陳延民 姜巖 洪思雨 姚勇剛 解慶范

(泉州師范學院化工與材料學院，泉州362000)

兩個可調(diào)的四核銅Schiff堿配合物：自組裝、晶體結(jié)構(gòu)和抗癌活性

陳延民 姜巖 洪思雨 姚勇剛 解慶范＊

(泉州師范學院化工與材料學院，泉州362000)

通過水熱反應(yīng)制備了2個中心對稱的四核銅Schiff堿配合物[Cu4(H2O)2(μ-Brsth)2(μ3-Brsth)2](1)和[Cu4(H2O)2(Brsth)2(μ-Brsth)2(μ2-4，4′-bipy)2](2)，其中H2Brsth為5-溴水楊醛縮噻吩-2-甲酰腙。2個配合物晶體屬單斜晶系，空間群分別為P21/c和C2/c。2個配合物中所有的銅原子都是五配位，但每個配合物中4個Cu(Ⅰ)都處于2種類型的四方錐配位環(huán)境。在配合物1中4個銅原子被4個Schiff堿配體的酚鹽氧分別以μ3-O和μ-O方式橋聯(lián)形成椅式{Cu4O4}單元，而在配合物2中2對銅原子分別被2個Schiff堿配體的酚鹽氧μ-O和2個橋聯(lián)的μ2-4，4′-聯(lián)吡啶連接形成環(huán)狀的四核結(jié)構(gòu)。體外抗癌活性的研究結(jié)果表明，配合物1和2對人肝癌細胞HEPG2均有較強的增殖抑制作用。

銅配合物；Schiff堿；晶體結(jié)構(gòu)；抗癌活性

多核配合物廣泛存在于金屬蛋白和金屬酶中，參與許多代謝活動、能量的轉(zhuǎn)換與傳遞、電荷轉(zhuǎn)移和氧氣輸送等過程[1-2]。在這類配合物中金屬離子間的磁相互作用和金屬離子與橋連配體間的相互作用，使它們呈現(xiàn)了許多不同于單核配合物的物理化學性質(zhì)和生物活性。因此研究多核配合物不僅有助于揭示生命本質(zhì)，而且多核配合物在人工模擬、生物制劑和功能材料等方面具有廣闊的應(yīng)用前景[3-4]。銅是生物體必須的微量元素，參與電子傳遞、氧化還原等生命過程；它的配合物具有很好的穩(wěn)定性，配位數(shù)具有多變性，尤其是它的四方錐配位構(gòu)型使其更具有形成多核配合物傾向[5-10]。而酰腙類Schiff堿及其配合物往往呈現(xiàn)良好的生物活性，如抑菌、抗病毒、抗腫瘤等，因而受到研究者的廣泛關(guān)注[11-12]。值得一提的是水楊醛類Schiff堿，其酚羥基氧原子的配位方式非常靈活，如有單齒配位、單齒雙橋聯(lián)配位和單齒三橋聯(lián)配位方式，在多核配合物的構(gòu)建中扮演著重要的角色[13-15]。5-溴水楊醛縮噻吩-2-甲酰腙(H2Brsth)是一種三齒Schiff堿，我們曾合成了它的單核銅配合物[Cu(Brsth)(phen)]和雙核鎘配合物[Cd2(μ-Brsth)2(Phen)2][16]。而本文則合成了一種μ3-O和μ-O橋聯(lián)的四核銅配合物[Cu4(H2O)2(μ-Brsth)2(μ3-Brsth)2](1)；同時，根據(jù)1的中心對稱性和4，4′-聯(lián)吡啶的μ2-配位特點[17-18]，在1的兩組雙核基元之間插入了一對4，4′-聯(lián)吡啶配體，通過自組裝合成了另一種四核銅配合物[Cu4(H2O)2(Brsth)2(μ-Brsth)2(μ2-4，4′-bipy)2](2)。在此主要報導(dǎo)它們的晶體結(jié)構(gòu)、光譜性質(zhì)和抗腫瘤活性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

德國Elmentar公司Vario EL型元素分析儀；美國Nicolet公司is10型FT-IR紅外光譜儀；上海美普達UV-1800PC型紫外-可見分光光度計；德國Bruker公司Smart ApexⅡCCD單晶衍射儀。所用試劑均為分析純。

1.2 配合物的合成

1.2.1 配合物[Cu4(H2O)2(μ-Brsth)2(μ3-Brsth)2](1)的合成

0.1 mmol H2Brsth、0.1 mmol乙酸銅、6 mL蒸餾水和2 mL乙醇置于20 mL內(nèi)襯聚四氟乙烯自動升壓不銹鋼反應(yīng)釜中，于150℃下反應(yīng)2 d，得到綠色塊狀晶體。對C48H32Br4Cu4N8O10S4的元素分析結(jié)果實測值(%，括號內(nèi)為計算值)：C 36.32(36.39)，H 2.01 (2.04),N 7.09(7.08)。IR(KBr,cm-1)：3 417s(H2O)，3104 w(Ar-H),1 621m(C=N)，1 595w，1 540m，1 495vs，1 471 vs，1 431s(C=C)，1 268m，1 234m(Ar-O)，826s，789m，732s(Ar-H)，709s(C-S)，644w，619m(C-Br)。

1.2.2 配合物[Cu4(H2O)2(Brsth)2(μ-Brsth)2(μ2-4，4′-bipy)2](2)的合成

0.1 mmol H2Brsth、0.1 mmol乙酸銅、0.1 mL4，4′-聯(lián)吡啶、6 mL蒸餾水和2 mL乙醇置于20 mL內(nèi)襯聚四氟乙烯自動升壓不銹鋼反應(yīng)釜中，于150℃下反應(yīng)2 d，得到暗綠色針狀晶體。對C68H48Br4Cu4N12O10S4的元素分析實測值(%，括號內(nèi)為計算值)：C 43.03(43.10)，H 2.51(2.56)，N 8.83(8.86)。IR(KBr，cm-1)：3 417s(H2O)，3 105w(Ar-H)，1 610s(C=N)，1 534 m，1 497vs，1 472m，1 433s(C=C)，1 222s(Ar-O)，816 s，806m，733m(Ar-H)，708s(C-S)，641m，620w(C-Br)。

1.3 晶體結(jié)構(gòu)的測試

分別選取0.20 mm×0.22 mm×0.24 mm(1)和0.20 mm×0.22 mm×0.24 mm(2)的單晶置于單晶衍射儀上，用經(jīng)石墨單色器單色化的Mo Kα射線(λ= 0.071 073 nm)分別在293(2)K和291(2)K于1.4°～26.0°(1)和3.0°～27.0°(2)范圍內(nèi)用φ～ω掃描方式收集衍射點，衍射強度經(jīng)過了吸收校正和Lp校正，晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，對氫原子和非氫原子分別采用各向同性和各向異性熱參數(shù)進行全矩陣最小二乘法修正，有機氫原子由理論加氫法得到,無機氫原子從差值傅立葉圖中找出。結(jié)構(gòu)解析和精修分別采用SHELXTL[19]程序包在計算機上完成。晶體數(shù)據(jù)列于表1。

CCDC：1058056，1；1048382，2。

2 結(jié)果與討論

2.1 配合物1的晶體結(jié)構(gòu)

配合物1的分子結(jié)構(gòu)見圖1，主要鍵長和鍵角見表2。中心對稱的四核配合物分子由4個銅離子、4個Schiff配體Brsth2-陰離子和2個配位水分子組成，分子式為[Cu4(H2O)2(μ-Brsth)2(μ3-Brsth)2]。水楊醛類Schiff堿多核配合物中酚鹽氧原子往往充當著多重橋聯(lián)作用，形成立方烷{Cu4O4}單元是此類四核銅配合物經(jīng)常呈現(xiàn)的特點[15,20]。然而配合物1中，銅離子和酚鹽氧交替排列形成一種椅式結(jié)構(gòu)的{Cu4O4}單元，其中Cu2、Cu2i、O2、O2i完全共平面，Cu1…Cu2和Cu2…Cu2i距離分別為0.296 8和0.333 5nm。4個Schiff堿的酚鹽氧采用2種模式與銅配位，一種是雙重橋聯(lián)μ-O，另一種是三重橋聯(lián)μ3-O。Schiff堿H2Brsth采用烯醇式與銅配位，并去質(zhì)子化形成陰離子配體Brsth2-。4個銅離子都是五配位的四方錐配位幾何構(gòu)型，但所處配位環(huán)境不同。Cu1與1個配體μ3-Brsth2-的羰基氧原子O1、亞胺基的氮原子N2和酚鹽氧原子μ3-O2以及另一配體μ-Brsth2-的酚鹽氧原子μ-O4配位，形成錐底，Cu1-O1、Cu1-N2、Cu1-O2和Cu1-O4鍵長分別為0.194 5(3)、0.192 2(4)、0.195 2(3)和0.193 6(3)nm，錐底鍵角在80.41(12)°～104.22(13)°范圍；而錐頂位置被配位水分子占據(jù)，Cu1-O1W鍵長0.226 5(3)nm，相關(guān)的鍵角在85.61(11)°～104.79(12)°范圍。Cu2則與μ-Brsth2-羰基氧原子O3、亞胺基的氮原子N4和酚鹽氧原子μ-O4以及另一配體μ3-Brsth2-的酚鹽氧原子μ3-O2配位，形成錐底，Cu2-O3、Cu2-N4、Cu2-O4和Cu2-O2鍵長分別為0.191 8(3)、0.192 7(4)、0.191 4(3)和0.199 3(3)nm，錐底鍵角在79.92(12)°～104.08(13)°范圍；而錐頂位置被O2i(Symmetry codes：ix，-y，-z)占據(jù)，由于Jahn-Teller效應(yīng),Cu2-O2i距離(0.263 0(3) nm)被拉長，相關(guān)的鍵角在88.69(10)°～102.82(14)°范圍。正是O2和O2i的三重橋聯(lián)作用構(gòu)建了椅式的{Cu4O4}四核結(jié)構(gòu)基元。Cu2-O2i鍵長(0.263 0(3)nm)比Cu1-O1W(0.226 5(3)nm)長的原因可能與配體間的排斥作用有關(guān)。

表1 配合物1和2的晶體學數(shù)據(jù)Table 1Crystallographic data for 1 and 2

圖1 配合物1的分子結(jié)構(gòu)Fig.1Molecular structure of 1

酰腙配體的噻吩環(huán)與苯環(huán)的二面角分別為17°和18°。四核分子內(nèi)噻吩環(huán)與噻吩環(huán)、苯環(huán)與苯環(huán)之間存在弱的π-π相互作用，質(zhì)心間距分別為0.389 4和0.373 5 nm。四核分子內(nèi)存在著C-H…O類型的氫鍵(如C11-H11…O3和C23-H23…O1)；同時四核分子之間存在著如O1W-H1X…N1ii和O1W-H1Y…N3iii等典型的氫鍵(表3)，它們對于穩(wěn)定分子結(jié)構(gòu)起著重要的作用。分子間氫鍵將配合物擴展為平行于bc平面的二維層狀結(jié)構(gòu)(圖2)。

表2 配合物1的主要鍵長(nm)和鍵角(°)Table 2Selected bond lengths(nm)and angles(°)of 1

表3 配合物1中的氫鍵參數(shù)Table 3Hydrogen bond parameters for 1

圖2 配合物1中的分子間氫鍵Fig.2Hydrogen bonds in 1

2.2 配合物2的晶體結(jié)構(gòu)

配合物2的分子結(jié)構(gòu)見圖3，主要鍵長和鍵角見表4。2也是一種中心對稱的四核配合物。由圖3可見，2就相當于1的四核結(jié)構(gòu)被對稱地分割成2個雙核基元，二者之間插入2個4，4′-聯(lián)吡啶，重新將銅離子橋聯(lián)形成一種新的四核結(jié)構(gòu)(Scheme 1)，由此可見這類四核結(jié)構(gòu)具有可控性。

圖3 配合物2的分子結(jié)構(gòu)Fig.3 Molecular structure of 2

Scheme 1

表4 配合物2的主要鍵長(nm)和鍵角(°)Table 4Selected bond lengths(nm)and angles(°)of 2

表5 配合物2中的氫鍵參數(shù)Table 5Hydrogen bond parameters for 2

4個中心離子Cu(Ⅰ)同樣處于兩類四方錐配位環(huán)境，錐底的Cu-O和Cu-N鍵長0.187 4(3)～0.202 6(4) nm，平均鍵長0.194 6 nm，與配合物1的平均鍵長0.193 8 nm比較接近。但是一個四方錐的錐頂配位水與Cu(Ⅰ)的鍵長比配合物1的略長，Cu2-O1W為0.233 1(3)nm；而另一個四方錐的錐頂配原子O與Cu(Ⅰ)的鍵長則略短，Cu1-O3i為0.254 8(3)nm。鍵角在81.71(12)°～102.15(11)°和164.96(14)°～173.47(13)°。四核基元分子內(nèi)，4，4′-聯(lián)吡啶之間、酰腙配體的苯環(huán)之間和噻吩雜環(huán)之間均存在著π→π相互作用(質(zhì)心間距分別為0.377 2(2)、0.376 8(2)和0.403 6(2) nm)，它們對穩(wěn)定配合物的結(jié)構(gòu)起著重要的作用。四核基元的配位水分子與另外2個相鄰的配合物的配體酰胺N原子之間形成強烈的氫鍵(鍵長0.195 0～0.212 0 nm)，從而將配合物連接成波浪形的二維超分子網(wǎng)絡(luò)(圖4)。此外，分子間還存在著豐富的CH…O類型的氫鍵(表5)，它們對于穩(wěn)定晶體結(jié)構(gòu)同樣功不可沒。

2.3 配合物電子吸收光譜

配合物的紫外可見光譜如圖5所示。配合物1和2的電子躍遷行為與[Cd2(μ-Brsth)2(Phen)2]和[Cu(Brsth)(Phen)][16]非常相似，403和404 nm處的強吸收帶歸屬配體與金屬離子間的荷移躍遷(LMCT)。310～339 nm范圍的一組吸收峰，可指認為n→π*電子躍遷，與配體H2Brsth相比發(fā)生了一定程度的紅移。在1中275 nm處配體的π→π*電子躍遷，與H2Brsth相比強度和寬度都增加，是因為配體以烯醇式配位增加分子的共軛程度。而2中π→π*電子躍遷(264 nm)強度顯著增大，是因為有4，4′-聯(lián)吡啶配位的結(jié)果。

圖4 配合物2中氫鍵構(gòu)建的二維超分子結(jié)構(gòu)Fig.42D supramolecular structure linked via hydrogen bonds of 2

圖5 配體H2Brsth和配合物的紫外可見光譜圖Fig.5UV-Vis spectra of the ligand and complexes

2.4 抗腫瘤活性

參照文獻[21]方法采用MTT法初步研究了配體H2Brsth及其配合物對人肝癌細胞HEPG2體外增殖的抑制作用，配合物的半數(shù)抑制濃度IC50列于表6。按照抗腫瘤生物活性體外篩選試驗的結(jié)果評定標準，藥物濃度為1 μmol·L-1時，對腫瘤細胞生長抑制率高于50%，則視為弱效；濃度為0.1 μmol·L-1時抑制率高于50%則視為強效。實驗結(jié)果表明，配合物1和2對人肝癌細胞HEPG2有較強的增殖抑制作用，屬強效抗癌藥物。它們的活性都比相應(yīng)的配體強得多，且與濃度的增加正相關(guān)，呈濃度依賴性(圖6)。而同是五配位的銅的三元單核配合物[Cu (Brsth)(Phen)][16]的活性則弱得多，活性與配體相近，對人肝癌細胞HEPG2的半數(shù)抑制濃度IC50為19.5 μmol·L-1，配合物1和2對人肝癌細胞HEPG2的半數(shù)抑制濃度IC50分別為0.841和0.760 μmol·L-1，約是[Cu(Brsth)(Phen)]的IC50值的1/23～1/25。由此可見，具有大平面結(jié)構(gòu)的配合物更有利于與DNA發(fā)生作用，從而使其生物活性增強。5-硝基水楊醛縮噻吩-2-甲酰腙的銅雙核配合物[Cu(Him)L]2(Him=咪唑)[21]對HEPG2的半數(shù)抑制濃度IC50為1.54 μmol· L-1，約是配合物1和2的2倍，進一步證明銅含量的增高和暴露程度的增多，使底物更易與金屬離子接觸，生物活性更強[22]。

表6 配合物對癌細胞HEPG2的半數(shù)抑制濃度IC50Table 6IC50values of the complexes on HEPG2 cancer cell

圖6 配體和配合物對HEPG2的抑制作用Fig.6Inhibition effects of the ligand and complexes on cell HEPG2

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Two Adjustable Tetranuclear Copper(Ⅱ)Schiff Base Complexes: Self-Assembly,Crystal Structures and Antitumor Activities

CHEN Yan-MinJIANG YanHONG Si-YuYAO Yong-GangXIE Qing-Fan＊
(College of Chemical Engineering and Material,Quanzhou Normal University,Quanzhou,Fujian 362000,China)

A tridentate Schiff base ligand(H2Brsth),derived from the condensation of 5-bromosalicylaldehyde and 2-acetylthiophene,hydrothermally reacted with Cu(Ⅰ)acetate in mixed-solvent of ethanol and water to yield tetranuclear complexes[Cu4(H2O)2(μ-Brsth)2(μ3-Brsth)2](1)and[Cu4(H2O)2(Brsth)2(μ-Brsth)2(μ2-4,4′-bipy)2](2), which were characterized by elemental analyses,IR,electronic spectra,thermogravimetric analysis and single crystal X-ray diffraction.The X-ray diffraction analyses reveal that 1 crystallizes in the monoclinic space group P21/c with Z=2 while 2 in monoclinic space group C2/c with Z=4.In 1 and 2 each Cu(Ⅰ)atoms are fivecoordinated with both distorted square pyramidal geometries.In 1 four Cu(Ⅰ)atoms are held together by four μ-O and/or μ3-O type phenoxo oxygen atoms from four individual Schiff base ligands to form a chair-shaped{Cu4O4} unit.In 2 two pairs of Cu(Ⅰ)atoms join two μ2-4,4′-bipy molecules and two μ-phenoxo oxygen atoms from two Schiff base,respectively,to form a cyclic tetranuclear structure.The in vitro antitumor activities of ligand and complexes were tested by MTT method,which results show that the complexes have strong in vitro antitumor activity against HEPG2 cancer cells lines．CCDC:1058056,1;1048382,2.

copper complex;Schiff base;crystal structure;antitumor activity

O614.121

A

1001-4861(2017)06-1023-07

10.11862/CJIC.2017.122

2017-01-17。收修改稿日期：2017-04-17。

泉州師范學院學科建設(shè)資金和福建省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(No.201610399058)資助。

＊通信聯(lián)系人。E-mail：xqf360@163.com；會員登記號：S06N2113M1304(陳延民)，S06N5449M1311(解慶范)。