宗亞雯 楊 柳 陳櫻花 劉正釗 李 康 章海濤 劉志紅 胡偉新

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嗎替麥考酚酯治療增殖性狼瘡性腎炎的療效和遠期預(yù)后

宗亞雯 楊 柳 陳櫻花 劉正釗 李 康 章海濤 劉志紅 胡偉新

目的：分析激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)治療增殖性狼瘡性腎炎(LN)的療效及遠期預(yù)后。 方法：經(jīng)腎活檢病理診斷為Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN并接受激素和MMF誘導(dǎo)治療≥3個月的235例患者納入本研究。根據(jù)MMF維持治療療程不同分為MMF長期維持組(組Ⅰ)、MMF短期維持組(組Ⅱ)、非MMF維持組(組Ⅲ)。誘導(dǎo)治療療效分為完全緩解、部分緩解和未緩解。復(fù)合腎臟終點事件包括終末期腎病(ESRD)、肌酐倍增和估算的腎小球濾過率(eGFR)下降≥50%。 結(jié)果：221例(94.0%)患者獲得緩解，6個月和9個月的總緩解率分別為89.3%和90.2%，完全緩解分別為47.6%和53.1%，不同病理類型的緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。中位隨訪時間83個月。隨訪期間，共73例(33.0%)復(fù)發(fā)，組Ⅰ復(fù)發(fā)率(22.1%)顯著低于組Ⅱ(45.5%，P<0.05)和組Ⅲ(44.4%，P<0.05)。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)組Ⅱ(HR 2.29，95%CI 1.18～4.47，P=0.015)和組Ⅲ(HR 3.22，95%CI 1.85～5.61，P<0.001)的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于組Ⅰ。10年復(fù)合腎臟終點事件發(fā)生率組Ⅰ(4.8%)低于組Ⅱ(10.6%)和組Ⅲ(13.9%)，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論：MMF誘導(dǎo)緩解后長期MMF維持能獲得較好的持續(xù)緩解率，長期MMF維持可降低復(fù)發(fā)率和終點事件發(fā)生率。

增殖性狼瘡性腎炎 嗎替麥考酚酯 療效 預(yù)后

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的腎臟損害，高達60%的SLE患者在病程中可出現(xiàn)腎臟受損，其中25%～50%在疾病早期就出現(xiàn)尿檢或腎功能異常[1]，腎臟損害是導(dǎo)致SLE患者死亡的獨立風(fēng)險因素[2]。

嗎替麥考酚酯(MMF)可以高度選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖、抗體形成及黏附因子糖基化[3]，還能減輕內(nèi)皮細胞的損傷和抑制血管炎性病變[4]。上世紀(jì)90年代MMF開始用于治療LN，國內(nèi)外多個隨機對照研究結(jié)果表明，MMF治療增殖性LN誘導(dǎo)療效不劣于或者優(yōu)于傳統(tǒng)間斷環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊療法[5-8]。MMF不僅能有效控制LN的活動，多中心研究進一步證明MMF維持治療LN的療效優(yōu)于硫唑嘌呤(AZA)[9]。

目前國內(nèi)外關(guān)于MMF治療LN的長期隨訪研究較少，大多為小樣本的觀察或?qū)φ昭芯?，著重于緩解率、?fù)發(fā)率及不良反應(yīng)，而對于腎臟長期預(yù)后研究較少，并且較少關(guān)注MMF對不同病理類型LN的療效。本研究回顧性分析235例LN患者MMF誘導(dǎo)治療療效及遠期預(yù)后，并探討影響復(fù)發(fā)的因素。

對象和方法

研究對象 2000年1月～2012年12月在南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心就診，并符合以下條件者納入本研究：(1)滿足1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)根據(jù)2003ISN/RPS LN病理分型標(biāo)準(zhǔn)，腎活檢病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅲ+Ⅴ型或Ⅳ+Ⅴ型[11]；(3)以激素聯(lián)合MMF為首次誘導(dǎo)治療，或復(fù)發(fā)后以激素聯(lián)合MMF重新誘導(dǎo)，且MMF治療時間≥3個月；(4)除外治療初估算腎小球濾過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)，或MMF治療前接受丙球、腎臟替代治療(RRT)、血漿置換、免疫吸附治療、聯(lián)合誘導(dǎo)[MMF聯(lián)合他克莫司(TAC)、雷公藤多苷(TW)等]治療者。

腎組織病理檢查 所有患者均接受B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺術(shù)，參照Austin評分系統(tǒng)[12]，進行腎組織活動性指數(shù)(AI) 及(CI)半定量評分。

治療方案 誘導(dǎo)期：活動期LN均先接受甲潑尼龍0.5 g/d×3d靜脈沖擊治療，后續(xù)口服強的松[起始劑量0.6～0.8 mg/(kg·d)]，4周后逐漸減量至10 mg/d維持，并給予MMF 1.0～2.0 g/d治療6～9月。維持期：采用激素(10～15 mg/d)聯(lián)合MMF(0.5～0.75 g/d)治療，停用MMF后，單用激素(5～10 mg/d)、激素聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)[1～2 mg/(kg·d)]或TW(60 mg/d)或來氟米特(10～20 mg/d)治療。

如出現(xiàn)以下情況，MMF減量或停用：(1)霉酚酸(MPA)0～12h血藥濃度曲線下面積(MPA-AUC0～12h)>45 mg·h/L時，劑量減半，并復(fù)查血藥濃度；(2)輕度感染時劑量減半，嚴重感染時暫時停用，感染控制后1周恢復(fù)治療劑量；(3)血白細胞計數(shù)減低(排除SLE活動)<3.0×109/L或CD4+T細胞<200個/μl時，劑量減半，血白細胞計數(shù)<2.0×109/L時停用；(4)出現(xiàn)嚴重嘔吐、腹瀉等消化道癥狀時劑量減半或停藥；(5)血清肌酐(SCr)升高超過基線30%并超過正常范圍時,劑量減半,一周后復(fù)查血藥濃度,如恢復(fù)正常,可繼續(xù)治療，SCr如進一步升高或進入終末期腎病(ESRD)則停用；(6)肝酶異常：谷丙或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍停用。

分組 根據(jù)MMF維持治療時間分為MMF長期維持組(誘導(dǎo)緩解后MMF維持治療≥18月，組Ⅰ)、MMF短期維持組(誘導(dǎo)緩解后MMF維持時間<18月，組Ⅱ)和非MMF維持組(誘導(dǎo)治療6～9月緩解后即更換為其他方案維持，組Ⅲ)。

臨床資料及實驗室指標(biāo) 記錄腎活檢時臨床資料，包括性別、年齡、SLE及LN病程、評分SLE疾病活動性指數(shù)(SLE-DAI)[13]。實驗室指標(biāo)包括：24h尿蛋白定量、血紅蛋白、SCr、eGFR(CKD-EPI公式)、血清白蛋白、血清球蛋白、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、補體C3、C4等。收集治療過程中的各種不良反應(yīng)，包括感染、胃腸道癥狀、肝酶升高、血液系統(tǒng)損害等。肝酶升高定義為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2倍。血液系統(tǒng)損害需排除SLE疾病活動所致。

療效評價 完全緩解(CR)：24h尿蛋白定量<0.4g，無活動性尿沉渣(尿紅細胞計數(shù)>10萬/ml或尿白細胞>5個/HP或紅細胞管型)，血白蛋白≥35 g/L，SCr 正?；蛏仙怀^基礎(chǔ)值15% ；部分緩解(PR)：24h尿蛋白定量下降至基礎(chǔ)值50%以下、且<3g，血白蛋白≥30 g/L，SCr正常或上升不超過基礎(chǔ)值15%；未緩解(NR)：未達到完全或部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。

復(fù)發(fā)包括腎臟病復(fù)發(fā)和腎外復(fù)發(fā)。腎臟復(fù)發(fā)：完全緩解者24h尿蛋白定量≥1.0g、部分緩解者24h尿蛋白定量上升≥2.0g。腎外復(fù)發(fā):SLE-DAI升高>4分，包括出現(xiàn)皮疹、血管炎、關(guān)節(jié)痛、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、狼瘡性心肌炎、狼瘡性肺炎、漿膜腔炎等與SLE活動相關(guān)的癥狀，或?qū)嶒炇覚z查異常等。

隨訪終點 為患者死亡，或復(fù)合腎臟終點，包括ESRD[eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或RRT持續(xù)>3個月]，或肌酐倍增(SCr超過基礎(chǔ)值的2倍)，或eGFR下降≥50%。未達終點者末次隨訪時間至2015-12-31。

統(tǒng)計方法 采用SPSS 22. 0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間計量資料比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間計量資料比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間計數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗、Fisher精確檢驗或者Kruskal-Wallis檢驗。Kaplan-Meier法分析累積腎臟復(fù)發(fā)率及復(fù)合腎臟終點事件發(fā)生率，Log-rank檢驗比較組間生存曲線差異。多因素Cox回歸分析分析疾病復(fù)發(fā)的影響因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 273例LN患者采用激素聯(lián)合MMF誘導(dǎo)治療，除外MMF治療時間<3月的38例，其余235例納入本研究(圖1)?；颊叩囊话闩R床資料見表1。中位隨訪時間為83個月(38，106)個月，組 Ⅰ、組 Ⅱ和組Ⅲ MMF治療時間分別為43.5個月(32，67.5)個月、15個月(12，20)個月和7個月(6，9)個月。

緩解率 235例LN患者中221例(94.0%)MMF治療獲得緩解(圖2A)，其中6月和9月總緩解率分別為89.3%和90.2%，CR率分別為47.6%和53.1%。MMF治療6月時，Ⅲ型(58.5%)、Ⅳ型(49.7%)和Ⅲ+Ⅴ型(44.4%)的CR率顯著高于Ⅳ+Ⅴ型(27.8%)(P<0.05)，總緩解率Ⅲ型(92.7%)和Ⅳ型(90.5%)的緩解率雖高于Ⅲ+Ⅴ型(77.8%)和Ⅳ+Ⅴ型(83.3%)，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療9月時，Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅲ+Ⅴ型緩解率無明顯提高(分別為95%、90.7%和77.8%)，CR率提高至70%、54.3%和55.6%，但Ⅳ+Ⅴ型的總緩解率(85.7%)及CR率(28.6%)均無明顯提高。

圖1 增殖性狼瘡性腎炎患者MMF治療和隨訪情況P:激素；MMF:嗎替麥考酚酯

女性,n(%)211(89.79)年齡(歲)30(20,38)SLE病程(月)5(1,36)LN病程(月)2(1,23)血紅蛋白(g/L)102.1±19.0尿蛋白(g/24h)2.06(1.12,4.87)白蛋白(g/L)30.58±6.78球蛋白(g/L)26.07±6.84SCr(μmol/L)71.6(56.6,104.3)補體C3(g/L)0.432(0.35,0.60)補體C4(g/L)0.09(0.05,0.13)ANA陽性,n(%)227(96.60)抗ds-DNA抗體陽性,n(%)158(67.23)病理類型,n(%) Ⅲ型41(17.45) Ⅳ型147(62.55) Ⅲ+Ⅴ型11(4.68) Ⅳ+Ⅴ型36(15.32) AI7(5,9) CI1(0,3)SLE-DAI13(11,16)

LN:狼瘡性腎炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SCr：血清肌酐；ANA：抗核抗體；SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)；AI：活動性指數(shù)；CI：慢性指數(shù)

圖2 嗎替麥考酚酯治療的累積緩解率和累計復(fù)發(fā)率

復(fù)發(fā) 隨訪中共73例(33.0%)復(fù)發(fā)(其中腎臟復(fù)發(fā)65例、腎外復(fù)發(fā)8例)，Ⅲ、Ⅳ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型的復(fù)發(fā)率分別為23.1%、33.1%、37.5%及48.3%(P>0.05)。組Ⅱ(45.5%)和組Ⅲ(44.4%)的復(fù)發(fā)率顯著高于組Ⅰ(22.1%，P<0.05)(圖2B)。

除組Ⅰ患者年齡低于其他兩組外，其余指標(biāo)三組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。多因素COX回歸分析，發(fā)現(xiàn)維持治療方案是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，組Ⅱ(HR 2.29，95%CI 1.18～4.47，P=0.015)和組Ⅲ(HR 3.22，95%CI 1.85～5.61，P<0.001)的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于組Ⅰ。

表2 三組患者誘導(dǎo)期及維持期的基線資料

SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡；LN：狼瘡性腎炎；SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)；AI：活動性指數(shù)；CI：慢性指數(shù)；SCr:血清 肌酐；ANA：抗核抗體；CR：完全緩解；PR：部分緩解;Alb:血清白蛋白

終點事件 隨訪期間1例患者死亡，20例(9.7%)患者到達復(fù)合腎臟終點(ESRD2例，肌酐倍增9例，eGFR下降≥50% 9例)。5年和10年復(fù)合腎臟存活率分別為94.7%和91.8%。Ⅳ+Ⅴ型10年復(fù)合腎臟終點事件發(fā)生率(24.1%)顯著高于Ⅲ型(2.6%)、Ⅳ型(6.9%)及Ⅲ+Ⅴ型(12.5%)(P<0.05)(圖3A)。10年復(fù)合腎臟終點事件發(fā)生率組Ⅰ(4.8%)低于組Ⅱ(10.6%)和組Ⅲ(13.9%)，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(圖3B)。

圖3 不同病理類型(A)及三組(B)狼瘡性腎炎患者復(fù)合腎臟終點事件發(fā)生率

不良反應(yīng) 隨訪期間157例患者共出現(xiàn)不良反應(yīng)284例次。感染發(fā)生率最高，共152例次，其他包括：白細胞減少(57例)，肝酶升高(43例)，胃腸道反應(yīng)(32例)，各組之間不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。

討 論

上世紀(jì)90年代起國內(nèi)外進行了大量激素聯(lián)合MMF治療LN的臨床研究，從非對照研究到隨機對照多中心研究，證明MMF治療增殖性LN療效不劣于或優(yōu)于CTX靜脈沖擊治療，但治療的緩解率報道不一，高者達95%，低者僅為54.6%[5-7,14-15]，研究結(jié)果不一可能與研究對象的病理類型的不同有關(guān)。此外，現(xiàn)有研究納入的病例數(shù)有限、隨訪時間短，對MMF治療不同病理類型LN的誘導(dǎo)療效缺乏比較，更缺乏遠期預(yù)后的研究。本研究是迄今為止MMF治療LN樣本量最大的研究，回顧性分析MMF誘導(dǎo)治療療效，同時分析MMF不同治療時間組的復(fù)發(fā)率及腎臟預(yù)后，以客觀評價MMF在LN治療中的作用和地位。

本研究發(fā)現(xiàn)MMF治療Ⅲ型和Ⅳ型LN的緩解率較高，而Ⅳ+Ⅵ型的緩解率低，CR率更低，僅為28.6%。既往研究發(fā)現(xiàn)，激素聯(lián)合MMF/TAC/CTX等免疫抑制方案治療Ⅳ+Ⅴ型LN的治療反應(yīng)差[16-17]，提示該類型LN的發(fā)病機制不同于單純增殖性LN。由激素與MMF和TAC組成的多靶點新療法[18]，經(jīng)過臨床對照研究證明該療法顯著提高Ⅳ+Ⅴ型LN緩解率，CR率可提高至45.9%。因此，MMF適于Ⅲ型和Ⅳ型LN的誘導(dǎo)治療,對于Ⅳ+Ⅴ型LN，應(yīng)選擇多靶點誘導(dǎo)治療。

本研究發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)治療獲得緩解后繼續(xù)MMF長期維持治療組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于MMF短期維持和非MMF維持治療組。Laskari等[19]發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)緩解后18個月內(nèi)MMF減量維持組的復(fù)發(fā)率是MMF劑量穩(wěn)定組的6.8倍,表明MMF長期治療可以降低復(fù)發(fā)率，過早減量或調(diào)整維持方案可能會提高復(fù)發(fā)的風(fēng)險。分析MMF長期維持組患者復(fù)發(fā)率低的原因，可能有以下：(1)與復(fù)發(fā)相關(guān)的因素很多，如高AI評分、大量蛋白尿、男性、青年、治療延誤、達緩解時間長及誘導(dǎo)治療后僅達部分緩解狀態(tài)等[20]。Mejia-Vilet等[21]研究發(fā)現(xiàn)CR(HR 0.28，95%CI 0.14～0.56，P<0.001)可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。本研究在維持初期，組Ⅰ的尿蛋白定量顯著低于另外兩組，CR率高于另外兩組，因此對于增殖性LN的治療，應(yīng)以疾病CR作為首要治療目標(biāo)以降低復(fù)發(fā)率。(2)三組之間抗dsDNA陽性率、補體水平雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但是組Ⅰ抗體轉(zhuǎn)陰率高，補體水平高，均提示疾病處于較穩(wěn)定狀態(tài)。本研究中長期MMF維持組復(fù)發(fā)率高于既往研究，考慮可能與研究對象年齡小、合并膜性病變的比例高有關(guān)。

雖然LN的治療方法不斷進展，但仍有高達26%的患者進展至ESRD[22]。日本研究發(fā)現(xiàn)增殖性LN 5、10、20年的腎臟生存率分別為95.8%、94.3%、76.9%[23]。Moroni等[24]觀察了93例增殖性LN患者的預(yù)后，10、20年的腎臟存活率分別為97%、82%。本研究的5年、10年腎臟存活率低于既往研究，考慮可能與將復(fù)合腎臟終點替代腎臟硬性終點有關(guān)。本研究首次比較了不同MMF維持治療時間組的腎臟遠期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)MMF長期維持組的腎臟遠期預(yù)后優(yōu)于MMF維持時間<18個月組，故MMF治療延續(xù)至2年或者更長時間可減少復(fù)發(fā)、提高遠期預(yù)后。

本研究仍有一定的局限性， MMF誘導(dǎo)緩解后替換的維持方案不統(tǒng)一，無法比較不同替換方案的維持療效及腎臟存活的差異，而且中位隨訪時間有限，腎臟硬終點事件少，本研究是單中心單治療方案的回顧性研究，因此還需要多中心、對照研究的驗證。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)-維持序貫治療可提高增殖性狼瘡腎炎的持續(xù)緩解率及遠期預(yù)后。

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(本文編輯 凡 心 莫 非)

Efficacy and long-term prognosis of mycophenolate mofetil treatment on patients with proliferative lupus nephritis

ZONGYawen，YANGLiu，CHENYinghua，LIUZhengzhao，LIKang，ZHANGHaitao，LIUZhihong，HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，MedicalSchoolofNanjingUniversity，Nanjing210016，China

Correspondingauthor:HUWeixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To retrospectively analyze the efficacy and long-term prognosis of mycophenolate mofetil (MMF) treatment on patients with proliferative lupus nephritis (LN). Methodology：Two hundred and thirty-five patients with biopsy-proved Class Ⅲ、Ⅳ and Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ lupus nephritis were enrolled in this study. All received prednisolone and MMF as induction immunosuppression. According to MMF therapy, they were divided into three groups：long-term MMF maintenance group (group Ⅰ)、short-term MMF maintenance group (group Ⅱ)、and non-MMF maintenance group (group Ⅲ). According to response to induction immunosuppression, they were divided into complete remission、partial remission、and no remission. The composite renal endpoint included end-stage renal disease (ESRD), creatinine doubling and decrease in eGFR≥50%. Results：221 patients (94.0%) responded favorably (complete or partial remission) to induction treatment. The overall (complete and partial remission) response incidences at 6 months and 9 months was 89.3% and 90.2%, respectively. The incidence of complete remission at 6 months and 9 months was 47.6% and 53.1%, respectively. There were no significant differences in clinical and pathological parameters between the three groups. The median follow-up time was 83(38，106)months. During follow-up, seventy-three patients (33.0%) relapsed. In group Ⅰ, the relapse rate was significantly lower than that in group Ⅱ and group Ⅲ(22.1%vs44.4%vs45.5%, respectively,P<0.05). Multivariate analysis showed that the hazard ratio of relapse for group Ⅱ was 2.29(95%CI 1.18～4.47,P=0.015)and 3.22 for group Ⅲ (95%CI 1.85～5.61,P<0.001)when compared with group Ⅰ. 20 patients reached the endpoint, include ESRD (n=2), creatinine doubling increase (n=9) and a decrease in eGFR ≥ 50% (n=9). Group Ⅰ showed lower incidence of composite renal endpoint than group Ⅱ and group Ⅲ(4.8%vs10.6%vs13.9%, respectively,P>0.05). Conclusion：Long-term MMF maintenance after remission can achieve better sustained remission rate, long-term MMF treatment can reduce the relapse and the incidence of end-events.

proliferative lupus nephritis mycophenolate mofetil efficacy prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.002

國家自然科學(xué)基金面上項目(81470042)，國家科技支撐計劃項目課題(2015BAI09B05，2015BAI12B02),國家“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”重點研發(fā)計劃項目(2016YFC0904100)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(宗亞雯)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

胡偉新(E-mail：huwx@vip.163.com)

2016-12-18

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