姚璐，武云濤，田國祥，夏常泉，王曉兵，張峰

? 論著 ?

聚乙二醇洛塞那肽注射液聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效

姚璐1，武云濤1，田國祥1，夏常泉1，王曉兵1，張峰1

目的 觀察聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者的降糖療效，并初步評價其安全性。方法 納入2012年11月～2014年1月于陸軍總醫(yī)院干四科就診的2型糖尿病患者36例，其中男性26例，女性10例，年齡41～65歲，平均年齡（53.6±9.9）歲。采用隨機、雙盲、平行對照試驗設計，將所有患者分為：安慰劑組（11例）、PEX168-100 μg組（13例）和PEX168-200 μg組（12例）。用藥12周，后隨訪4周。觀察治療前和隨訪4周后各組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（2h PBG）的變化及藥物不良反應的發(fā)生情況。結果 治療12周后，PEX168-100 μg組和PEX168-200 μg組FBG、2h PBG以及HbA1c較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與安慰劑組治療后比較，PEX168-100 μg組和PEX168-200 μg組FBG、2h PBG以及HbA1c下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。PEX168-100 μg組有1例（7.7%）發(fā)生惡心；PEX168-200 μg組有2例（16.7%）發(fā)生惡心，1例（8.3%）發(fā)生頭痛，癥狀均隨用藥時間的延長而自行改善。所有患者未有低血糖、肝腎功能異常和胰腺炎等不良反應發(fā)生。結論 聚乙二醇洛塞那肽注射液能有效地降低2型糖尿病患者的血糖，初步觀察具有良好的安全性及耐受性，可為今后的臨床應用提供參考。但本研究病例數(shù)有限，今后需大樣本的觀察研究。

聚乙二醇洛塞那肽注射液；二甲雙胍；糖尿??；2型

世界衛(wèi)生組織提出，到2030年糖尿病患者將達7億以上[1]。目前約50%的糖尿病患者血糖控制未達標，因此需要尋找新的降糖途徑單藥或聯(lián)合治療，以達到更好療效和耐受性。研究證實，人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及其類似物具有促進β細胞增殖、血糖依賴性的促進胰島素分泌等作用，目前已成為新型降糖藥的研究熱點。百泌達（Exenatide）是首個獲得美國FDA批準的模擬GLP-1的2型糖尿病治療藥物[2]。但由于GLP-1很不穩(wěn)定，可迅速被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）快速降解，半衰期很短，需每日兩次皮下注射才能達到治療效果。本研究所應用的聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）為我國自主研制藥物，是一種長效的胰高血糖素樣肽類似物，其作用機制與已批準上市的胰高血糖素樣肽類似物Exenatide一致。為評價聚乙二醇洛塞那肽治療2型糖尿病的有效性及安全性，本研究行小樣本量的初步臨床試驗，結果如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2012年11月～2014年1月于陸軍總醫(yī)院干四科就診的2型糖尿病患者36例，其中男性26例，女性10例，年齡41～65歲，平均年齡（53.6±9.9）歲。入選標準：①根據(jù)1999年WHO診斷標準已被確診為2型糖尿?。虎谌虢M前二甲雙胍單藥治療≥12周且劑量≥1500 mg/d；③篩選時7.5%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤11.0%（本院檢測）可以進入導入期，入組時7.0%≤HbA1c≤11.0%（中心化檢測）；④20歲≤年齡≤70歲；⑤19 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)≤35 kg/m2。患者均簽署知情同意書，本臨床試驗獲得CFDA的批準。排除標準：①聚乙二醇洛塞那肽注射液皮試陽性；②隨機化前使用了以下任何一種藥物或治療：GLP-1類似物、胰島素、生長激素、除二甲雙胍外的任何具有降血糖作用的藥物（包括中草藥）、皮質(zhì)類固醇藥物、非消化道給藥或關節(jié)內(nèi)給藥；③有重度低血糖發(fā)作病史；1型糖尿病、單基因突變糖尿病、胰腺損傷所致的糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；嚴重的急慢性胃腸道疾??；有高血壓病史且經(jīng)降壓藥治療后收縮壓＞160 mmHg和/或舒張壓＞100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；有嚴重心血管疾病、急慢性胰腺炎病史；有甲狀腺髓樣癌史；急性代謝并發(fā)癥（酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒或高滲性昏迷狀態(tài)）、增殖性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；隨機化前3個月內(nèi)體重變化超過10%；④谷丙轉氨酶＞2.0倍正常上限值和/或谷草轉氨酶＞2.0倍正常上限值和/或總膽紅素＞1.5倍正常上限值，且復查確診者；血肌酐超出正常值范圍，和/或尿蛋白≥＋＋；空腹三酰甘油≥5.64 mmol/L（500 mg/dL）；經(jīng)研究者判斷不適宜參加本研究的甲狀腺功能異常者；血淀粉酶超出正常上限值，且復查確診者；妊娠或哺乳期的女性。

1.2 方法

1.2.1 研究藥物 聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）：兩種規(guī)格0.5 ml：100 μg和0.5 ml：200 μg，由國內(nèi)某藥業(yè)股份有限公司提供。對應批號分別為：201203012、201203021。用法用量：每周一次，每次0.5 ml/支，上臂皮下注射。聚乙二醇洛塞那肽模擬液：0.5 ml/支，由國內(nèi)某藥業(yè)股份有限公司提供，批號：201203011。鹽酸二甲雙胍片（格華止）：500 mg/片，由中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，批號：1202082。

1.2.2 分組及給藥方法 采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照設計，對二甲雙胍單藥（≥1500 mg/d）治療≥8周的2型糖尿病患者進行篩選，如在我院化驗7.5%≤HbA1c≤11.0%，且均符合納入排除標準即可進入4周的導入期?；颊哌M入導入期后，改為統(tǒng)一口服格華止（1500 mg/d）。在正式入組前3 d患者來我院進行一般情況的檢查，并再次抽血送指定檢驗中心檢測HbA1c，中心檢測結果7.0%≤HbA1c≤11.0%的患者即可進入聚乙二醇洛塞那肽注射液治療期。共納入2型糖尿病患者36例，所有患者按隨機化原則分配到3個組：安慰劑組（11例）、PEX168-100 μg組（13例）、PEX168-200 μg組（12例）。所有患者每周一次來醫(yī)院，每次上臂皮下注射0.5 ml藥物。連續(xù)給藥12次后停止治療，進入4周隨訪期。整個給藥及隨訪期間所有患者維持格華止基礎治療不變，于第12次給藥后第4周到醫(yī)院進行療效和安全性評價。在整個治療期間，研究藥物采用雙盲給藥方式，格華止采用開放給藥方式且在整個研究期間保持劑量不變，均維持合理控制飲食、適量運動等非藥物治療。三組患者的性別比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、入組時的血糖、糖化血紅蛋白等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2.3 觀察指標 ①所有患者均在治療前和停止給藥4周后空腹抽取肘靜脈血10 ml，檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）及HbA1c。血糖采用羅氏公司MODULAR P800全自動生化分析儀測定，HbA1c采用高壓液相色普儀測定；②記錄給藥和隨訪期間各種不良反應，包括消化道不適、低血糖、實驗室檢查異常、肝腎功能損害等。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.1.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后FBG、2h PBG及HbA1c的比較治療12周后，PEX168-100 μg組和PEX168-200 μg組FBG、2h PBG以及HbA1c較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與安慰劑組治療后比較，PEX168-100 μg組和PEX168-200 μg組FBG、2h PBG及HbA1c下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表1），并可觀察到PEX168-200 μg組對FBG及2h PBG的改善程度優(yōu)于PEX168-100 μg組，呈良好的量-效趨勢。

表1 三組治療前后各項指標的變化情況

2.2 三組不良反應比較 本研究最常見的不良反應為消化道不適，主要表現(xiàn)為惡心，其次為頭痛，治療期間PEX168-100μg組1例（7.7%）發(fā)生惡心；PEX168-200μg組2例（16.7%）發(fā)生惡心，1例（8.3%）發(fā)生頭痛，不良反應的發(fā)生具有劑量依賴性。PEX168-200 μg組較安慰劑組和PEX168-100 μg組不良反應發(fā)生率增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。所有患者未經(jīng)特殊處理，癥狀隨用藥時間延長而自行改善?；颊呔窗l(fā)生低血糖、肝腎功能異常和胰腺炎等（表2）。

表2 三組不良反應比較（n，%）

3 結論

2型糖尿病是一種復雜的代謝疾病，除胰島素分泌異常外，胃腸道激素的分泌異常在其發(fā)生發(fā)展中也起著非常重要的作用[3]。長期以來，人們主要通過口服藥物及注射胰島素來控制血糖，研究顯示每年約有10%的糖尿病患者因治療失效而使病情加劇[4]。腸促胰素是人體進餐后由腸道細胞分泌的多肽類激素，包括由回腸和結腸的L細胞分泌的GLP-1和由十二指腸的K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），兩者同為DPP-4的底物[5]。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的GLP-1分泌受損，GIP的分泌水平未見明顯減少，但其促胰島素分泌的作用卻嚴重受損，提示GLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮更重要的作用[6]。艾塞那肽[7]是首個上市的GLP-1受體激動劑，為從毒蜥唾液腺中分離到的GLP-1類似物，由39個氨基酸殘基組成，分子量為4262.67，與GLP-1有53%的同源性，與GLP-1同作用于G蛋白偶聯(lián)受體，并有更高親和力[8]，半衰期更長[9]。艾塞那肽能增加葡萄糖依賴性胰島素分泌；減少胰高血糖素分泌，肝臟輸出的葡萄糖減少；減少食物吸收，使體重減輕[10]；延緩胃排空[11]，使餐后葡萄糖升高的速率減慢，且不會增加胃酸分泌[12]。艾塞那肽可在調(diào)節(jié)血糖的同時，保護胰島功能，改善患者的體重增加，并具有心血管保護作用等優(yōu)勢。從目前臨床前研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇洛塞那肽作用機制與Exenatide相似，但由于聚乙二醇洛塞那肽在化學結構上的改造，使藥物的作用時間延長，從而減少了給藥次數(shù)，具有治療更加方便的優(yōu)勢。目前臨床上常用的胰島素最少的給藥次數(shù)是每日一次皮下注射，使用不便。而聚乙二醇洛塞那肽只需每周一次，提高了患者的依從性。

本研究初步結果顯示，聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）注射液（100 μg或200 μg）每周一次皮下注射，可降低2型糖尿病患者的血糖，并且注射劑量少，防止大量應用胰島素導致的體重增加，同時從目前觀察看又無低血糖等不良反應，應用方便，為今后糖尿病患者的治療提供了一種更方便、安全的方法。但本試驗臨床病例數(shù)有限，目前只是初步小樣本量的觀察結果，今后需進一步增加臨床病例加以觀察研究，爭取為新型降糖藥物的研發(fā)及應用提供更多的臨床依據(jù)。

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本文編輯：姚雪莉

Curative effect of polyethylene glycol loxenatide injection combined with metformin in patients with type2 diabetes mellitus

YAO Lu*, WU Yun-tao, TIAN Guo-xiang, XIA Chang-quan, WANG Xiao-bing, ZHANG Feng.*Forth Department of Geriatrics, Chinese PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

YAO Lu, E-mail: luluheng@126.com

Objective To observe the curative effect of lowering blood sugar of polyethylene glycol loxenatide injection (PEX168) combined with metformin in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), and review the safety. Methods The patients (n=36, male 26, female 10, aged from 41 to 65 and average age=53.6±9.9) were chosen from Chinese PLA Army General Hospital from Nov. 2012 to Jan. 2014. All patients were divided, by applying randomized, double-blind and parallel controlled trial design, into placebo group (n=11), PEX168-100 μg group (n=13) and PEX168-200 μg group (n=12). All groups were treated for 12 weeks and followed up for 4 weeks. The changes of glycated hemoglobin (HbAlc), fasting blood glucose (FBG) and 2-hour postprandial blood glucose (2hPBG), and adverse drug reactions were observed in all groups before treatment and after followed up for 4 weeks. Results The levels of FBG, 2hPBG and HbA1c decreased significantly in PEX168-100 μg group and PEX168-200 μg group after treatment for 12 weeks (all P＜0.05). The levels of FBG, 2hPBG and HbA1c decreased more significantly in PEX168-100 μg group and PEX168-200 μg group compared with placebo group after treatment (all P＜0.05). There was 1 case (7.7%) with nausea in PEX168-100 μg group, 2 (16.7%) with nausea and 1 (8.3%) with headache in PEX168-200 μg group, and the symptoms were relieved as treatment time was prolonged. There were no adverse reactions occurred in all patients including hypoglycemia, dysfunctions of liver and kidney and pancreatitis. Conclusion PEX168 can effectively reduce the level of blood sugar in T2DM patients, and it has higher safety and tolerance after preliminary observation, which can provide a reference for future clinical application. But the cases are limited in this study, larger sample are needed in future observation and study.

Polyethylene glycol loxenatide injection; Metformin; Diabetes; Type 2

R587.1

A

1674-4055(2017)05-0577-03

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科

姚璐,E-mail:luluheng@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.17