張建中

中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所，傳染病預防控制國家重點實驗室，感染性疾病協(xié)同創(chuàng)新中心，北京 102206

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述評

中國幽門螺桿菌治療低根除率現(xiàn)狀及應對策略

張建中

中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所，傳染病預防控制國家重點實驗室，感染性疾病協(xié)同創(chuàng)新中心，北京 102206

幽門螺桿菌(H.pylori)在中國人群中的耐藥率高，其有效的根除受到多方關注，特別是對于制定全民干預H.pylori感染以降低胃癌發(fā)病率的國家策略尤為重要。為了獲得更高的H.pylori根除效果，中國在30多年的時間里，共制訂出臺了5次相關感染處理共識，盡管主流根除方案中藥物組合的種類越來越多、藥量(包括抗酸藥和抗生素的用量)越來越大和療程越來越長，但初治患者經(jīng)驗治療的根除率總體下降趨勢并沒有得到遏制。結合中國的具體國情，應高度關注建立中國H.pylori人群耐藥率的長期、系統(tǒng)和動態(tài)調(diào)查體系；從病原學和藥理學層面出發(fā)，合理調(diào)整臨床H.pylori根除策略；建立適合中國國情的“精準”H.pylori根除方案；并在增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良作用及用藥負擔方面多下功夫。

幽門螺桿菌；低根除率；應對策略

幽門螺桿菌(H.pylori)作為全球人群感染率最高和疾病負擔最重的病原體之一，其有效的根除受到多方關注，特別是2015年國際臨床共識—“京都共識”的發(fā)表[1-2]，日本和韓國分別在2015年和2016年啟動了通過全民干預H.pylori感染以降低胃癌發(fā)病率的國家策略以來，根除H.pylori的國際關注度進一步提升。但在中國，已有的數(shù)據(jù)顯示H.pylori根除率很不理想，主要與中國人群感染H.pylori對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星等常用藥物的高耐藥率有關[3-6]。2017年2月27日，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了迫切需要新型抗生素的12種細菌清單，根據(jù)對新型抗生素的迫切需求程度分為三個類別：極為重要、十分重要和中等重要；克拉霉素耐藥H.pylori位于十分重要級別[7]，這種耐藥造成的H.pylori根除失敗壓力在中國更為突出，如何認識中國的低H.pylori根除率現(xiàn)狀及做好應對策略非常重要。

1 30多年間中國H.pylori根除方案的變遷及根除率變化

30多年前的中國，臨床上對H.pylori的認識度還較低，但卻是H.pylori感染根除治療用藥壓力較小的時期；當時多個臨床單位曾用單一或聯(lián)用兩種抗菌藥物(如甲硝唑、慶大霉素或呋喃唑酮等)5～7 d療法，取得了滿意的療效[8-9]；其后初治根除率不斷降低，1999年-2017年，中國推出了5次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告，每次中國H.pylori根除方案的更迭往往伴隨相應H.pylori臨床共識的出臺，主流的根除方案依次變?yōu)槿?lián)7 d、三聯(lián)10～14 d和含膠體鉍劑10～14 d的四聯(lián)療法等。抑酸效果較差的H2受體阻斷劑(H2RA)，包括雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)等，也自2012年第四次共識中淡出，對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的選擇更關注于對非依賴于P450代謝(受CYP2C19酶多態(tài)性影響不明顯)的雷貝拉唑和埃索奧美拉唑(埃索美拉唑)等的選擇。30多年間中國H.pylori根除方案變遷及根除率變化大體如圖1所示，主要表現(xiàn)為主流根除方案中藥物組合的種類越來越多、藥量(包括抗酸藥和抗生素的用量)越來越大和療程越來越長，但初治患者經(jīng)驗治療的根除率總體下降趨勢并沒有得到遏制。

由于在中國人群中過高的H.pylori耐藥率，使本來在西方后期曾經(jīng)獲得過良好根除率的伴同治療或序貫治療并沒有獲得良好的臨床效果[5]，縱觀30年間中國H.pylori感染的根除治療，每次方案的調(diào)整都是迫于H.pylori臨床根除效果越來越差的壓力，藥物組合種類的增加、用藥劑量的加大和療程的延長情況可參見表1及中國的5次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見[10-14]。

注：A、B、C、D、E分別代表第一、二、三、四、五次全國幽門螺桿感染處理共識的發(fā)布時間點。

圖1 30年間中國H.pylori根除方案變遷及經(jīng)驗治療根除率變化示意圖

Fig 1 Sketch map of changes in China’sH.pylorieradication program and changes in empirical treatment eradication rates over the past 30 years

表1 中國5次幽門螺桿菌共識意見推薦的經(jīng)驗治療根除方案相關信息對照表

Tab 1 Five Helicobacter pylori consensus recommendations for empirical treatment eradication programmes in China

共識名稱(簡稱)共識年份推薦方案特征推薦抗菌藥物抗酸藥推薦療程推薦方案數(shù)量海南共識1999PPI+2種抗生素鉍劑+2種抗生素RBC+2種抗生素AMX、CLR、MTZ、TET及鉍劑PPI或H2RA7d(含鉍劑和甲硝唑三聯(lián)為14d)3類9種桐城共識2003分為一線方案和二線方案AMX、CLR、MTZ、FRZ、TET及鉍劑PPI或H2RA一線方案為7d(其中兩種非PPI方案為14d)；二線方案為7～14d8種廬山共識2007分為一線方案和補救治療方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及鉍劑PPI或H2RA7～10d(高耐藥地區(qū)可延長到14d，但不能超過14d)10種井岡山共識2012標準劑量PPI+標準劑量鉍劑+2種抗生素的四聯(lián)方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及鉍劑PPI10～14d9種(其中4種供青霉素過敏者選用)杭州共識2017標準劑量PPI+標準劑量鉍劑+2種抗生素的四聯(lián)方案AMX、CLR、LVX、MTZ、FRZ、TET及鉍劑PPI14d(若能證實當?shù)啬撤桨?0d療法的根除率可以接近或達到90%，仍可選擇10d療程)7種

注：AMX：阿莫西林；CLR：克拉霉素；LVX：左氧氟沙星；MTZ：甲硝唑；FRZ：呋喃唑酮；TET：四環(huán)素；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；H2RA：H2受體阻斷劑。

2 中國H.pylori低根除率現(xiàn)狀

目前對于經(jīng)驗治療的根除率報道較多，在二級醫(yī)院仍廣泛使用三聯(lián)治療；第四次和第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識大力推薦含鉍劑四聯(lián)的方案，根除率多波動在70%～85%，仍很難達到85%以上的滿意要求[14-15]，現(xiàn)狀特征主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

首先，甲硝唑的耐藥率仍保持在60%以上的超高水平，某些人群的耐藥率甚至接近100%。但部分感染菌株屬于較低水平耐藥，可通過適當增加甲硝唑的臨床用量達到良好的抗菌效果，但氧不敏感NADPH硝基還原酶(RdxA)活性的完全喪失菌株(占到全部耐藥菌的1/4左右)則不能通過增加甲硝唑用量來改善抗H.pylori效果。目前中國仍缺乏對H.pylori甲硝唑高水平耐藥菌株分布的了解。

其次，克拉霉素和左氧氟沙星的人群耐藥率已經(jīng)普遍突破了國內(nèi)外幽門螺桿菌感染處理共識中的警戒水平，報道顯示耐藥率為20%～40%[4-6]，成為H.pylori初治根除失敗最主要的原因。

對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮等的耐藥率較低。

3 應對策略

3.1 建立中國H.pylori人群耐藥率的長期、系統(tǒng)和動態(tài)調(diào)查體系H.pylori的耐藥是根除失敗的最關鍵因素，但中國的經(jīng)濟發(fā)展和醫(yī)療資源很不平衡，既表現(xiàn)為城鄉(xiāng)差別，也表現(xiàn)為發(fā)達地區(qū)與欠發(fā)達地區(qū)的差別；這種差別決定了抗生素使用的強度及其所關聯(lián)的H.pylori耐藥率水平。隨著近年來新農(nóng)合的強力推進，農(nóng)村地區(qū)人群的醫(yī)療資源的可及性迅速提高，近年可能會出現(xiàn)耐藥率的迅速變化。針對H.pylori感染的嚴重疾病負擔，應開展中國H.pylori人群耐藥率的長期、系統(tǒng)和動態(tài)調(diào)查，獲得動態(tài)可信的H.pylori感染率及耐藥強度的數(shù)據(jù)。

3.2 建立不同層面的“精準”H.pylori根除方案 由于上述H.pylori耐藥性的中國人群特征，決定了不同耐藥譜人群應有相對“精準”的H.pylori根除方案，在浙江等地依據(jù)不同人群耐藥率差異指導下的H.pylori根除效果給此類“精準”H.pylori根除方案的推廣提供了重要參考[15]。

3.3 從病原學和藥理學層面出發(fā)，配合臨床專家調(diào)整臨床H.pylori根除策略 深入分析H.pylori對不同類型抗生素的耐藥機制及抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動力學特征，結合臨床，合理調(diào)整用藥方案(包括藥物組合方式、用藥劑量和療程等)并進行循證醫(yī)學評價。隨著新的強力抗酸藥物的推出，使H.pylori根除方案中的抗生素殺菌活性也有望得到改善[16]。

3.4 增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良反應及用藥負擔 開展基于大數(shù)據(jù)分析基礎上的根除方案評價，建立依從性好和不良反應低的有效H.pylori根除方案；同時通過政府層面的有效監(jiān)管和調(diào)整，使H.pylori根除用藥的負擔大幅降低，從而有效推進H.pylori感染相關疾病的防治。

4 展望

隨著對中國不同人群H.pylori感染調(diào)查數(shù)據(jù)的積累，特別相關耐藥譜的了解，一定會建立起符合我國國情的“精準”H.pylori根除治療體系。特別是隨著更高效的抗酸藥物和新的抗菌藥物(或抗菌藥物組合)的引入，相信一定會讓中國H.pylori根除走出根除率的低谷。

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Current status and countermeasures of low eradication rate of Helicobacter pylori in China

ZHANG Jianzhong

State Key Laboratory for Infectious Disease Prevention and Control, National Institute for Communicable Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Collaborative Innovation Center Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Beijing 102206, China

H.pylorihas a high resistance rate in Chinese population, and its effective eradication has received much attention, especially for the national strategy of establishing nationwide intervention inH.pyloriinfection to reduce the incidence of gastric cancer. In order to obtain the higher effect of eradication ofH.pylori, in the past 30 years, China has formulated and adopted the five consensus on the treatment of related infections, although the mainstream, more and more types of drug eradication program of drug combinations (including antacids and antibiotic doses) become increasingly large and increasingly long course of treatment, but the eradication rate of the overall downward trend for initial treatment patients has not been curbed. According to the specific situation, we should pay high attention to establish ChineseH.pyloripopulation resistance rate of long-term, systematic and dynamic survey system; from the point of view of etiology and clinical pharmacology, we should adjust reasonablyH.pylorieradication strategies; establish China conditions of the “precision” ofH.pylorieradication programs; and increase inH.pylorieradication program compliance, reduce the side effect and medication burden more effort.

H.pylori; Low eradication rate; Countermeasures

張建中，研究員，博士生導師，研究方向：幽門螺桿菌致病機制。E-mail：zhangjianzhong@icdc.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.005

R378

A

1006-5709(2017)06-0637-03

2017-05-22