韓一凡，于新娟，王莉莉，張永菊，張鳳君，董全江

青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266071

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中國幽門螺桿菌耐藥情況研究

韓一凡，于新娟，王莉莉，張永菊，張鳳君，董全江

青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266071

目的 分析中國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)對(duì)多種抗生素的耐藥現(xiàn)狀，探討耐藥率的變化趨勢及耐藥率的地區(qū)差異。方法 從中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫檢索并篩選H.pylori對(duì)各種抗生素耐藥的文獻(xiàn)，計(jì)算不同地區(qū)及不同時(shí)間的H.pylori耐藥率。結(jié)果 截止到2015年8月，共檢索到30篇符合要求的關(guān)于中國H.pylori耐藥情況的文獻(xiàn)。分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori對(duì)克拉霉素總體耐藥率為20.8%(95%CI：18.2%～23.7%)，耐藥率自1999年的15.4%上升到2014年的29.6%，以平均每年0.9%的速度增長，耐藥率與時(shí)間呈線性正相關(guān)(R2=0.6031，P<0.001)；南方耐藥率與北方相以。H.pylori對(duì)左氧氟沙星總體耐藥率為8.9%(95%CI：5.6%～13.7%)，耐藥率由2006年的2.9%上升到2014年的18.9%，平均每年升高約1.8%，耐藥率與時(shí)間呈線性正相關(guān)(R2=0.8506，P<0.001)；與北方相比，南方地區(qū)耐藥率較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。H.pylori對(duì)甲硝唑總體耐藥率為83.7%(95%CI：75.0%～89.8%)，以2.4%的增長速度，由1994年的26.3%升高為2014年的77.1%；南方地區(qū)耐藥率明顯高于北方。結(jié)論 近年來，我國H.pylori對(duì)多種抗生素耐藥率呈不斷上升趨勢，臨床上減少抗生素濫用并開展抗生素敏感試驗(yàn)可以阻止耐藥率升高趨勢。

幽門螺桿菌；抗生素；耐藥

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種微需氧革蘭氏陰性菌，菌體呈螺旋桿狀，生活環(huán)境微需氧，世界范圍內(nèi)約50%人口感染，可引起胃部疾病如胃炎、消化性潰瘍、胃癌和MALT淋巴瘤[1-2]。H.pylori感染多發(fā)生于幼年，如不治療，多數(shù)患者可在體內(nèi)伴其終生。其感染在發(fā)達(dá)國家為25%～50%，在發(fā)展中國家則高達(dá)80%，而中國的H.pylori感染率也高達(dá)56.2%[3]。目前，中國H.pylori根除治療最常用抗生素為克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑等，但H.pylori的有效治療仍是挑戰(zhàn)，H.pylori對(duì)抗生素耐藥被認(rèn)為是治療失敗的主要原因。本文總結(jié)了中國隨時(shí)間變化和不同地區(qū)H.pylori菌株對(duì)不同抗生素的耐藥率，旨在更好地指導(dǎo)臨床用藥，避免因耐藥導(dǎo)致H.pylori根除失敗。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞為幽門螺桿菌/H.pylori和耐藥或抗生素，時(shí)間截止到2015年8月，篩選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)告、評(píng)論、信及其他主題的與H.pylori耐藥率無關(guān)的研究；(2)篩選出全國各地采用不同實(shí)驗(yàn)方法測試H.pylori對(duì)多種抗生素耐藥率的體外實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取 提取文獻(xiàn)中的以下數(shù)據(jù)：(1)研究地點(diǎn)；(2)調(diào)查年份；(3)測試菌株數(shù)量；(4)檢測H.pylori耐藥的方法；(5)H.pylori對(duì)不同抗生素耐藥率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta-Analyst軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[4]，采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，通過線性相關(guān)分析方法分析數(shù)據(jù)的時(shí)間變化趨勢；以秦嶺淮河線作為南北方的分界。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)725篇，其中中國知網(wǎng)397篇，萬方數(shù)據(jù)庫328篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)(132篇)、綜述(282篇)、病例報(bào)告(69篇)、評(píng)論(101篇)、信(89篇)、只有摘要無全文(2篇)及其他主題的研究(20篇)后，共篩選出不同方法檢測H.pylori對(duì)多種抗生素耐藥情況的試驗(yàn)性研究30篇[5-34]，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。資料的基本情況見表1。

表1 中國不同時(shí)間、不同地區(qū)的H.pylori耐藥率

Tab 1 Resistance rate ofH.pylorito antibiotics with at different times and in different areas of China

地區(qū)調(diào)查時(shí)間菌株試驗(yàn)方法aCLA[n(%)]LEV[n(%)]MTZ[n(%)]AMO[n(%)]TET[n(%)]GM[n(%)]FRZ[n(%)]CXM[n(%)]參考文獻(xiàn)北京2000-2001108114(13．0)NA40(37．0)6(5．6)NANANANA[5]北京200189112(13．5)NANANANANANANA[6]北京1999-2002159125(15．7)NA65(40．9)3(1．9)NANANANA[7]浙江2005-200685217(20．0)NA82(96．5)32(37．6)NA10(11．8)18(21．2)NA[8]浙江2006185252(28．1)1(0．5)184(99．5)60(32．4)NANANANA[9]浙江20069452171(18．1)NA927(98．1)666(70．5)NA67(8．1)54(5．7)NA[10]浙江2006-200782222(26．8)NA81(98．8)24(29．3)NANANANA[11]浙江2006-200773219(26．0)NA73(100)23(31．5)NANANANA[11]浙江2006-2007188234(18．1)15(7．8)186(98．9)103(54．8)NANA16(8．5)NA[12]浙江2007-20089452171(19．1)0(0)927(98．1)NANA67(8．1)54(5．7)NA[13]浙江2008-20097062146(20．7)90(12．8)706(100)10(1．4)NA6(0．9)44(6．2)NA[14]浙江2009-2010354268(19．2)29(8．2)354(100)0(0)NA0(0)0(0)NA[15]福建2001471、35(10．6)NA16(34．0)0(0)NANANANA[16]福建2006541、314(26．0)NA36(66．7)0(0)NANANANA[16]福建20061021、3、529(29．4)NA48(47．1)2(2．0)NANANANA[17]貴州2007-2009301、210(33．3)1(3．3)19(63．3)8(26．7)2(6．7)4(13．3)NA0(0)[18]貴州2013-201474322(29．7)15(20．3)64(86．5)4(5．4)NANANANA[19]廣西2010101231(30．7)2(2．0)93(92．1)23(22．8)NANANANA[20]廣西2011115236(31．3)5(4．3)106(92．2)28(24．3)NANANANA[20]廣西2006-2007126228(22．2)NANANANANANANA[21]廣西2011-2012115236(31．3)3(2．6)106(92．2)28(24．3)22(19．1)NANANA[22]重慶20115719(15．8)NA31(54．4)1(1．8)NANANANA[23]重慶20091002NA4(4．0)NANANANANANA[24]重慶20131002NA12(12．0)NANANANANANA[24]湖北2014216464(29．6)NA163(75．5)6(2．8)NANANANA[25]云南20067018(11．4)NA54(77．1)0(0)NANANANA[26]江蘇2011-2012621NA20(32．3)NANANANANANA[27]山西2011-2012243218(7．4)30(12．4)183(75．3)18(7．4)NANA21(8．6)NA[28]廣東1994-19951602NANA42(26．2)NANANANANA[29]廣東20001641、310(6．1)NA85(51．8)1(0．6)NANANANA[30]上海2009-2010120244(36．7)50(41．7)99(82．5)27(22．5)NANA1(0．8)NA[31]陜西201362121(33．9)16(25．8)38(61．3)4(6．5)3(4．8)NANANA[32]江西2004204218(8．8)NA102(50．0)9(4．4)9(4．4)NANANA[33]遼寧20023017(23．3)NA12(40．0)0(0)2(6．7)NANANA[34]

注：a:1: E-test；2:紙片瓊脂擴(kuò)增法；3:瓊脂稀釋法；4:折點(diǎn)敏感試驗(yàn)法；5:臨界點(diǎn)濃度法。CLA:克拉霉素；LEV:左氧氟沙星；MTZ:甲硝唑；AMO:阿莫西林；TET:四環(huán)素；GM:慶大霉素；FRZ:呋喃唑酮；CXM:頭孢呋肟；NA:無。

2.2 對(duì)克拉霉素耐藥性 共檢索到27篇關(guān)于H.pylori對(duì)克拉霉素耐藥的研究，耐藥率為20.8%(95%CI：18.2%～23.7%)。耐藥率自1999年的15.4%上升到2014年的29.6%，以平均每年0.9%的速度增長，耐藥率與時(shí)間呈線性相關(guān)(R2=0.6031，P<0.001，見圖1A)；在北方為16.0%(95%CI：10.1%～24.6%)，南方為20.9%(95%CI：18.2%～24.0%)，南方地區(qū)耐藥率與北方相似(見圖1D)。

2.3 對(duì)左氧氟沙星耐藥性 關(guān)于H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥的文獻(xiàn)共14篇，耐藥率為8.9%(95%CI：5.6%～13.7%)。2006年耐藥率為2.9%，2014年則升到18.9%，平均每年升高約1.8%(R2=0.8506，P<0.001，見圖1B)。北方為17.7%(95%CI：8.2%～34.3%)，南方為7.5%(95%CI：4.3%～12.6%)，南方地區(qū)耐藥率低于北方，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖1D)。

2.4 對(duì)甲硝唑耐藥性H.pylori對(duì)甲硝唑耐藥的文獻(xiàn)有26篇，耐藥率為83.7%(95%CI：75.0%～89.8%)。1994年為26.3%，2014年則升到77.1%，平均每年升高約2.4%，其在1994年-2004年和2011年-2014年耐藥率與時(shí)間呈線性相關(guān)(R2=0.8151，P<0.001)，在2005年-2010年均高于93%(見圖1C)；在北方為51.7%(95%CI：33.8%～69.1%)，南方為88.6%(95%CI：80.1%～93.8%)，南方地區(qū)耐藥率明顯高于北方(見圖1D)。

2.5 對(duì)其他抗生素耐藥性H.pylori對(duì)阿莫西林耐藥率為8.7%(95%CI：4.8%～15.2%)，對(duì)四環(huán)素平均耐藥率為7.6%(95%CI：3.3%～16.5%)，對(duì)呋喃唑酮耐藥率為7.0%(95%CI：4.8%～10.1%)，對(duì)慶大霉素耐藥率進(jìn)行調(diào)查的只有來自浙江和貴州的研究，耐藥率分別為4.9%和13.3%。未發(fā)現(xiàn)H.pylori對(duì)頭孢呋肟耐藥。

圖1 中國不同時(shí)間、不同地區(qū)H.pylori耐藥率 A：H.pylori對(duì)克拉霉素的耐藥情況；B：H.pylori對(duì)左氧氟沙星的耐藥情況；C：H.pylori對(duì)甲硝唑的耐藥情況；D：南北方地區(qū)的耐藥差異

Fig 1 Resistance rates ofH.pylorito antibiotics at different times time and in different areas of China A: resistance rate ofH.pylorito Clarithromycin; B: resistance rate ofH.pylorito Levofloxacin; C: resistance rate ofH.pylorito Metrondazole; D: resistance rate ofH.pylorito antibiotics in northern and southern China

3 討論

目前，H.pylori根除治療最常用抗生素為克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑等。然而，在包括中國在內(nèi)的許多發(fā)展中國家抗生素根除率低，H.pylori對(duì)抗生素耐藥被認(rèn)為是治療失敗的主要原因。中國對(duì)克拉霉素耐藥率雖低于德國(67.1%)[35]、越南(33.0%)[36]，但是與美國(10.1%)[37]、泰國(3.7%)[38]、加拿大(<4%)[39]比較高耐藥率偏高；對(duì)左氧氟沙星耐藥率也高于泰國(7.2%)[38]等亞洲發(fā)展中國家；H.pylori對(duì)甲硝唑耐藥率總體水平高于美國(36.9%)[37]、德國(67.1%)[35]等發(fā)達(dá)國家，與亞洲國家如韓國(56.3%)[40]、泰國(36%)[38]、越南(69.9%)[36]相比，也處于較高水平。H.pylori的高耐藥率提示臨床選擇治療藥物時(shí)將更加困難。

雖然本研究所選文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院而非隨機(jī)抽樣調(diào)查，但仍能在一定程度上反映H.pylori耐藥率的時(shí)間變化趨勢?？傮w來看，1999年-2014年，中國H.pylori對(duì)克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率呈逐年上升趨勢，對(duì)甲硝唑耐藥率也隨時(shí)間不斷升高，雖與時(shí)間無線性相關(guān)，但在1994年-2004年和2011年-2014年呈線性相關(guān)。這可能與研究方法的不同有關(guān)，2005年-2010年研究多采用紙片瓊脂擴(kuò)散法，而其他時(shí)間段多采用E-test法。針對(duì)H.pylori耐藥率的不斷上升，建議臨床治療時(shí)可以避免使用甲硝唑這種高耐藥率的藥物，目前克拉霉素和左氧氟沙星雖然耐藥處于較低水平，但由于耐藥率不斷提升，單獨(dú)使用也可能會(huì)導(dǎo)致根除失敗，建議兩者聯(lián)用或與其他抗生素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用。而不同地區(qū)H.pylori對(duì)抗生素耐藥情況也有所差異，可能與南北方用藥習(xí)慣不同有關(guān)。南方H.pylori對(duì)甲硝唑耐藥率明顯高于北方。南方濕熱環(huán)境造成阿米巴蟲、滴蟲病等疾病發(fā)病率高，而甲硝唑?yàn)殛幍烂蜗x、棘阿米巴蟲病和阿米巴痢疾的常用藥物[41]，可能造成了南方H.pylori對(duì)甲硝唑的高耐藥率。2014年公布的京都全球幽門螺桿菌胃炎共識(shí)提出，H.pylori對(duì)常用抗生素的耐藥情況有很大的地域差異，也與當(dāng)?shù)氐目股厥褂们闆r有關(guān)，因此，不同地區(qū)首選根除方案往往不同。在我國，南方地區(qū)患者選擇治療方案時(shí)不應(yīng)首選甲硝唑，可以選用南方地區(qū)耐藥率低的左氧氟沙星進(jìn)行治療；北方地區(qū)患者則可以選用該地區(qū)耐藥率低的克拉霉素進(jìn)行治療。

H.pylori耐藥率不斷上升與抗生素濫用有直接關(guān)系。根據(jù)中國科協(xié)“抗生素類藥物濫用的公共安全問題研究調(diào)查”顯示，我國各級(jí)醫(yī)院住院部患者抗生素應(yīng)用率在70%以上，其中外科患者應(yīng)用率為97%～100%，門診患者應(yīng)用率也高達(dá)30%。而WHO推薦的抗菌藥物應(yīng)用率為30%，歐美發(fā)達(dá)國家約為10.4%。發(fā)展中國家為41.7%[42]?？股氐臑E用既加快了對(duì)H.pylori耐藥菌株的自然選擇，同時(shí)也導(dǎo)致了臨床根除治療的失敗。因此，臨床治療方案的選擇也變得更加重要。2014年公布的京都全球幽門螺桿菌胃炎共識(shí)提出“治療方案應(yīng)參照抗生素敏感試驗(yàn)結(jié)果來制定”的建議。通過藥敏試驗(yàn)可以更好地選擇有效的抗生素和避免菌株耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，從而提高根除率。

近年來，多重耐藥現(xiàn)象也不斷出現(xiàn)，有研究[43]發(fā)現(xiàn)，H.pylori四重耐藥菌株的耐藥率由2009年-2010年的6.2%上升到2013年-2014年的7.3%。在安徽曾報(bào)道七重耐藥菌株(甲硝唑/克拉霉素/阿莫西林/左氧氟沙星/呋喃唑酮/慶大霉素/四環(huán)素)1例[44]。多重耐藥菌株的出現(xiàn)和耐藥率的升高提示我們?nèi)蘸罂股貙?duì)于治療H.pylori將更為艱難，因此尋找新的替代藥物和新的治療方法越來越引起臨床醫(yī)師的重視。本研究表明，左氧氟沙星耐藥率仍處于較低水平，因此在臨床還有較高的使用價(jià)值；阿莫西林耐藥雖處于較高水平，但作為治療H.pylori感染的唯一β-內(nèi)酰胺藥物，它對(duì)這種細(xì)菌的最低抑菌濃度非常低，通常<0.03 mg/L，且對(duì)阿莫西林耐藥較為少見，因此該藥物在臨床上還有較高的使用價(jià)值[45]；四環(huán)素和呋喃唑酮類藥物也可以根據(jù)對(duì)患者進(jìn)行抗生素敏感試驗(yàn)后選擇使用。另外，中藥制劑也逐漸受到臨床應(yīng)用的重視，有研究[46]顯示，相比甲硝唑片，胃藥膠囊、參芪健胃顆粒等中藥制劑能有效抑制H.pylori的生長；中西醫(yī)結(jié)合治療H.pylori感染引起的消化性潰瘍也比單純抗生素治療效果更好[47]。由于H.pylori屬于微需氧菌，有人也提出采用高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)療法，使血氧含量及血氧張力增加，改善局部潰瘍區(qū)域低氧環(huán)境，抑制H.pylori的生長繁殖，提高H.pylori根除率[48]。如今納米技術(shù)也應(yīng)用到H.pylori的治療當(dāng)中，有研究[49]顯示殼聚糖納米粒提高了在體外對(duì)H.pylori的抑菌作用，此作用在酸性條件下明顯增強(qiáng)。用脫乙酰度為95%的殼聚糖粉末制備的殼聚糖納米粒具有更好地抑制H.pylori的作用。未來納米顆粒遞送系統(tǒng)(佐劑)的制備和應(yīng)用也可以與H.pylori的基因工程疫苗相結(jié)合[50]，更好地防治H.pylori的感染。

綜上所述，我國H.pylori多種抗生素耐藥率處于較高水平，近年來呈不斷上升趨勢，防止抗生素濫用和臨床治療前進(jìn)行抗生素敏感試驗(yàn)可以有效地控制耐藥率的升高和減少根除失敗的發(fā)生，同時(shí)尋找有效的中藥制劑和開展納米技術(shù)等新的治療方法也可以在未來有效防治H.pylori的感染。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》第五屆編委名單

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賈煥光 高澤立 曹雪濤 盛劍秋 黃 緣 程明亮 舒建昌 董 蕾 董子明 蔣樹林 謝鵬雁 蔡衛(wèi)民 霍麗娟

Study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori in China

HAN Yifan, YU Xinjuan, WANG Lili, ZHANG Yongju, ZHANG Fengjun, DONG Quanjiang

Central Laboratory, Qingdao University Affiliated Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China

Objective To investigate the resistance rate of Helicobacter pylori (H.pylori) to antibiotics at different times and in different areas of China.Methods A literature search was performed to identify eligible studies onH.pyloriresistance to antibiotics in CNKI and Wanfang database. The resistance rates ofH.pylorito different antibiotics at different times and in different areas were calculated.Results By Aug. 2015, a total of 30 eligible studies onH.pyloriantibiotic resistance had been identified within the time span of 1994 to 2014. Analysis showed that the total resistance rate ofH.pylorito Clarithromycin was 20.8% (95%CI: 18.2%-23.7%). The resistance rate raised from 15.4% in 1999 to 29.6% in 2014, with an annual growth rate of 0.9%. It showed a linear correlation with time (R2=0.6031,P<0.001). The resistance rate in southern China was similar to northern China. The total resistance rate to Levofloxacin was 8.9% (95%CI: 5.6%-13.7%). The resistance rate raised from 2.9% in 2006 to 18.9% in 2014, with an annual growth rate of 1.8%. A linear correlation with time was demonstrated (R2=0.8506,P<0.001). The resistance rate in southern China was lower than that in northern China, but there was no statistical significance (P>0.05). The total resistance rate ofH.pylorito Metronidazole was 83.7% (95%CI: 75.0%-89.8%). The resistance rate raised from 26.3% in 1994 to 77.1% in 2014, with an annual growth rate of 2.4%. The resistance rate in southern China was significantly higher than that in northern China.Conclusion The resistance rate ofH.pylorito antibiotics tends to increase in recent years in China. Avoiding antibiotics abuse and taking a susceptibility test before treatment will be a good way to prevent the rising tendency of the resistance rate.

Helicobacter pylori; Antibiotics; Drug resistance

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81602144)

董全江，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：幽門螺桿菌及胃腸道菌群。E-mail：jiangacer@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.011

R378

A

1006-5709(2017)06-0664-06

2016-09-09