累組織發(fā)生胰島素抵抗，認(rèn)為炎癥因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力及脂毒性可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要機(jī)制[20]。腎病綜合征本身也可引起血脂代謝紊亂，但本研究并未發(fā)現(xiàn)TC、LDL-C、HDL-C有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此高TG血癥是發(fā)生SDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。他克莫司可特異性結(jié)合胰島β細(xì)胞表面的FKBP-12蛋白，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)他克莫司濃度增加，進(jìn)而通過(guò)干擾胰島素基因轉(zhuǎn)錄、減少ATP生成、誘發(fā)胰島β細(xì)胞凋亡等機(jī)制抑制胰島素分泌，導(dǎo)致外周組織產(chǎn)生胰島素抵抗[19]。他克莫司自身會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病，當(dāng)與GC聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)增加SDM的發(fā)病率。

此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者易發(fā)生SDM。目前研究多認(rèn)為高尿酸血癥可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子及脂聯(lián)素的釋放、血管內(nèi)皮功能障礙、抑制一氧化氮的活性進(jìn)而激活I(lǐng)RS1、抑制PKB，干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終產(chǎn)生胰島素抵抗[21-24]。

本研究是目前樣本量最大的單中心原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生SDM的臨床研究，明確了其發(fā)病率和相關(guān)危險(xiǎn)因素，具有重要的臨床意義。但本研究尚存在不足，首先本文為回顧性研究，并非所有患者均常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖及糖化血紅蛋白，部分患者可能被漏診。此外本研究未檢測(cè)患者體內(nèi)胰島素及C肽水平，且尚有許多其他藥物可導(dǎo)致血糖升高，如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類降脂藥、鈣離子拮抗劑等[13]，本研究未追蹤每位患者的用藥史。因此，原發(fā)性腎病綜合征患者發(fā)生SDM的相關(guān)研究有待進(jìn)一步前瞻性研究。

小結(jié)：原發(fā)性腎病綜合征患者在使用GC后糖代謝紊亂的發(fā)病率高。對(duì)于需長(zhǎng)期服用GC的原發(fā)性腎病綜合征患者，臨床醫(yī)師應(yīng)早期識(shí)別SDM的危險(xiǎn)因素以便早期發(fā)現(xiàn)SDM，及時(shí)治療。

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(本文編輯 凡 心)

Glucocorticoid induced diabetic mellitus and related risk factors in patients with primary nephrotic syndrome

SHENGAiqin1,TUYuanmao1,GUOJinzhou1,DUHong2,LIUZhihong1,LIShijun1

1NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China2Departmentofendocrinology,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Correspondingauthor:LIShijun(E-mail:lisj8855@163.com)

Objective：To investigate the incidence and risk factors of steroid-induced diabetes mellitus (SDM) in patients with primary nephrotic syndrome,who have started glucocorticoid therapy. Methodology：From January 2011 to December 2015, patients who were diagnosed as SDM were enrolled into this retrospective study and their clinical characteristics were investigated. According to whether or not with abnormal glucose metabolism after accepting glucocorticoid therapy, the patients were divided into three groups as SDM, impaired glucose regulation (IGR), and normal glucose metabolism (NGM). The risk factors of SDM were analyzed with logistic regression. Results：Among 2 281 cases, total of 671 patients presented abnormal glucose metabolism (AGM) after glucocorticoid therapy, including 142 cases of SDM. 81.7% of SDM was diagnosed within the first year of glucocorticoid therapy, and the median time was 108 days. AGM was associated with age, focal segmental glomerulosclerosis, glomerular filtration rate and fasting plasma glucose (FPG). Significant statistical differences were existed among the three groups. Compared with NGM, SDM patients had higher body mass index (BMI), higher proportion of stage 2 or 3 hypertension, higher proportion of combined use of tacrolimus and higher level of triglyceride (TG), and the differences were statistically significant. However, there was no significant difference compared with IGR.Multivariate logistic regression analysis revealed that sex, age, FPG, TG, initial dose of glucocorticoid and simultaneous use of tacrolimus were risk factors of SDM. Conclusion：The incidence of abnormal glucose metabolism in patients with primary nephrotic syndrome who had started glucocorticoid therapy was high. Female, elder, higher level of FPG, TG, GC, and simultaneous use of tacrolimus can increase the risk of SDM.

nephrotic syndrome glucocorticoid steroid-induced diabetes mellitus risk factors

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.005

國(guó)家自然科學(xué)基金(81270799)，國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目課題(2015BAI09B05),國(guó)家“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2016YFC0904100)

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院) 腎臟科 碩士研究生(盛愛(ài)芹)，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)，2內(nèi)分泌科

李世軍(E-mail:lisj8855@163.com)

2016-12-05

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