李雨濛 譯，馬 軍，段芳齡 審

鄭州大學第二附屬醫(yī)院 鄭州大學消化疾病研究所，河南 鄭州 450014

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共識

ACG臨床指南：幽門螺桿菌感染的治療

李雨濛 譯，馬 軍，段芳齡 審

鄭州大學第二附屬醫(yī)院 鄭州大學消化疾病研究所，河南 鄭州 450014

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是一種常見的全球性感染疾病，是消化性潰瘍和胃癌的重要病因。H.pylori和功能性消化不良、低劑量阿司匹林或非甾體類抗炎藥潰瘍風險、不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜有關。進行H.pylori治療方案前，應了解患者前期抗生素應用史并將此納入決策過程。對于無大環(huán)內(nèi)酯類治療史、又生活于克拉霉素耐藥率較低地區(qū)的患者，一線治療可用克拉霉素三聯(lián)療法。大多數(shù)患者更適合采用含鉍劑的四聯(lián)療法，或含有PPI、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的同步治療。一線治療失敗時，補救治療應避免使用已使用過的抗生素。如果患者用含克拉霉素的一線治療，補救治療可用鉍劑四聯(lián)療法或左氧氟沙星方案；如果患者一線用鉍劑四聯(lián)療法，優(yōu)先選擇含克拉霉素或左氧氟沙星的補救治療方案。有關藥物選擇、使用劑量、持續(xù)時間、一線治療和補救方案參見本指南。

幽門螺桿菌；治療；指南

前言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染仍是影響人類健康最常見的慢性細菌感染之一。自從美國胃腸病學學院(ACG)2007臨床指南出版以來，H.pylori感染的治療已取得顯著進步。因此，本指南旨在為在北美洲工作的臨床醫(yī)師提供治療H.pylori感染治療的最新建議。就本文而言，北美是指美國和加拿大，該指南主要基于高水平的北美洲相關文獻，也參照了一些國際范圍的研究和專家共識數(shù)據(jù)。

本指南使用GRADE(推薦分級的評價、制定與評估)系統(tǒng)確定建議級別[1]，它用PICO(患者群體、干預措施或指征的評價、分組、結(jié)果)格式，為指南的生成提供了證據(jù)等級和推薦強度。在編寫指南之前，我們專門進行了H.pylori感染相關PICO專題討論，并和McMaster大學科研方法學家合作，收集高水平文獻。主要檢索了MEDLINE、EMBASE和Cochrane CENTRAL數(shù)據(jù)庫里2000年-2014年9月11日的相關文獻。檢索詞包括“pylori、treat*、therap*、manag*、eradicat*”，全文檢索策略見在線附件。在評價偏差、間接性、不一致性和不確定的風險后，對每一項建議的證據(jù)水平分級，“高”(進一步研究不影響證據(jù)的可信性)，“中”(進一步研究可能會對證據(jù)有效性有影響)，“低”(進一步研究會對證據(jù)效果有明顯影響)，或“非常低”(證據(jù)效果很不確定)。建議的可靠性確定為“強”或“有條件的”是基于證據(jù)的質(zhì)量、治療的效果和副作用、患者的情況、數(shù)據(jù)應用是否合理。本指南內(nèi)容簡要列舉在表1中。每個陳述的證據(jù)質(zhì)量評估的理由見下文。

表1 推薦陳述

Tab 1 Recommendation statements

問題1：H．pylori感染在北美地區(qū)的流行情況如何？高危群體有哪些？H．pylori感染是一種慢性感染，感染通常始于兒童時期[2?6]，獲得感染的確切途徑尚不清楚。其發(fā)病率和患病率通常在北美之外出生的人群中高于北美地區(qū)出生的人群。在北美地區(qū)，H．pylori感染的患病率在特定的種族和少數(shù)民族、社會弱勢群體和移民到北美的人群中更高(事實陳述；低質(zhì)量證據(jù))[6?9]。問題2：H．pylori感染檢測和治療的指征是什么？由于所有H．pylori活動性感染檢測陽性的患者都應該接受治療，因此關鍵問題是哪些患者應接受感染檢測(強烈推薦；證據(jù)質(zhì)量：不適用)。所有活動性消化性潰瘍(PUD)、既往有PUD病史、低度胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤或者有內(nèi)鏡下早期胃癌(EGC)切除術病史的患者，應接受H．pylori感染檢測(強烈推薦；證據(jù)等級：活動性感染或PUD病史證據(jù)等級高；MALT淋巴瘤、EGC切除證據(jù)等級低)。<60歲無預警癥狀的不明原因消化不良患者，可考慮非內(nèi)鏡H．pylori檢測。檢測陽性的患者應接受根除治療(有條件的推薦；證據(jù)質(zhì)量：療效高，年齡劃界低)。當對消化不良患者進行上消化道內(nèi)鏡檢查時，應同時進行胃黏膜活檢以評估H．pylori感染。感染的患者應接受根除治療(強烈推薦，高質(zhì)量證據(jù))。無PUD病史、但有典型癥狀的胃食管反流病(GERD)患者不需要進行H．pylori感染檢測，然而對于那些接受檢測發(fā)現(xiàn)被感染的患者，應對其進行治療，治療對于這些患者GERD癥狀改善效果不明(強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量，高)。對于長期服用低劑量阿司匹林的患者，檢測H．pylori可降低潰瘍出血的風險，檢測陽性患者需要接受根除治療(有條件的推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)開始進行慢性治療的患者應接受H．pylori感染檢測。檢測陽性患者應接受根除治療(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。對于已服用NSAIDs的患者進行H．pylori檢測和治療的益處尚不清楚(有條件的推薦，低質(zhì)量證據(jù))。不明原因缺鐵性(ID)貧血的患者應對H．pylori感染進行適當評估，檢測陽性的患者應接受根除性治療(有條件的推薦，高質(zhì)量證據(jù))?；加性l(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的患者應檢測H．pylori感染，檢測陽性的患者應該接受根除性治療(有條件的推薦，極低質(zhì)量證據(jù))。沒有充分證據(jù)支持對有胃癌家族史的無癥狀個體及淋巴細胞性胃炎、增生性胃息肉和妊娠劇吐的患者進行H．pylori常規(guī)檢測與治療(不推薦；極低質(zhì)量證據(jù))。問題3：北美地區(qū)基于循證的一線治療策略是什么？1．當選擇H．pylori治療方案時，應問診和考慮患者之前的抗生素暴露史(有條件的推薦；中等質(zhì)量證據(jù))。2．在H．pylori克拉霉素耐藥率<15%的地區(qū)及無其他任何疾病而使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物史的患者，仍然推薦使用由一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑組成的克拉霉素三聯(lián)療法進行14d治療(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：中等質(zhì)量證據(jù))。3．由一種PPI、鉍劑、四環(huán)素和一種硝基咪唑組成的鉍劑四聯(lián)療法進行10～14d治療，是推薦的一線治療方案之一。對于有任何大環(huán)內(nèi)酯類抗生素暴露史的或者對青霉素過敏的患者，是一可行治療方案(強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù))。4．使用由一種PPI、克拉霉素、阿莫西林和一種硝基咪唑組成的聯(lián)合療法進行10～14d治療，是推薦的一線治療方案之一(強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。5．先使用一種PPI和阿莫西林進行5～7d治療，再使用一種PPI、克拉霉素和一種硝基咪唑進行5～7d治療的貫續(xù)療法是推薦的一線治療方案之一(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。6．先使用一種PPI和阿莫西林進行7d治療，再使用一種PPI、阿莫西林、克拉霉素和一種硝基咪唑進行7d治療的鑲嵌療法是推薦的一線治療方案之一(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。7．使用由一種PPI、左氧氟沙星和阿莫西林組成的左氧氟沙星三聯(lián)療法進行10～14d治療是推薦的一線治療方案之一(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。8．使用一種PPI和阿莫西林進行5～7d治療，再使用一種PPI、氟喹諾酮和硝基咪唑進行5～7d治療的氟喹諾酮序貫療法是推薦的一線治療方案之一(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。問題4：哪些是H．pylori根除診療的預測因素？H．pylori根除治療成功的決定因素是治療方案的選擇、患者對頻繁發(fā)生副作用的多種藥物治療方案的依從性及H．pylori對于聯(lián)合使用抗生素的敏感性(事實陳述，中等質(zhì)量證據(jù))。問題5：北美地區(qū)H．pylori耐藥情況如何？

續(xù)表1

缺乏北美地區(qū)H．pylori菌株耐藥性數(shù)據(jù)。需要有組織的協(xié)作調(diào)研，了解局地、區(qū)域和國家H．pylori耐藥模式，以指導抗H．pylori治療方案(強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù))。問題6：有哪些方法可用來檢測H．pylori抗菌素耐藥性，何時檢測？雖然H．pylori抗菌素耐藥性可通過菌種培養(yǎng)和/或分子檢測來確定(強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù))，這些檢測目前在美國未被廣泛應用。問題7：在進行H．pylori根除治療后，我們是否應檢測治療是否成功？H．pylori感染一旦被確診并且治療，在抗生素治療結(jié)束4周后以及PPI治療停止1～2周后，都應使用尿素呼氣試驗、糞便抗原測試以及基于活檢的檢測了解根除治療效果(強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù)。根治檢測方法的選擇：中等質(zhì)量證據(jù))。問題8：初次治療失敗后，如何挽救治療方案？對于持續(xù)H．pylori感染的患者，應盡量避免使用既往使用過的抗生素(與之前ACG指南一致)(強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù))。如患者既往接受過包含克拉霉素的一線治療，優(yōu)選鉍劑四聯(lián)療法或左氧氟沙星挽救療法。最佳挽救治療方案需要結(jié)合當?shù)氐目咕啬退帞?shù)據(jù)以及患者既往抗生素暴露史來制定(有條件的推薦；證據(jù)質(zhì)量見以下個別陳述)。如果患者既往接受過鉍劑四聯(lián)一線治療，優(yōu)選包含克拉霉素或者左氧氟沙星的補救治療方案。最佳補救治療方案需要結(jié)合當?shù)氐目咕啬退帞?shù)據(jù)以及患者既往抗生素暴露史來制定(有條件的推薦；證據(jù)質(zhì)量見以下個別陳述)。以下治療方案可以考慮用作補救治療：14d鉍劑四聯(lián)治療是推薦的補救治療方案(強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù))。14d左氧氟沙星三聯(lián)療法是推薦的補救治療方案(強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：低質(zhì)量證據(jù))。10～14d的聯(lián)合療法是建議的補救治療方案(有條件的推薦；極低質(zhì)量證據(jù))。應該避免使用克拉霉素三聯(lián)療法作為補救治療方案(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù))。使用一種PPI、阿莫西林和利福布汀進行10d治療的利福布汀三聯(lián)療法是建議的補救治療方案(有條件的推薦；中等質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。使用一種PPI和阿莫西林進行14d治療的大劑量二聯(lián)療法是建議的補救治療方案(有條件的推薦；低質(zhì)量證據(jù)。治療持續(xù)時間：極低質(zhì)量證據(jù))。問題9：何時考慮H．pylori感染的患者青霉素過敏試驗？大部分有青霉素過敏病史的患者并非真正的青霉素過敏反應。在一線治療失敗后，這類患者應該考慮推薦其進行過敏原篩檢，絕大多數(shù)患者最終可安全地使用含阿莫西林的補救治療方案(強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù))。

問題1：北美地區(qū)H.pylori感染的流行情況如何？哪些是高危人群？見表1。

H.pylori感染通常在兒童時期獲得，其確切感染途徑仍不明確。感染危險因素包括社會經(jīng)濟地位低、兄弟姐妹較多、父母有H.pylori感染(尤其是母親受感染)[10]。來自德國烏爾姆出生隊列研究分析發(fā)現(xiàn)，如果孩子母親是感染者，孩子感染的危險度(OR)為13.0(95%CI：3.0～55.2)[10]。除了家庭內(nèi)傳播，感染也可通過被污染的水傳播，特別是在發(fā)展中國家[11]。

雖然男性和女性兒童的感染率相似，但男性似乎更高些[3,12]。一項薈萃分析[12]報道，男性H.pylori陽性率略高于女性，OR=1.16(95%CI：1.11～1.22)。加拿大Ontario的研究證實，H.pylori總血清陽性率為23.1%，其中男性(29.4%)高于女性(14.9%)[13]。女性血清陽性率較低的原因之一可能是女性患者因其他疾病使用抗生素的幾率更高、更可能清除H.pylori[12]。有證據(jù)表明，出生時期對H.pylori患病率有影響：例如，20世紀30年代出生的人比60年代出生的人在童年時期更容易被感染。美國7 310個退伍軍人胃腸道癥狀的一項研究顯示：1920年前出生的退伍軍人其感染率為73%，1980年后出生的感染率為22%[14]。這些退伍軍人的整體患病率從1997年的70.8%下降到2002年后的50%并保持穩(wěn)定。

在美國北部，H.pylori感染患病率隨社會經(jīng)濟地位和種族/族裔的不同而發(fā)生變化[14-17]。一般來說，非西班牙裔白人比其他種族/族裔群體(包括非裔美國人、西班牙裔美國人、印第安人和阿拉斯加土著人)的患病率要低。有報道[5,14-15,18]顯示，非洲血統(tǒng)較高的非裔美國人比非洲血統(tǒng)較低的非裔美國人的H.pylori感染率要高，這表明H.pylori易感性可能和種族/遺傳因素相關，而與社會經(jīng)濟因素無關。住在靠近美國和墨西哥邊境地區(qū)的居民具有高患病率[19-20]；一項研究[19]顯示這一地區(qū)居民糞便H.pylori抗原檢出率為38.2%。據(jù)報道，阿拉斯加土著人[18]和加拿大第一民族人口的患病率也很高[21]。

和世界其他許多地方相比，美國H.pylori感染率普遍較低，特別是亞洲和美國的中部和南部相比較[8,22]。但是，初步證據(jù)表明一些以前患病率較高地區(qū)的感染率可能會下降[22]。從亞洲和世界其他地方移民到北美的人比在美國北部出生的人有更高的感染率。一項研究顯示，來自東亞的移民的血清陽性率為70.1%[24]。從西班牙移民到北美居民的感染率高于出生于這里的第一代或第二代西班牙裔人[25]。

問題2：H.pylori感染檢測和治療的指征是什么？見表1。

ACG’s 2007治療指南對H.pylori感染的處理[26]列出以下診治指征：

活動性PUD(胃或十二指腸)

曾診斷為PUD(沒有針對H.pylori感染進行過治療)

胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤(低級別)

內(nèi)鏡下早期胃癌(EGC)切除術后

本指南擴展了H.pylori感染檢測的指征。不同程度的證據(jù)在下面詳述。其中一些檢測指征受臨床判斷和患者病情的影響。并非所有潛在指征都給予了明確的建議，所以臨床醫(yī)師可針對患者具體情況具體分析。沒有證據(jù)提示必須在北美洲進行全面的或人群H.pylori篩查。

PUD

2007年指南的依據(jù)已經(jīng)很充分，相關建議仍可應用。新診斷出PUD或有PUD既往史的患者都應進行H.pylori感染檢測。識別H.pylori活動性感染的測試包括尿素呼氣試驗、糞便抗原測試，或基于內(nèi)鏡檢查的黏膜活檢。由于患者感染的可能性較高，有PUD記錄的患者代表著一組罕見人群，可用H.pyloriIgG抗體檢測。在大多數(shù)其他感染可能性較低情況下，更適合使用檢測活動性感染的方法。有PUD病史且接受過H.pylori感染治療的患者應當用尿素呼氣試驗或糞抗原檢測，以明確是否清除了H.pylori。有持續(xù)感染的患者應接受適當治療。

胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤

“MALT淋巴瘤”這一術語在很大程度上被“邊緣帶B細胞淋巴瘤MALT型”所取代。鑒別這一腫瘤仍是檢驗和根除H.pylori感染的關鍵指征。

2009年發(fā)表了總結(jié)六項關于H.pylori感染的胃MALT淋巴瘤(也被稱為“胃局部B細胞淋巴瘤”)治療的前瞻性隊列研究，但卻沒有系統(tǒng)綜述或RCTs[27]。根除H.pylori感染后，有60%～93%患者的腫瘤消退，但反應并不一致，一些患者在治療后延遲出現(xiàn)反應，患者在治療后1年內(nèi)腫瘤復發(fā)。

最近的許多研究證實了這些結(jié)果。日本一項系列研究中，420例進行H.pylori感染治療的患者中，雖然有10例(3%)患者平均在6.5年內(nèi)復發(fā)[28]，但77%的患者顯示存在完全的組織學應答或可能的微小殘留灶(研究者對反應的定義)。對根除治療無反應患者中，有27%的患者疾病發(fā)生進展。德國的120例患者中(隨訪時間中位數(shù)為122個月)，H.pylori感染治療后有80%患者完全緩解[29]。其中3%患者在24個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)，17%的患者在48個月(中位數(shù)為48個月)后發(fā)現(xiàn)有組織學殘留灶。

最近的一項研究[30]表明，胃彌漫性大B細胞淋巴瘤患者也可受益于H.pylori感染的治療。

早期胃癌

最近的三項薈萃分析[31-33]發(fā)現(xiàn)，胃腫瘤內(nèi)鏡下切除術后，根除H.pylori感染可減少異時性胃癌的發(fā)病率。Yoon等[33]報道最全面，包括13項研究(3項前瞻性和10項回顧性)，共6 687例患者。治愈H.pylori感染后發(fā)生胃癌的OR值為0.42(95%CI：0.32～0.56)；3個前瞻性研究的亞組分析中，OR為0.39(95%CI：0.20～0.75)[33-34]。其他兩個薈萃分析得到類似結(jié)果[31,32]。最近一個包括了24項研究的薈萃分析(其中亞洲22項)證實了治愈H.pylori感染后異時性ECG發(fā)病率降低，其發(fā)病率OR為0.54(95%CI：0.46～0.65)[34]。

消化不良(未調(diào)查的)

消化不良(定義為上腹部的疼痛或不適)在北美洲和其他地方非常常見。在北美洲，多數(shù)消化不良患者沒有嚴重的潛在器質(zhì)性疾病來解釋他們的癥狀。也就是說，大多數(shù)是功能性消化不良(FD)，本指南的其他地方另行討論。ACG 2007H.pylori處理指南[26]將消化不良(取決于H.pylori的流行)作為H.pylori感染診治指征。55歲以下有消化不良癥狀和無預警癥狀的人群需要進行H.pylori診治。

英國BristolH.pylori項目隨機抽取1 517名H.pylori陽性的成人并給予抗H.pylori感染治療或安慰劑治療，并對其進行前瞻性隨訪[35]。90%以上根除成功，治療組再次因消化不良到初級醫(yī)療機構(gòu)就診的人數(shù)有一個小的但有差異的減少(P<0.05)。

2005年Cochrane協(xié)作組發(fā)表了對消化不良初始處理策略的綜述[36]。截至2016年初，尚未更新。H.pylori“檢測和治療”策略對于消化不良的療效比使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑進行經(jīng)驗性抑酸更有效(相對危險度RR=0.59；95%CI：0.42～0.83)。這一結(jié)論不同于一項個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，該文包括1 537例患者的3個RCTs，患者隨機接受“檢測和治療”或經(jīng)驗性抑酸治療[37]。雖然在12個月時癥狀改善在兩組間無顯著差異，但“測試和治療”組有總花費降低的趨勢。

另一個體患者資料的薈萃分析(包括5個RCTs研究)，將1 924例患者隨機分為“檢測和治療”組或即刻上消化道內(nèi)鏡檢查組，對消化不良癥狀進行評估[38]。1年后，仍然有癥狀的RR為0.95(95%CI：0.92～0.99)，更支持即刻內(nèi)鏡檢查。然而，“檢測和治療”方案的成本較低。對所有消化不良患者進行內(nèi)鏡檢查既不可行，費用也高。

功能性消化不良(FD)

發(fā)表于2006年的Cochrane系統(tǒng)評價得出一個具有統(tǒng)計學意義的結(jié)論：治療H.pylori感染對FD患者有益[39]。17個RCTs(3 500多例患者)發(fā)現(xiàn)H.pylori感染治療后的RR減少了10%(95%CI：6%～14%)，14例需要治療人數(shù)(NNT)中有1例成功根除(95%CI：10%～25%)。隨后更新的Cochrane評價研究了包括4 331例患者的21個試驗[40]。大多數(shù)試驗都是評估治療12個月后患者的癥狀。這一研究證實NNT為14，但95%CI較窄：10～20。

羅馬Ⅳ標準建議將FD患者分為兩組：上腹痛綜合征(腹痛和/或燒灼感)或餐后不適綜合征(用餐相關早飽和/或脹滿)，同時也承認這兩組之間可能會有相當大的重疊[41]。雖然舊的治療試驗并沒有采用這些新的標準，但是這些試驗表明根除H.pylori感染治療后，上腹部疼痛或運動功能障礙型的癥狀得到改善[40]。

由于H.pylori感染的FD患者根除治療后會持久獲益，因此我們推薦對FD患者行H.pylori的檢測和治療。這和美國胃腸病協(xié)會最近的一項指南相符，它建議對有消化不良癥狀的患者在內(nèi)鏡檢查時取正常胃黏膜組織對H.pylori進行活檢[42]。

在編制本指南時，ACG和加拿大胃腸病學協(xié)會正在編寫未明確的消化不良和FD的診療指南。

GERD

無H.pylori感染與胃食管反流存在因果關系的明確證據(jù)。在地理分布上，H.pylori感染的患病率與GERD的患病率和嚴重程度呈負相關[44]。Barrett’s食管在未感染H.pylori的個體中更常見[45]。Barrett’s食管患者患食管腺癌的風險較H.pylori感染患者低[45]。

ACG 2007年指南[26]對根除H.pylori感染后GERD癥狀和嚴重程度進行回顧。北美最有可能感染H.pylori的是胃竇炎、高胃泌素血癥、壁細胞增生和胃酸分泌增加等相關人群，根除H.pylori后患者GERD癥狀可能會改善，因為胃酸分泌下降，胃竇炎和高胃泌素血癥得以緩解[46]。8個十二指腸潰瘍H.pylori治療的RCTs的因果分析顯示，根除治療是否成功對糜爛性食管炎或GERD癥狀的影響無顯著性差異[47]。既往有GERD患者中，治愈感染后7%患者惡化，持續(xù)感染患者15%惡化(OR=0.47,95%CI：0.24～0.91,P=0.02)。

根除H.pylori后胃體胃炎患者理論上可能出現(xiàn)GERD癥狀或GERD癥狀惡化，因為胃壁細胞數(shù)量增加和胃酸分泌增多。然而，這種情況在北美相對少見。

英國BristolH.pylori項目中一項社區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的治療和胃燒灼感或其他反流癥狀的患病率增加是不相關的[48]。同樣，治療H.pylori感染并沒有改善患者原有的癥狀[49]。

對27項研究進行系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，十二指腸潰瘍患者根除H.pylori感染后不影響GERD進程或使GERD癥狀加重。

有報道稱，在使用PPI治療糜爛性食管炎之前，先根除H.pylori感染并不影響治愈率或癥狀[50-52]。

因此，根據(jù)現(xiàn)有的可靠證據(jù)，無任何跡象表明需要對有GERD癥狀的患者進行H.pylori感染檢測，除非患者有PUD病史或消化不良癥狀。GERD患者若因其他原因進行H.pylori感染檢測并陽性，應進行根除治療，盡管不太可能改善GERD癥狀。H.pylori陽性胃體炎患者長期用PPIs可能會促進萎縮性胃炎的進展[53-54]。雖然PPI治療根除H.pylori前可能會阻止萎縮性胃炎的進展[55]，但臨床相關性還不清楚。

服用低劑量阿司匹林

阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)常用于有心血管危險因素或曾有心血管病的患者[56]。ASA增加上消化道潰瘍的風險。低劑量阿司匹林治療時，H.pylori感染是公認的潰瘍發(fā)展和出血的危險因素[57-58]。

在加拿大、澳大利亞、英國和西班牙進行的187例中老年患者的一項研究表明，每日服用ASA 75～325 mg，內(nèi)鏡下消化性潰瘍的患病率為10.7%(95%CI：6.3%～15.1%)[59]。H.pylori感染是ASA相關十二指腸潰瘍發(fā)生的一個顯著風險因素(OR=18.5，95%CI：2.3～149.4)，但不是胃潰瘍的風險因素(OR=2.3，95%CI：0.7～7.8)。

一項來自香港的研究觀察，服用低劑量ASA時可出現(xiàn)消化性潰瘍出血H.pylori感染患者情況。H.pylori感染被治愈后重新服用ASA的患者，出血復發(fā)率和無出血史初次小劑量服用ASA的未出血患者類似。ASA相關潰瘍出血的患者根除H.pylori可減少出血復發(fā)的風險。

至于其他抗血小板藥物，由ACG、美國心臟病基金會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合發(fā)表的2010專家共識指出：使用噻吩吡啶類抗血小板藥物的患者中，H.pylori感染是上消化道出血的明確風險因素[61]，但對于服用這些藥物的患者沒有針對檢測、治療的明確建議。然而，服用這類藥物的患者大多數(shù)也服用ASA，因此通常也進行H.pylori檢測。

在北美，針對根除H.pylori治療是否增加不良心血管事件的風險缺乏前瞻性隨機對照研究，我們建議對預防性服用低劑量阿司匹林的患者行H.pylori檢測，盡管這個建議的證據(jù)較弱。

使用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)

H.pylori感染是NSAID引起潰瘍及潰瘍出血的一個獨立危險因素[62-63]。服用NSAID前根除H.pylori感染可減少潰瘍和潰瘍出血的危險性[64-65]。

2005年一個包括五個RCTs的薈萃分析[66]表明，服用NSAID患者根除H.pylori，消化性潰瘍的發(fā)病率減少57%(OR=0.43，95%CI：0.20～0.93)。對于未服用過NSAID的患者，根除H.pylori意義最顯著。開始NSAID治療前根除H.pylori，可能是成人預防NSAIDs相關潰瘍單項成本效益比最佳的策略[67]。

已服用NSAID患者，根除H.pylori的益處尚不完全明確[68]。RCTs表明，長期服用NSAID患者根除H.pylori不降低新的消化性潰瘍的發(fā)生率[69]；PPI治療比根除H.pylori能更有效地降低潰瘍發(fā)生的風險。

ACG關于預防NSAID相關潰瘍并發(fā)癥的最新指南指出：H.pylori感染增加了NSAID相關消化道并發(fā)癥的風險，需要長期服用NSAID治療的患者進行H.pylori檢測有一定益處；當確診感染時需要進行根除治療。

缺鐵性貧血(IDA)

H.pylori感染與缺鐵(ID)和IDA有關。一項觀察性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的ID和IDA的合并OR分別為1.4(95%CI：1.2～1.6)和2.0(95%CI：1.5～2.9)。另一個15項觀察性研究的薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染的患者與H.pylori陰性患者相比，IDA的發(fā)生更多見(OR=2.2，95%CI：1.5～3.2)[70]。據(jù)報道，患IDA的青少年更易發(fā)生H.pylori感染[71]。

H.pylori感染的青少年和成人IDA不論是否同時進行根除H.pylori口服鐵劑治療均有效。但有H.pylori感染的IDA患者根除H.pylori可增強鐵劑的治療效果[71-72]。16個H.pylori感染的IDA的RCTs薈萃分析發(fā)現(xiàn)：口服鐵劑的同時根除H.pylori優(yōu)于單獨口服鐵劑，它可增加血紅蛋白(Hgb)、血清鐵和血清鐵蛋白(SF)的水平(P<0.00001)[73]。包含4個干預試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori治療聯(lián)合口服鐵劑和單獨口服鐵劑Hgb水平的加權(quán)平均差為4.1 g/dl(95%CI：2.6～10.7)；另5項臨床試驗的SF差值為9.5 μg/L(95%CI：0.5～19.4)[70]。

正在進行一項針對ID患者根除H.pylori感染的Cochrane系統(tǒng)評價，但其研究結(jié)果尚未報道[74]。

原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)

小規(guī)模的隨機和非隨機試驗的證據(jù)表明，在部分成人ITP患者中，根除H.pylori感染后血小板計數(shù)持續(xù)改善[75-77]。兒童ITP患者的試驗證據(jù)尚不確切[78]。

包括25項研究(1 555例成人患者)的一項系統(tǒng)回顧顯示，至少15例ITP患者，在H.pylori根除后血小板計數(shù)有增加趨勢[79]。696例可評價的患者中，43%達到完全緩解(定義為血小板計數(shù)≥100×109個/L)，另50%有治療反應(血小板計數(shù)≥30×109個/L并比基線血小板計數(shù)至少增加一倍)?；€血小板計數(shù)<30×109個/L的患者反應率較低?？傮w來說，H.pylori流行地區(qū)和輕度血小板減少癥患者的應答率較高。

美國血液學協(xié)會(ASH)發(fā)表于2011年的實踐指南[80]建議：“如果檢測是陽性可接受根除治療的成人ITP患者，考慮進行H.pylori篩查”(證據(jù)等級2C)。ASH還建議，檢測出活動性H.pylori感染的成人ITP患者需進行根除治療(證據(jù)等級1B)。ASH不支持兒童ITP患者進行H.pylori感染檢測[80]。

無癥狀的個體與胃癌發(fā)生風險

根除H.pylori感染和逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、腸上皮化生的胃癌前病變是矛盾的。2009年發(fā)表的一個包括12項研究(2 658例)的薈萃分析顯示，根除治療可降低胃體萎縮性胃炎的發(fā)生(P=0.006)而不降低胃竇萎縮性胃炎的發(fā)生(P=0.06)；沒有證據(jù)表明對胃體(P=0.42)或胃竇(P=0.76)的腸上皮化生有影響[81]。

一項Cochrane系統(tǒng)評價了6個RCTs(5個亞洲種群)，無癥狀患者、成年健康感染者進行根除H.pylori治療、安慰劑或不進行治療，對比其胃癌發(fā)生情況[82]。所有試驗項目隨訪至少2年，證據(jù)質(zhì)量評定為中等。3 294例治療組胃癌發(fā)病率為1.6%，3 203例未治療的對照組發(fā)病率為2.4%(RR=0.66，95%CI：0.46～0.95)?？侼NT為124(95%CI：78～843)。然而，假設根除H.pylori的持續(xù)終生，在中國男性中NNT可低至15。在美國由于胃癌的風險較低，相應的NNT男性為95，女性為163。

最近一項含24篇研究的薈萃分析(22項在亞洲進行)對無癥狀成人感染者根除H.pylori治療可降低胃癌發(fā)生率。胃癌發(fā)病率最高地區(qū)的人們獲益最大；胃癌發(fā)生率低、中與高地區(qū)的RR分別為0.80、0.49、0.45[34]。

其他胃腸道和非胃腸道疾病

H.pylori感染與許多其他疾病相關[83]。大多數(shù)情況下，生物學的合理性和證據(jù)支持水平欠缺。因此，無正式建議可提供。

對照試驗表明，根除H.pylori對于淋巴細胞性胃炎的治療[84]和改善增生性胃息肉有益[85]。

有一些數(shù)據(jù)表明，肝硬化患者中H.pylori感染與高血氨癥和肝性腦病(HE)之間有微弱的關聯(lián)[86]；對HE患者治療H.pylori感染試驗的評估取得了和預期相矛盾的結(jié)果。

一項觀察性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，妊娠劇吐孕婦的H.pylori感染率明顯高于對照組[87]。

有學者假定H.pylori感染與常見心血管疾病(包括心肌梗死和中風)相關。然而，低質(zhì)量的證據(jù)不足以證明因果關系[88]。

有關帕金森氏病和H.pylori感染的Cochrane系統(tǒng)評價[89]分析了3個臨床試驗無足夠的證據(jù)支持在這一人群中進行H.pylori感染的篩查。少量證據(jù)表明，根除H.pylori可能會改善帕金森病的癥狀，這可能是增加了左旋多巴的吸收和生物利用度，需進一步的RCTs驗證。

證據(jù)調(diào)查顯示蕁麻疹患者治療H.pylori感染之間的聯(lián)系，僅存在一些低質(zhì)量證據(jù)[90]；10個相關試驗中有9個表明根除H.pylori后患者無收益。

一項薈萃分析提示，H.pylori陽性的Ⅰ型糖尿病患者與非感染患者相比，糖化血紅蛋白水平更高[91]。然而，在根除H.pylori后短期內(nèi)血糖控制并沒有改善。

H.pylori感染與肥胖的患病率呈負相關[92]。H.pylori感染與過敏性或變應性疾病之間存在一種微弱的負相關[93-94]，包括嗜酸性粒細胞性食管炎[95-100]及腹腔疾病[101]和炎癥性腸病[102]。

問題3：北美地區(qū)基于循證的一線治療策略是什么？見表1。

H.pylori是一種感染性疾病，治療時通常用2～3種抗生素和PPI一起服用，根據(jù)協(xié)同方案或序貫方案，治療周期從3～14 d。在臨床上，初始根除治療，即“一線”治療，根除的可能性最大。因此，應謹慎選擇最合適的一線根除方案。無任何一個治療方案能保證100%治愈H.pylori感染，事實上，目前很少有治療方案能始終超過90%根除率[103]。在北美制定這一指南時，我們進行了全面的美國和加拿大的隨機、對照試驗文獻檢索。我們盡量用這些數(shù)據(jù)作為指南的基礎。然而，雖然在21世紀前十年北美進行很多H.pylori的隨機、對照試驗，評估新療法試驗的數(shù)量依然較少。因此，在考慮治療方案時，我們還需依靠世界其他地區(qū)的臨床試驗數(shù)據(jù)。指南中已明確，在北美地區(qū)，對于新治療方案的療效、H.pylori的耐藥性，需要更多的臨床試驗。為了讓讀者理解作者的傾向性，在列舉每一個治療方案時，我們在有意用“推薦”和“建議”這兩個詞?？捎玫囊痪€治療見表2。圖1是幫助選擇最佳治療方法的流程。

表2 推薦的治療H.pylori一線治療方案

Tab 2 Recommended first-line therapies forH.pyloriinfection

方案藥物(劑量)使用頻率療程(d)FDA批準克拉霉素三聯(lián)療法PPI(標準或雙倍劑量)BID14是a克拉霉素(500mg)阿莫西林(1grm)或甲硝唑(500mgTID)鉍劑四聯(lián)療法PPI(標準劑量)BID10～14否b枸櫞酸鉍鉀(120～300mg)或次水楊酸鉍(300mg)QID四環(huán)素(500mg)QID甲硝唑(250～500mg)QID(250)TIDtoQID(500)伴同療法PPI(標準劑量)BID10?14否克拉霉素(500mg)阿莫西林(1grm)硝基咪唑(500mg)c序貫療法PPI(標準劑量)+阿莫西林(1grm)BID5～7否PPI，克拉霉素(500mg)+硝基咪唑(500mg)cBID5～7混合療法PPI(標準劑量)+阿莫西林(1grm)BID7否PPI，阿莫西林，克拉霉素(500mg)，硝基咪唑(500mg)cBID7左氧氟沙星三聯(lián)療法PPI(標準劑量)BID10～14否左氧氟沙星(500mg)QD阿莫西林(1grm)BID左氧氟沙星序貫療法PPI(標準或雙倍劑量)+阿莫西林(1grm)BID5～7否PPI，阿莫西林，左氧氟沙星(500mgQD)，硝基咪唑(500mg)cBID5～7負荷療法左氧氟沙星(250mg)QD7～10否PPI(雙倍劑量)QD硝唑尼特(500mg)BID多西環(huán)素(100mg)QD

注：BID：2次/d；FDA：食品與藥物管理局；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；TID：3次/d；QD：1次/d；QID：4次/d。a：一些PPI、克拉霉素和阿莫西林的組合已經(jīng)獲得FDA批準。PPI、克拉霉素和甲硝唑不是FDA批準的治療方案。b：PPI、鉍、四環(huán)素和甲硝唑單獨規(guī)定不是FDA批準的治療方案。然而，Pylera，一個含鉍、四環(huán)素結(jié)合的產(chǎn)物，與甲硝唑結(jié)合PPI 10 d是FDA批準的治療方案。c：甲硝唑或替硝唑。

注：*在已知克拉霉素耐藥率>15%的地區(qū)且有大環(huán)內(nèi)酯類藥物暴露史的患者推薦用藥方案。對于藥物、劑量和持續(xù)時間的具體的一線治療方案，見表2。

圖1 一線H.pylori治療方案的選擇
Fig 1 Selection of a first-lineH.pyloritreatment regimen

除了極少數(shù)例外，用于治療H.pylori感染的抗生素相關的最常見不良反應是胃腸道方面的(例如：惡心、味覺障礙、消化不良、腹痛、腹瀉)。因此，我們未列出大多數(shù)療法的不良反應，特殊的不良反應有相應說明。

克拉霉素三聯(lián)療法

2007年的ACG指南推薦用PPI、克拉霉素和阿莫西林(克拉霉素三聯(lián)療法)14 d治療，當患者對青霉素過敏時，用甲硝唑替代阿莫西林。當時，克拉霉素三聯(lián)療法的根除率為70%～85%，并受到克拉霉素耐藥的影響[26]。然而，人們越來越關注克拉霉素三聯(lián)療法的療效問題。在制定本指南時，考慮的關鍵問題包括在北美克拉霉素三聯(lián)療法的預期根除率、最合適的療程及根除率是否隨著時間的推移而下降。

世界其他地區(qū)的數(shù)據(jù)表明，克拉霉素三聯(lián)療法根除率低于80%[103]。在更新指南時，我們評估了美國或加拿大所有RCTs，這些試驗評價了2000年以來該方案的療效[100,104-119]。與其他的薈萃分析結(jié)果一致，在美國或加拿大7 d或10 d克拉霉素三聯(lián)療法的根除率確實低于80%。14 d的三聯(lián)療法根除率較高，但僅包括2個研究、195名受試者。該發(fā)現(xiàn)和最新最完整的薈萃分析以及Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)表的相關文獻是一致的[120]。關于克拉霉素三聯(lián)療法，14 d療法比7 d療法根除率要高(34個研究，RR=0.65，95%CI：0.57～0.75；NNT=12，95%CI：9～16)，14 d比10 d療法根除率也要高(10個研究，RR=0.69，95%CI：0.52～0.91)。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，在北美使用三聯(lián)療法時應給予14 d。

由于缺少最近克拉霉素三聯(lián)療法的RCT數(shù)據(jù)，無法說明其根除率的時間趨勢。為解決該問題，我們回顧性分析密歇根大學2001年-2015年克拉霉素三聯(lián)療法的根除率。數(shù)據(jù)分為5年一組，作為一線治療10～14 d。在662例患者中，總根除率為79.5%(95%CI：77.2%～82.4%)，按3年或5年分組的根除率無顯著性差異(見圖2，數(shù)據(jù)未公布)。

克拉霉素耐藥性對克拉霉素三聯(lián)療法療效的影響報道已很多。2010年的一項薈萃分析指出克拉霉素耐藥菌株的根除率為22%，克拉霉素敏感性菌株的根除率為90%[121]。因此，在克拉霉素耐藥率高的地區(qū)不能應用克拉霉素三聯(lián)療法[55]。2012年發(fā)表的Maastricht/Fiorentina共識文件要求：克拉霉素耐藥率超過15%～20%時不使用三聯(lián)療法。雖然目前尚無北美地區(qū)對H.pylori抗生素耐藥性的大規(guī)模數(shù)據(jù)，但最近來自休斯敦的數(shù)據(jù)表明，克拉霉素耐藥率在該地區(qū)降至這一范圍[122]。如果無該地區(qū)H.pylori耐藥數(shù)據(jù)，詢問患者因其他原因的抗生素使用史非常重要，尤其是大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類，不作為H.pylori耐藥性參考[123-124]。最近的一項研究證實了用過抗生素的數(shù)量與抗生素耐藥風險增加有關[125]。同樣，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的持續(xù)時間>2周則克拉霉素三聯(lián)療法治療失敗的風險更大[126]。

根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)我們推薦：由PPI、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑組成的克拉霉素三聯(lián)療法14 d治療在H.pylori克拉霉素耐藥較低地區(qū)仍可作為一線治療。在克拉霉素耐藥率>15%的地區(qū)，如北美的許多地區(qū)，應避免使用克拉霉素三聯(lián)療法。所有患者都應詢問大環(huán)內(nèi)酯類藥物暴露史。用過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的患者中，應避免使用克拉霉素三聯(lián)療法。

在已知克拉霉素耐藥率>15%的地區(qū)且有大環(huán)內(nèi)酯類藥物暴露史的患者推薦用藥方案。對于藥物、劑量和持續(xù)時間的具體的一線治療方案(見表2)。

圖2 密歇根大學一線的克拉霉素三聯(lián)療法根除率(2001-2015)

Fig 2 Eradication rates with first-line clarithromycin triple therapy at the university of Michigan(2001-2015)

鉍劑四聯(lián)療法

以前的ACG指南也支持由PPI或H2受體拮抗劑、鉍劑、甲硝唑和四環(huán)素組成的鉍劑四聯(lián)療法使用10～14 d，在北美資料有限。文獻檢索發(fā)現(xiàn)只有2個RCTs，其中包括鉍劑四聯(lián)療法組(n=172)。此方案10 d的平均根除率為91%(95%CI：81%～98%)。

一項薈萃分析比較了世界各地的克拉霉素三聯(lián)與鉍劑四聯(lián)療法后發(fā)現(xiàn)，這兩種治療方案具有相似的療效、耐受性和依從性[121]。一項最新的薈萃分析(包括12個RCTs和2 753例患者)報道：鉍劑四聯(lián)療法意向治療(ITT)根除率為77.6%，克拉霉素三聯(lián)療法根除率68.9%(風險差異為0.06，95%CI：-0.01～0.13)。這些數(shù)據(jù)集存在顯著的不均一性，包括治療時間、藥物劑量和區(qū)域。10 d的鉍劑四聯(lián)療法比7 d的克拉霉素三聯(lián)療法更有效。然而，當都給予10～14 d治療時，兩個方案的療效無顯著性差異[127]。最近的H.pylori治療薈萃分析還發(fā)現(xiàn)，10～14 d鉍劑四聯(lián)療法優(yōu)于7 d克拉霉素三聯(lián)療法(85%vs73%，RR=1.17,95%CI：1.12～1.21)[103]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，我們推薦鉍劑四聯(lián)療法的治療時間為10～14 d。美國曾有一段時間存在四環(huán)素供應問題，限制了鉍劑四聯(lián)療法。目前這些問題均已解決。

與克拉霉素三聯(lián)療法不同，鉍劑四聯(lián)療法的療效不受克拉霉素耐藥性的影響。此外，雖然甲硝唑耐藥性對鉍劑四聯(lián)療法的療效有一定的影響，但它不如克拉霉素耐藥性對克拉霉素三聯(lián)療法的影響那樣深刻[127]。因此，在已知克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)，或患者先前因任何原因曾用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物治療，應強烈推薦鉍劑四聯(lián)療法作為初始的治療方案。

伴同療法

所謂的“伴同療法”包括PPI、阿莫西林、克拉霉素和硝基咪唑(替硝唑或甲硝唑)，3～10 d的治療[128]。在北美尚無伴同療法RCTs的療效。一項針對伴同療法的薈萃分析(包括19個臨床試驗，2 070例H.pylori感染者)顯示平均治愈率為88%(95%CI：85%～91%)。比較伴同療法(481例)與克拉霉素三聯(lián)療法(503例)的RCTs，ITT根除率分別為90%和78%(OR=2.36,95%CI：1.67～3.34)[129]。幾乎所有的試驗都在歐洲或亞洲進行，只有一項研究在拉丁美洲進行。最近的一次網(wǎng)絡薈萃分析得到了非常相似的結(jié)果[103]。對超過2 000例患者、6項研究的序貫療法數(shù)據(jù)[130]進行綜合薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，10 d序貫療法(81.3%，95%CI：74.9%～87%)與5～10 d伴同療法(81.7%，95%CI：76.1%～86.7%)的療效無顯著性差異。

Gisbert等[129]的薈萃分析顯示治療時間延長治愈率也隨之增高。拉丁美洲最近的一項大型、多中心、RCTs顯示：14 d克拉霉素三聯(lián)療法比5 d伴同療法(82.2%vs73.6%,差異= 8.6%，95%CI：2.6%～14.5%)有更高根除率[131]，間接指出伴同療法至少需要7 d時間。目前尚無RCTs評價14 d伴同療法療效。有限的數(shù)據(jù)表明，克拉霉素耐藥H.pylori感染患者伴同療法的療效可能會降低，但降低幅度要小于克拉霉素三聯(lián)療法[129]。試驗表明，伴同療法的耐受性和依從性與克拉霉素三聯(lián)療法或序貫療法相似[103,130]。

由于北美的相關數(shù)據(jù)缺乏，我們的結(jié)論是，伴同療法治療是一種很有前途的治療方案，在國際研究報道中有很高的治愈率，但尚需在北美的驗證。因為伴同療法與克拉霉素三聯(lián)療法一樣有效且具有相似的耐受性，因此它可作為北美推薦的一線治療方案。如果推薦伴同療法，10～14 d的療程較合適。延長伴同療法的治療時間至14 d是否可提高根除率，亟需進一步研究。

序貫療法

序貫療法，先服用PPI+阿莫西林5 d，然后服用PPI、克拉霉素和硝基咪唑類藥物5 d，在2000年開始作為一種替代克拉霉素三聯(lián)療法的方案[132]。最近的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析(46個RCTs包括13 532例患者)比較了序貫療法和現(xiàn)有的新療法[130]。序貫治療的總根除率為84.3%(95%CI：82.1%～86.4%)。序貫療法優(yōu)于7 d的克拉霉素三聯(lián)療法(RR=1.21,95%CI：1.17～1.25)。然而，序貫治療只是略優(yōu)于10 d克拉霉素三聯(lián)療法(RR=1.11,95%CI：1.04～1.19)，并未優(yōu)于14 d克拉霉素三聯(lián)療法(RR=1,95%CI：0.94～1.06)或10～14 d鉍劑四聯(lián)療法(RR=1.01，95%CI：0.95～1.06)。

不同地區(qū)序貫療法的療效差異較大，雖然來自意大利的研究報告顯示有很高的根除率[133]，但一個多中心臨床試驗(包含六個拉美國家的1 463名成年人)發(fā)現(xiàn)14 d克拉霉素三聯(lián)療法比10 d序貫療法的根除率更高(82.2%vs76.5%，差異=5.6%；95%CI：-0.04%～11.6%)[131]。另一項來自臺灣的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素耐藥時序貫治療根除率降低，但與克拉霉素三聯(lián)療法相比降低程度較低。這也是率先建議可通過延長序貫療法治療時間至14 d來提高根除率的研究之一[134]。

文獻檢索發(fā)現(xiàn)只有2個RCTs評估了在美國和加拿大的序貫治療[100,104]。在2014年的一篇摘要中，來自達拉斯州和德克薩斯州的研究人員將134例H.pylori感染患者隨機分為10 d序貫療法或克拉霉素三聯(lián)療法。觀察發(fā)現(xiàn)兩種治療方案的根除率之間無顯著性差異(RR=0.95,95%CI：0.79～1.15)。在加拿大的另一個試驗中，126例患者被隨機分配到10 d的序貫療法或克拉霉素三聯(lián)療法。這次試驗仍未能確定兩個方案療效之間的顯著性差異(RR=0.83，95%CI：0.62～1.06)。這兩個試驗的隨機效應薈萃分析顯示，合并RR為0.91(95%CI：0.78～1.06)。序貫療法的耐受性和依從性與克拉霉素三聯(lián)療法相似[103]。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，10 d序貫療法可替代14 d克拉霉素三聯(lián)療法。然而，在北美洲10 d的序貫治療并不優(yōu)于14 d克拉霉素三聯(lián)療法。同時，序貫治療的復雜性降低了其在北美作為一線治療方案的應用。延長序貫療法治療時間到14 d可能會提高根除率，但仍需進一步研究。

混合療法

混合療法是連續(xù)和伴隨療法的結(jié)合?；旌席煼òǎ菏紫确肞PI、阿莫西林7 d后，再服用PPI、阿莫西林、克拉霉素和一種硝基咪唑類藥物7 d[135]。

迄今為止，在北美尚無RCTs評估混合療法的療效或耐受性。最近幾個薈萃分析總結(jié)了在世界其他地區(qū)進行的RCTs結(jié)果[103,136-137]。Wang等[136]薈萃分析確定6個RCTs評估混合療法與序貫療法/伴同療法，混合療法的ITT根除率為88.6%。其他兩個最近的薈萃分析證實了這一ITT根除率(Li等[103]89%(95%CI：81%～94%)，He等[137]86.6%(95%CI：82%～91%)?；旌席煼ū? d克拉霉素三聯(lián)療法更有效 (89%vs73%，網(wǎng)絡分析RR=1.22；95%CI：1.11～1.29)?；旌席煼ǖ哪褪苄耘c克拉霉素三聯(lián)療法相似[103]。此外，混合療法、序貫療法和伴同療法的療效、耐受性和依從性似乎無顯著性著差異[136-137]。

由于缺乏北美數(shù)據(jù)，從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可以看出：為期14 d的混合療法是一種很有前途的治療方案，在國際研究中已取得很高的治愈率，但有待在北美得到驗證。由于混合療法與克拉霉素的三聯(lián)療法有相似的耐受性和療效，所以建議作為克拉霉素三聯(lián)療法的一種替代方案?；旌现委煹膹碗s性可能會限制其在臨床實踐中的使用。

左氧氟沙星為基礎的療法

左氧氟沙星是一種氟喹諾酮類藥物，在體外具有抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌活性(包括H.pylori)，已用于抗H.pylori的一線治療和補救治療方案。左氧氟沙星主要被用作三種一線治療方案：(1)PPI、阿莫西林三聯(lián)療法；(2)改良序貫療法包括5～7 d的PPI和阿莫西林后5～7 d PPI，左氧氟沙星和一種硝基咪唑類; (3)左氧氟沙星四聯(lián)療法：PPI、硝唑尼特和多西環(huán)素給藥7 d或10 d。

目前尚無RCTs評估北美一線左氧氟沙星三聯(lián)療法的療效。來自世界其他地區(qū)七項試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法和7 d克拉霉素三聯(lián)療法有類似的根除率(分別為79%和81%，風險比為0.97，95%CI：0.93～1.02)。另一項薈萃分析(9項研究和2 502例患者)證實了這些結(jié)果，根除率有區(qū)域差異性，左氧氟沙星三聯(lián)療法在歐洲根除率更好，克拉霉素三聯(lián)療法根除率在亞洲地區(qū)會更高[139]。另一方面，Li等[103]網(wǎng)絡薈萃分析發(fā)現(xiàn)，10～14 d左氧氟沙星三聯(lián)療法被證明優(yōu)于7 d克拉霉素三聯(lián)療法(90%，95%CI：84%～94%與73%，95%CI：71%～75%；RR=1.23，95%CI：1.16～1.29)。雖然未正式比較，左氧氟沙星三聯(lián)療法的合并根除率也高于10～14 d克拉霉素三聯(lián)療法(81%，95%CI：78%～84%)。左氧氟沙星三聯(lián)療法的耐受性與克拉霉素三聯(lián)療法相似[103，138]。

左氧氟沙星和環(huán)丙沙星也被用于修訂版的序貫療法(一種PPI和阿莫西林治療5～7 d后再由一種PPI、氟喹諾酮類和硝基咪唑治療5～7 d)。目前尚無來自北美的、評價氟喹諾酮類療效和耐受性的研究。一項薈萃分析(包括六個試驗和來自世界其他地區(qū)的738個初始治療的患者)比較了10～14 d氟喹諾酮類序貫療法與7～14 d克拉霉素三聯(lián)療法或10 d標準序貫療法的療效。使用隨機效應模型，氟喹諾酮類藥物序貫療法合并根除率為87.8%，克拉霉素三聯(lián)療法和標準序貫療法合并根除率為71.1%(RR=1.21，95%CI：1.09～1.35)。亞組分析顯示左氧氟沙星序貫療法優(yōu)于克拉霉素三聯(lián)療法(83.6%vs64%，RR=1.32，95%CI：1.09～1.60)或標準序貫療法(87.4%vs78.9%，RR=1.12，95%CI：1.04～1.21)。氟喹諾酮類藥物序貫療法的根除率和治療時間、PPI藥物選擇或氟喹諾酮類藥物的劑量關系不大。這兩組治療方案總的不良事件發(fā)生率與脫落事件的發(fā)生率是相似的[140]。

一線四聯(lián)療法中有一種被稱為“LOAD療法”的治療方案，由左氧氟沙星、奧美拉唑、硝唑尼特(Alinia)和多西環(huán)素組成。一項開放試驗隨機研究了270例美國患者，給予7 d或10 d的LOAD療法，根除率分別為89%和90%，而10 d蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素療法的根除率為73%[106]。關于左氧氟沙星耐藥性影響LOAD療法療效尚無報道，對于這種非傳統(tǒng)、昂貴的治療方案的其他研究值得期待。

和許多其他新的H.pylori治療方法類似，缺少北美左氧氟沙星的一線治療方案療效的數(shù)據(jù)。北美氟喹諾酮類藥物的耐藥率或耐藥對含氟喹諾酮類藥物治療方案療效的影響方面的數(shù)據(jù)很少?，F(xiàn)有少數(shù)數(shù)據(jù)表明，在北美氟喹諾酮類藥物的耐藥可能很高，或許要高于克拉霉素耐藥[122,141-142]。10～14 d左氧氟沙星三聯(lián)療法似乎可替代克拉霉素三聯(lián)療法。10～14 d包括氟喹諾酮類藥物的序貫療法或7～10 d LOAD療法是最有前途的。

一線治療中益生菌的選擇

在美國，益生菌作為H.pylori感染的輔助治療越來越引起人們的興趣。新的證據(jù)表明乳酸桿菌和雙歧桿菌類可抑制H.pylori。此外，這些益生菌菌株也可能有助于減少清除治療的副作用，提高治療的依從性[143-144]。

包含益生菌在H.pylori感染患者中療效的薈萃分析(包括10個臨床試驗)顯示，補充益生菌可增加治愈率(合并OR=2.07,95%CI：1.40～3.06)。益生菌也降低副作用的發(fā)生率(合并OR=0.31,95%CI：0.12～0.79)。然而，這些研究大多在中國進行，由于缺乏雙(單)盲和隨機分配隱藏不足而導致高偏倚風險。此外，在選擇治療方案時，使用的益生菌和方案有很大的差異。雖然益生菌治療H.pylori感染很有前途，但仍存在許多問題，包括最佳劑量、服用時機(根除治療之前，期間或之后)和治療時間。

問題4：治療H.pylori感染時，哪些因素可預測根除治療成功？見表1。

成功根除H.pylori的決定因素可分為宿主因素和H.pylori相關因素。宿主方面，在使用鉍劑-四環(huán)素-甲硝唑三聯(lián)療法根除H.pylori時，患者的依從性是重要因素[145]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，臨床試驗中的脫失率與每天給藥次數(shù)[146]有關。發(fā)生不良事件的可能性和嚴重性也影響依從性。然而，如果患者意識到可能發(fā)生的潛在不良事件并了解哪些在停止治療后會消失，那患者更易接受治療[147]。因此，與患者全面而坦誠地討論H.pylori清除療法的益處和面臨的挑戰(zhàn)非常重要，可提高患者的依從性。

遺傳因素也可能影響H.pylori根除治療的成功率[148]。例如，PPI是根除H.pylori治療方案的重要組成部分，有多種抗H.pylori機制，包括直接的抗菌性能及降低胃內(nèi)酸度來提高抗生素在胃黏膜和胃腔內(nèi)的效應。CYP2C19(肝細胞色素酶P450系統(tǒng)的一個組成部分)的基因多態(tài)性決定PPI的代謝率。東南亞地區(qū)普遍缺乏有功能的CYP2C19變異體，它和含PPI治療方案的根除率有重要聯(lián)系(亞洲人為10%～20%，美國人低于5%)。這種“弱代謝者”變異體導致PPI的生物利用度增加，顯著提高抑酸性和H.pylori根除率。CYP2C19基因多態(tài)性在北美洲的影響尚未得到系統(tǒng)評價。

其他多種臨床因素在根除治療的成功率中發(fā)揮作用，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與治療失敗相關因素中主要是吸煙和糖尿病[149-150]，吸煙治療失敗的OR為1.95，糖尿病為2.19。然而，關于糖尿病分析只有8項研究，其中4項來自土耳其，缺少來自北美的研究?？梢韵胂蟮氖?，這些結(jié)果可能會受低藥物依從性或抗生素暴露史導致的耐藥影響，因為這些研究沒有對這些重要的因素加以控制。

H.pylori相關因素中，抗生素敏感性是最重要的因素，是臨床試驗和以人群為基礎的H.pylori根除重要的預后因素[151-153]?？死顾?、甲硝唑和越來越多的左氧氟沙星耐藥性限制了常用根除方案成功率，多重耐藥的頻率正在增加。H.pylori通常對阿莫西林、四環(huán)素、利福布汀發(fā)生耐藥較小(目前<5%)。

如前所述，使克拉霉素三聯(lián)療法成功率降低50%[151-152]。雖然關于左氧氟沙星耐藥性對臨床影響的數(shù)據(jù)非常有限，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示左氧氟沙星耐藥性降低左氧氟沙星方案的成功率的20%～40%[154-155]。對于甲硝唑，全球范圍體外試驗的耐藥率相當高，對于H.pylori根除效果難以預測。甲硝唑耐藥可降低三聯(lián)療法根除率的25%，但在四聯(lián)療法以及含PPI方案根除率降低較小[152]。增加甲硝唑劑量和治療時間也改善甲硝唑耐藥菌株的治療效果，這表明，不同于克拉霉素和左氧氟沙星，體外甲硝唑耐藥不是預測根除失敗的絕對因素[156]。事實上，H.pylori甲硝唑耐藥有多種機制，H.pylori甲硝唑耐藥性的定義和檢測仍有待規(guī)范。

問題5：我們所了解的北美地區(qū)H.pylori耐藥性情況如何？見表1。

在2008年進行的一項多中心歐洲調(diào)查顯示，甲硝唑耐藥率為35%，克拉霉素為17.5%(10年前的一倍)，左氧氟沙星為14%[124]。在個別歐洲國家，耐藥性與門診使用喹諾酮類藥物和長效的大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關，這表明H.pylori耐藥性和社區(qū)抗生素使用具有因果關系。同樣，在南美洲[157]和世界大多數(shù)其他地區(qū)[158]，對克拉霉素耐藥率較高，甲硝唑耐藥率更高。一般來說，隨著時間推移，抗生素耐藥率有上升趨勢[158]。在世界其他地區(qū)相關報道中，克拉霉素為50%，甲硝唑為65%，左氧氟沙星為50%[158]。

與許多國家精心挑選菌株和記錄抗生素耐藥率以期指導選擇更合理的治療方案相比，北美國家尚未組織開展對H.pylori耐藥模式的系統(tǒng)化研究。最近在美國抽樣研究了從1998年-2002年11家醫(yī)院的347株菌株，顯示甲硝唑的耐藥率為21%，克拉霉素的耐藥率為13%[159]。十年后，對來自休斯頓退伍軍人醫(yī)療中心的128株菌株進行研究發(fā)現(xiàn)甲硝唑耐藥率和以前相似(20%)，而對克拉霉素耐藥已上升至16%，左氧氟沙星耐藥率為31%。菌株的多重耐藥率為17%，只有一半菌株對所有5種抗生素均敏感[122]。阿拉斯加土著人2000年的樣本發(fā)現(xiàn)，甲硝唑的耐藥率為42%，克拉霉素為30%和左氧氟沙星為19%[141]。來自北美少量數(shù)據(jù)提示，H.pylori的抗生素耐藥率值得關注(見表3)?？梢韵胂?，美國人平均每人每年接受一個門診抗生素處方，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素是最常見的處方抗生素[160]，將這些有限數(shù)據(jù)擴展到更廣泛的人群中時，需要謹慎小心。這些初始數(shù)據(jù)提示系統(tǒng)監(jiān)測北美的抗生素耐藥情況的緊迫性。

問題6：有哪些方法可評估H.pylori抗菌素耐藥性，可進行哪些檢測？見表1。

胃組織活檢分離培養(yǎng)可檢測H.pylori的抗生素耐藥性。H.pylori培養(yǎng)需要幾天時間，即使有經(jīng)驗的醫(yī)師也很不易。PPI和抗生素使用讓H.pylori培養(yǎng)更為復雜。因此，北美多數(shù)醫(yī)療中心H.pylori培養(yǎng)成功后，有幾種不同的方法來測試抗生素耐藥性，包括瓊脂稀釋法、藥物紙片擴散法和E-test法，每種方法各有利弊[156]。

已開發(fā)和應用的更為簡單快捷的分子檢測方法，可用于新鮮、冷凍或石蠟包埋的胃黏膜活檢樣本，也可用于糞便樣本，減少了內(nèi)鏡檢查的需求。分子生物學方法如聚合酶鏈反應或熒光標記的核酸雜交技術可用于檢測多個抗生素耐藥有關的突變[161]。目前的檢測集中在少數(shù)已知的克拉霉素和左氧氟沙星耐藥突變，這兩種抗生素對于臨床治療更重要?？死顾啬退幫ǔＪ怯捎贖.pylori的23S核糖體亞基RNA的兩個位點之一發(fā)生突變，23S rRNA的多個位點或其他基因均可發(fā)生突變，但通常和耐藥無關。左氧氟沙星耐藥通常由DNA解旋酶亞基A兩個位點中的一個發(fā)生突變引起。另一方面，分子生物學技術不適用于甲硝唑耐藥性的研究，因為甲硝唑耐藥性是由多種機制引起的。目前，美國FDA和CLIA尚未批準分子檢測。

表3H.pylori在美國的耐藥率(2009-2011)

Tab 3 Antibiotic resistance rates ofH.pyloristrains in the United States, 2009-2011

抗生素耐藥率(%)甲硝唑20克拉霉素16左氧氟沙星31四環(huán)素<2阿莫西林<2利福布丁<2

注：數(shù)據(jù)來源于參考文獻122，200。

細菌感染的抗生素常規(guī)治療包括根據(jù)微生物的體外敏感試驗，或者根據(jù)當?shù)匚⑸锩舾袛?shù)據(jù)選擇。而H.pylori治療依賴于經(jīng)驗性抗生素治療。在美國以外地區(qū)，根除H.pylori的難度越來越大，這促使一些專家提倡進行更為開放的抗生素耐藥性檢測，尤其是在一次或多次失敗的治療后或是在高耐藥人群。因此，Maastricht指南推薦：在克拉霉素耐藥常見地區(qū)(在許多地區(qū)存在耐藥性)、尤其二線治療失敗后，若選擇克拉霉素三聯(lián)治療前應進行克拉霉素耐藥測試[55]。

根據(jù)細菌對抗生素敏感性和經(jīng)驗性選擇抗生素孰優(yōu)孰劣一直存在爭議。新近一項針對12篇文獻的薈萃分析更加青睞依據(jù)敏感性選擇抗生素。選擇7～10 d三聯(lián)療法時，需進行內(nèi)鏡活檢和培養(yǎng)檢測抗生素敏感性[162]。其他研究表明，依據(jù)抗生素敏感性的二線治療[163]和三線治療具有很高的清除率[164]，但這種策略的成本效益需要得到嚴格的評估。在美國，治療失敗后的重復的胃鏡活檢成本高昂。非侵入(糞便或其他)的藥敏檢測更為劃算。同時，臨床醫(yī)師應常規(guī)詢問患者既往抗生素使用史和推定的抗生素暴露史，以便在左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑發(fā)生耐藥時選擇替代方案。

毫無疑問，在北美需要對H.pylori抗生素敏感性進行分析和跟蹤，尤其在美國，確定最合適的一線和搶救治療方案對于H.pylori感染者很重要。目前在歐洲進行一項廣泛的研究，每年登記數(shù)以千計的病例，從而提供H.pylori抗生素耐藥性的實時數(shù)據(jù)，用來指導最合適的治療[165]。在美國缺乏抗生素耐藥性的相關數(shù)據(jù)與歐洲的情形形成了鮮明的對比，是循證治療的障礙。

問題7：H.pylori根除治療后，是否應該檢測治療是否成功？見表1。

隨著H.pylori根除治療成功率的下降，許多患者在治療后持續(xù)存在感染，并有發(fā)生H.pylori相關并發(fā)癥的風險，例如消化性潰瘍和胃惡性腫瘤。不依靠內(nèi)鏡的呼氣試驗或糞便測試可檢測治療是否成功且價格相對便宜，盡管患者應當在根除治療結(jié)束后4周并停用PPI類藥物2周后才能接受測試[166-167]。尿素呼氣試驗、糞便抗原測試和基于活檢的測試對于檢測持續(xù)H.pylori感染都具有高度敏感性和特異性，因此，患者的測試選擇取決于一些其他因素，包括需要重復胃鏡檢查的必要性、局部可用性、成本和第三方支付。

H.pylori治療后若有明確治療指征，治療后檢測理所應當。然而，從成本-效益方面的考慮并不支持這一觀點。但是也存在例外：H.pylori相關的消化性潰瘍出血的模型研究支持用常規(guī)檢測H.pylori根除[168-169]；與此相反，這種策略不適用于簡單的十二指腸潰瘍，即使根除率低至70%[170]。

患有FD的情況下，即使成功根除H.pylori后癥狀依然存在，治療后的檢測有助于決定是否尋求其他診斷或針對病因的經(jīng)驗性治療。不到10%FD患者根除治療后癥狀緩解，因此再次測試比再次治療更重要，甚至產(chǎn)生了“H.pylorineurosis”。同時，需要考慮患者是否愿意接受根除性檢測，如果他們希望擺脫這些潛在性致癌細菌，他們就會接受再次檢測。

最后一個支持治療后測試重點是要提供證據(jù)幫助社區(qū)醫(yī)療決策。如果沒有再次檢測，就無法獲得從業(yè)者或社區(qū)居民根除成功信息和方案調(diào)整。

在臨床中，可能會出現(xiàn)以下情況：如無條件進行根除測試或者醫(yī)師、患者認為不必要。然而，在絕大多數(shù)情況下，如果給患者抗H.pylori治療，就應當進行根除測試。

問題8：初次治療失敗后，補救治療方案該如何選擇？見表1。

在一個或多個根除方案失敗后選擇合適補救方案是胃腸病專家所面臨的普遍問題。和一線治療一樣，我們不得不在補救治療依靠經(jīng)驗做出選擇而不是基于細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果。雖然大部分補救治療的試驗是在北美以外區(qū)域進行，我們盡可能從2000年以來北美進行的相關研究的基礎上制訂推薦建議。如果沒有相關數(shù)據(jù)，我們就關注相關的國際研究。值得注意的是，亞洲報告的補救治療根除率一直高于北美或歐洲。下面列出的所有根除率來自ITT分析。

正如本指南其他部分所解釋的，根除治療成功的最重要因素是H.pylori對抗生素的敏感性或耐藥力；反之，對抗生素的耐藥性與既往使用過這種特定抗生素使用史密切相關(對于H.pylori感染或其他感染)[153]。這主要適用于克拉霉素、氟喹諾酮類、利福布丁(一種不常用的一線抗生素)，應避免經(jīng)驗性的重復使用，因為增加劑量、延長治療時間或增加給藥頻率不能改善抗生素耐藥[151-153]。然而，阿莫西林或四環(huán)素可重新使用，即使以前曾使用這兩種抗生素，出現(xiàn)耐藥仍很少見[122]。即使甲硝唑的耐藥性可通過增加其劑量、使用時間或給藥頻率而部分克服[151-152]重復使用一般也應避免。如果預計其他方案不佳，甲硝唑可納入14 d秘劑四聯(lián)療法重復使用，特別是以前只是短暫或低劑量使用。表3中列出了可用的補救治療方案選項。圖3提供了一個推薦建議流程，以協(xié)助持續(xù)性H.pylori感染的治療方案選擇。

鉍劑四聯(lián)療法

自2000年以來，有30個RCTs比較了鉍劑四聯(lián)療法與其他方案，或一種或幾種根除治療失敗后鉍劑四聯(lián)療法不同的治療時間作為補救治療方案。其中，23項研究是一線治療失敗的患者；有20項研究是克拉霉素三聯(lián)療法失敗的患者。剩下3個一線治療方案不明，其中一項[171]既往接受鉍劑四聯(lián)療法的患者特別排除。

Marin等薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在克拉霉素三聯(lián)療法失敗后，使用鉍劑四聯(lián)療法時延長治療時間的清除率無顯著性差異，7 d為76%，10 d為77%，14 d為82%。對2000年以來的4個RCTs進行系統(tǒng)回顧，確定了(兩個來自亞洲[173-174]，兩個來自歐洲[175-176])比較了14 d與7 d鉍劑四聯(lián)療法，14 d鉍劑四聯(lián)療法的根除率更高(RR=1.14,95%CI：1.02～1.28)。鑒于通過延長療程可部分克服甲硝唑耐藥[151-152]，14 d鉍劑四聯(lián)補救方案是合理的。

自2000年以來，共有11個RCTs進行作為補救治療的14 d鉍劑四聯(lián)療法與其他治療方案的比較，其中一個在美國[177]，三個在歐洲[175-176,178]和其余七個在亞洲[173,179-184]。這些研究中的八個研究包含了使用克拉霉素三聯(lián)療法治療一次根除失敗的患者。美國唯一研究[177]包括多種方案中的一種治療方案治療失敗的患者(有67%的患者是選擇鉍劑四聯(lián)療法或雷尼替丁枸櫞酸鉍、甲硝唑、四環(huán)素方案治療后失敗)。一個來自歐洲[178]，一個來自亞洲[179]的兩項研究也是一種或多種根除治療失敗的患者。14 d鉍劑四聯(lián)療法的合并根除率為80%(95%CI：76%～84%)，與歐洲或美國相比(74%；68%～81%)，來自亞洲研究根除率更高(82%；77%～86%)。美國[177]14 d鉍劑四聯(lián)療法的根除率為71%，但對于曾使用7～14 d鉍劑四聯(lián)治療失敗的患者(根除率53%；28%～77%)和不含鉍劑的三聯(lián)或雙聯(lián)克拉霉素治療失敗的患者(根除率100%，72%～100%)根除率存在差別。

注：(-)表示無；(+)表示有。

發(fā)表自2000年以來的15個RCTs比較了作為補救治療時的左氧氟沙星三聯(lián)療法和其他方案。只有一個研究評估了14 d左氧氟沙星三聯(lián)療法；它研究了臺灣101例7 d克拉霉素三聯(lián)療法治療失敗的患者，發(fā)現(xiàn)7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法和14 d左氧氟沙星三聯(lián)療法(86%,95%CI：77%～96%)和14 d鉍劑四聯(lián)療法(PBMT，86%,76%～96%)之間的根除率無顯著性差異[181]。4個在歐洲進行的RCTs評估了為期10 d的左氧氟沙星三聯(lián)療法方案[176，185-187]，發(fā)現(xiàn)合并根除率為84%(73%～92%)。10個RCTs(7個來自亞洲，3個來自歐洲)評估了7 d的左氧氟沙星三聯(lián)療法，合并根除率為66%(95%CI：60%～73%)，亞洲和歐洲之間的研究無顯著性差異。RCTs的隊列研究和類似研究的薈萃分析表明，在19項研究中克拉霉素三聯(lián)療法治療失敗后再使用左氧氟沙星三聯(lián)療法，其根除率為76%(95%CI：72%～81%)；在5項研究中，序貫療法治療失敗后再使用左氧氟沙星三聯(lián)療法，其根除率為81%(95%CI：71%～91%)[172]。

左氧氟沙星三聯(lián)療法作為三線治療方案似乎有效，Gisbert等[188]總結(jié)了歐洲6個隊列研究，為兩次治療失敗后選擇10 d左氧氟沙星三聯(lián)療法(大多數(shù)患者選擇克拉霉素三聯(lián)療法作為一線治療，鉍劑四聯(lián)療法作為二線治療)，總清除率為73%。

關于左氧氟沙星三聯(lián)補救治療最合適的治療時間，對來自于本指南的薈萃分析進行的亞組分析(所做的研究之間比較)表明，10 d或14 d的左氧氟沙星三聯(lián)療法比7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法更有效。只有一個RCTs比較了左氧氟沙星三聯(lián)療法治療時間的差異；Di Caro等[186]比較了在意大利兩種類型的10 d PAL方案和兩種類型的7 d PAL方案，發(fā)現(xiàn)持續(xù)時間較長的療效更好(88%vs78%)。來自土耳其的RCTs證實了這一觀點，PAL作為一線治療時間較長時，其療效更好(14 d的治療方案清除率為72%，7 d治療時其清除率為34%)[189]。

左氧氟沙星的最佳劑量尚不清楚。兩個RCTs評估了在補救治療時不同劑量的左氧氟沙星，發(fā)現(xiàn)500 mg左氧氟沙星每日1次或2次在7 d治療方案和10 d治療方案中無顯著差異[186，190]。

即使鉍劑四聯(lián)療法用于治療的初始過程，左氧氟沙星三聯(lián)療法依然可用于持續(xù)性H.pylori感染的患者。在64例持續(xù)性H.pylori感染的青霉素過敏患者中，盡管一線治療中使用了秘劑四聯(lián)療法或甲硝唑-克拉霉素三聯(lián)療法，10 d的左氧氟沙星-克拉霉素三聯(lián)療法還具有64%的根除率[191]。在同一試驗中，甲硝唑-克拉霉素為基礎的三聯(lián)療法治療失敗后給予鉍劑四聯(lián)療法，其根除率為37%(24例中有9例治愈)。曾報道過28例日本青霉素過敏患者(包括17例之前未能根除患者)，使用1周或2周的PPI、甲硝唑和西他沙星方案，其根除率為100%(95%CI：90%～100%)[192]。西他沙星是一種對H.pylori具有高抗菌活性的喹諾酮類藥物，甚至對左氧氟沙星耐藥菌株也有很好的療效；但目前在北美尚未使用。

伴同療法

自2000年以來，只有兩個RCTs比較了作為補救治療的伴同療法與另外一種補救治療方案[193-194]。兩個試驗中的患者都是接受一線克拉霉素三聯(lián)療法失敗的患者。日本試驗隨機選取了104例患者分別給于7 d PPI、阿莫西林、甲硝唑三聯(lián)療法或7 d伴同療法，發(fā)現(xiàn)其根除率分別為83%(95%CI：73%～93%)和89%(95%CI：80%～97%)。然而，這些結(jié)果不一定適用于其他國家；日本的H.pylori對甲硝唑的耐藥率較低，因此含甲硝唑治療方案的療效在日本特別高，這反過來又可能是由于甲硝唑在全國限制使用[195]。在韓國的試驗，隨機選取124例患者接受10 d鉍劑四聯(lián)療法或10 d伴同治療，發(fā)現(xiàn)其根除率大致一樣(根除率分別為92%和90%)[194]。

間接證據(jù)表明，伴同療法作為一線治療和作為二線治療療效相似。首先，它是一種最有效的一線治療方案之一[129]。其次，來自西班牙和臺灣的有限數(shù)據(jù)表明，對克拉霉素和甲硝唑都耐藥的患者，伴同療法仍有效[196-197]。

關于伴同療法最佳療程的證據(jù)很有限。無RCTs比較作為補救治療時的治療時間。RCTs的19個隊列研究和系統(tǒng)評價表明，作為一線治療時，隨著治療時間延長，伴同療法療效無顯著增加，3 d(85%)、4 d(88%)、5 d(83%)、7 d(91%)和10 d(90%)[129]。

克拉霉素三聯(lián)療法

在北美的臨床實踐中，克拉霉素常用于一線治療，除非患者具有高風險的克拉霉素耐藥。從理論上講，無證據(jù)顯示需要避免克拉霉素用于二線治療。指南委員會推薦采用包含克拉霉素的伴同療法，而不是克拉霉素三聯(lián)療法。

支持克拉霉素三聯(lián)療法作為補救治療的證據(jù)是有限的。2000年以后，在美國或歐洲的三個RCTs評估了作為二線治療時的PPI、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法[177,198-199]；而沒有作為二線治療用甲硝唑取代阿莫西林的三聯(lián)療法的相關報道。在美國，Magaret等[177]所做RCTs結(jié)果，將接受過一種一線治療失敗的患者隨機分為14 d PAC或14 d鉍劑四聯(lián)療法。雖然文中沒有報道，但其中32例患者接受10～14 d鉍劑四聯(lián)療法或7～10 d雷尼替丁、枸櫞酸鉍、甲硝唑、四環(huán)素作為一線治療，克拉霉素三聯(lián)療法根除率為79%(95%CI：49%～95%)，鉍劑四聯(lián)療法(P=NS)根除率為53%(28%～77%)。在德國所做的RCTs[198]，84例患者接受一線的7 d PPI、克拉霉素、甲硝唑治療失敗；毫無疑問，7 d克拉霉素三聯(lián)療法要劣于7 d鉍劑四聯(lián)療法[43%(28%～59%)和68%(51%～81%)，P=0.03]，在一線治療后79%有克拉霉素耐藥菌株的患者中差異更明顯。法國RCTs表明[199]，172例患者在一線克拉霉素三聯(lián)療法(克拉霉素三聯(lián)療法為87%，PPI、阿莫西林、甲硝唑為7%，克拉霉素三聯(lián)療法+甲硝唑3%，H2RA、克拉霉素、阿莫西林3%)失敗后，7 d或14 d的PPI、克拉霉素和阿莫西林三聯(lián)療法與14 d的PPI、克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)相比有較低的清除率(47%vs63%)。

綜上所述，應避免重復使用三聯(lián)療法作為補救治療。RCTs隊列研究薈萃分析表明，所進行的8項重復使用克拉霉素三聯(lián)療法作為二線治療的研究(同方案一線治療失敗后)中，其合并根除率非常低(46%；95%CI：34%～58%)[172]。

基于利福布汀的三聯(lián)療法(PPI、阿莫西林、利福布?。篜AR)

利福布丁在H.pylori感染治療中的療效應和其高成本相平衡，它很少發(fā)生骨髓抑制(幾乎總是可逆)和誘導結(jié)核分枝桿菌菌株耐藥[200-201]。

4個RCTs比較由PPI、利福布汀、阿莫西林組成的利福布汀三聯(lián)療法與其他治療方案[171,202-204]。Perri等[204]在歐洲對接受1～3種一線治療失敗患者135例進行一個RCTs，評估了10 d利福布汀三聯(lián)療法。300 mg/d利福布汀的10 d三聯(lián)療法(利福布汀三聯(lián)療法根除率87%；95%CI：76%～96%)150 mg/d 10 d療法和10 d鉍劑四聯(lián)治療更有效，后兩者有相同的67%清除率(95%CI：53%～80%)。其他三個RCTs，包括歐洲的兩個[171,203]和亞洲一個[202]，評估了7 d 150 mg bid利福布汀的三聯(lián)療法；合并根除率為66%(45%～83%)，但這些研究存在大量異質(zhì)性。在西班牙，Navarro等[174]發(fā)現(xiàn)利福布丁三聯(lián)療法的清除率低于其他的RCTs：99例克拉霉素三聯(lián)療法失敗的患者，7 d利福布丁三聯(lián)療法根除率為44%，明顯低于7 d鉍劑四聯(lián)療法(根除率70%)。

RCTs隊列研究薈萃分析表明，使用PAR作為補救治療，作為二線治療時其合并根除率為79%(95%CI：67%～92%)，作為三線治療根除率為66%(55%～77%)，作為四線或五線治療為70%(60%～79%)[200]。

很少有證據(jù)顯示PAR作為補救治療的最佳治療時間。還沒有RCTs比較不同的治療時間。亞組(研究間比較)間薈萃分析表明，當PAR作為二線治療時，10～12 d治療方案根除率高于7 d治療方案(95%vs69%)。值得注意的是，發(fā)生骨髓抑制的概率很低，即使利福布丁>600 mg/d的劑量或長期使用[200]。因此，利福布丁三聯(lián)療法的推薦劑量為300 mg/d，持續(xù)時間10 d為宜。

阿莫西林高劑量二聯(lián)療法

高劑量二聯(lián)治療作為補救治療的原因是：H.pylori很少發(fā)展為阿莫西林耐藥[122]，阿莫西林的療效隨胃pH值增加而增加[205]。

自2000年以來，有三個RCTs比較了作為補救治療時14 d高劑量雙重療法(每日阿莫西林≥3 g/d，每日給藥≥3/次以試圖避免每日2次阿莫西林的低水平)與其他方案[178,203,206]。其中兩項研究由Miehlke等在德國進行。第一項研究包括至少一種治療失敗的84例患者(大多數(shù)患者有兩種或兩種以上治療失敗)，并比較了14 d 的高劑量二聯(lián)療法(奧美拉唑40 mg和750 mg阿莫西林,qid)與14 d鉍劑四聯(lián)療法。兩種方案根除率無顯著性差異(雙重療法：76%，95%CI：60%～88%，鉍劑四聯(lián)療法：81%，95%CI：67%～92%)[178]。第二項研究納入145例，至少有根除失敗一次且甲硝唑與克拉霉素雙耐藥)的患者，隨機分到14 d高劑量二聯(lián)治療或7 d利福布丁三聯(lián)療法。兩組之間比較差異無顯著性(雙重治療：70%，95%CI：58%～80%與利福布丁三聯(lián)療法：74%，62%～84%)[203]。通過薈萃分析，在歐洲高劑量雙重補救治療的合并根除率為71%(63%～79%)。最后，Yang等[206]在臺灣的研究，包括168例一種或多種先前根除失敗的患者，發(fā)現(xiàn)14 d高劑量雙重療法(雷貝拉唑20 mg、阿莫西林750 mg，qid)的根除率為89%(81%～98%)，和7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法無顯著差異(79%，67%～90%)，但明顯高于10 d序貫療法(52%，38%～65%)。在所有三項研究中，高劑量二聯(lián)補救治療的合并根除率為78%(95%CI：65%～89%)。

值得注意的是，其他三個研究均來自日本，評估10～14 d的高劑量二聯(lián)補救方案，本方案包含高劑量PPI(標準劑量但4次/d)與標準劑量阿莫西林(即500 mg 4次/d)[207-209]。這些研究結(jié)果具有高度異質(zhì)性，根除率分別為0、54%和91%。

其他補救的治療：序貫療法、混合療法、含呋喃唑酮方案序貫療法主要作為一線治療，只有兩個RCTs評估其作為補救治療的療效，結(jié)果令人沮喪。一個在臺灣進行的RCTs，共納入168例一種或多種方案根除治療失敗的患者；10 d序貫療法根除率(52%，95%CI：38%～65%)顯著低于14 d高劑量雙重阿莫西林治療(89%，81%～98%)或7 d左氧氟沙星三聯(lián)療法(79%，67%～90%)[206]。另一個RCTs在韓國進行，包括158例克拉霉素三聯(lián)療法治療失敗的患者；10 d序貫療法明顯不如10 d鉍劑四聯(lián)療法(根除率57%vs84%)[210]。由于缺乏來自北美的數(shù)據(jù)和令人沮喪的亞洲數(shù)據(jù)，不推薦序貫療法為補救治療。

表4H.pylori感染的補救治療

Tab 4 Salvage therapies forH.pyloriinfection

方案藥物(劑量)使用頻率療程(d)FDA批準鉍劑四聯(lián)療法PPI(標準劑量)BID14否a枸櫞酸鉍鉀(120～300mg)或次水楊酸鉍(300mg)QID四環(huán)素(500mg)QID甲硝唑(500mg)TIDorQID左氧氟沙星三聯(lián)療法PPI(標準劑量)BID14否左氧氟沙星(500mg)QD阿莫西林(1grm)BID伴同療法PPI(標準劑量)BID10～14否克拉霉素(500mg)BID阿莫西林(1grm)BID硝基咪唑(500mg)BIDorTID利福布汀三聯(lián)療法PPI(標準劑量)BID利福布汀(300mg)QD阿莫西林(1grm)BID高劑量雙聯(lián)療法PPI(標準或雙倍劑量)TIDorQID14否阿莫西林(1grmTID或750mgQID)TIDorQID

注：BID：2次/d；FDA：食品與藥物管理局；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；TID：3次/d；QD：1次/d；QID：4次/d。a：PPI、鉍、四環(huán)素和甲硝唑單獨規(guī)定不是FDA批準的治療方案。然而，Pylera，一個含鉍、四環(huán)素結(jié)合的產(chǎn)物，與甲硝唑結(jié)合PPI 10 d是FDA批準的治療方案。

我們未檢索到作為補救治療的混合療法與其他方案的比較資料。因此，無足夠證據(jù)支持混合療法可作為補救治療。

目前在美國不能使用硝基呋喃類抗生素呋喃唑酮。無文獻顯示呋喃唑酮在北美洲可用于補救治療。來自俄羅斯、愛爾蘭和澳大利亞的非隨機研究利用3種和4種藥物方案，報道顯示呋喃唑酮補救治療方案的ITT根除率為60%～86%[211-213]。有關呋喃唑酮作為補救治療時的療效及其危害(包括低血壓、蕁麻疹、胃腸道癥狀和可逆性溶血)缺少RCTs，使它不可能推薦作為補救治療。

問題9：在H.pylori感染的患者中，如何考慮青霉素過敏者？(見表1)

阿莫西林是治療H.pylori感染的一線治療和補救治療的重要藥物。幸運的是，有許多已獲證明的方案不包含阿莫西林，這些方案(尤其是鉍劑四聯(lián)療法)可用于真正過敏患者。如果“青霉素過敏”的患者嘗試1～2次根除治療均失敗，最好考慮患者是否有真正的青霉素過敏。許多研究表明，雖然5%～10%的美國人表示他們對青霉素過敏，但這些患者中有90%的人皮試為陰性，并且能耐受青霉素而不過敏[214]。此外，對證實過敏的患者，逃避使用青霉素在美國是公認的一個公共健康問題，它促使非β-內(nèi)酰胺類抗生素的過度使用(http://www.choosingwisely.org/clinician-lists/american-academy-allergy-asthma-immunlogynon beta-lactam-antibiotics-penicillin-allergy/)。因此，這些“青霉素過敏”患者的皮膚測試可發(fā)現(xiàn)大多數(shù)非真正的過敏。排除真正過敏的患者后，他們可安全地使用含有阿莫西林的補救治療。

總結(jié)

自2007版ACG指南出版以來，H.pylori感染治療可選方案大幅增加(見表2、表4)。所有現(xiàn)代治療方案，包括伴同療法、混合療法、包含左氧氟沙星的方案，已被國際研究證實最有效，但在北美洲未進行相關評估。因此在北美，關于這些治療方案的有效性，我們不可能給出有足夠證據(jù)的建議。由于伴同療法、序貫療法和混合療法一般都是由相同的四種藥物組成，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明它們的療效和耐受性類似，因此相對簡單實用的方案更具有重要性。因此，克拉霉素四聯(lián)的伴同療法似乎為一線和補救治療的最佳選擇。關于左氧氟沙星治療方案，尚無在北美進行的評估，基于已有的國際試驗，我們認為左氧氟沙星序貫療法是最強有力的一線療效數(shù)據(jù)。目前，從循證角度考慮左氧氟沙星三聯(lián)療法仍是可選的補救治療方案。我們鼓勵臨床醫(yī)師根據(jù)當?shù)乜股啬退幮詳?shù)據(jù)選擇治療方案。因在大多數(shù)北美地區(qū)缺乏相關數(shù)據(jù)，因此推薦臨床醫(yī)師在選擇治療方案時詢問既往抗生素暴露史和是否有青霉素過敏。這些信息可用來縮小個體患者的治療選擇。

本指南與最近公布多倫多治療成人H.pylori感染的共識具有一致性，但多倫多共識僅局限于治療選擇[215]。這兩個指南都試圖限制克拉霉素三聯(lián)療法的使用，并強調(diào)鉍劑四聯(lián)療法和伴同療法的作用。這兩個指南都提倡選擇治療時間較長的方案(多倫多共識建議均治療14 d；ACG指南建議均治療10～14 d)。兩個指南之間存在差異很小，且受到區(qū)域限制，是低質(zhì)量證據(jù)。多倫多共識建議反對使用序貫療法(不作為一線治療和補救治療)，而ACG指南有條件地推薦作為一線治療。混合療法和高劑量二聯(lián)療法未經(jīng)過多倫多共識認可，而ACG指南推薦作為一線治療和補救治療。

鑒于抗生素耐藥性幾率的上升和H.pylori治療的復雜性[216]，預防或治療性疫苗對于H.pylori感染管理仍是一個有吸引力的長期解決方案。雖然進展緩慢，Zeng等[217]目前在中國進行的3期臨床試驗為H.pylori疫苗提供了方向性證據(jù)。在這份報告中，基于重組尿素酶B的口服H.pylori疫苗為兒童提供了約70%的保護。盡管一年后該疫苗療效開始減弱，但這一具有里程碑意義的研究將可能促使進一步研發(fā)能用于臨床上的疫苗，并促進抗生素替代療法的進展來預防H.pylori相關疾病，而不僅僅是清除已有的H.pylori感染。

鳴謝：這個指南是與美國胃腸病學會實踐委員會合作產(chǎn)生。Erik-Jan Wamsteker MD在本指南指標監(jiān)控方面做出了巨大貢獻，我們對此特別感謝。

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自2007年美國胃腸病學院(American College of Gastroenterology，ACG)發(fā)布上一版臨床指南以來，關于幽門螺桿菌感染診治管理又取得了一些研究進展，尤其在藥物治療方面進行了重要改進。2017年1月，美國胃腸病學院(ACG)發(fā)布了幽門螺桿菌感染的治療指南。美國密西根大學衛(wèi)生系統(tǒng)消化科Chey等基于最新臨床證據(jù)，于2月在The American Journal of Gastroenterology雜志上發(fā)表ACG新版指南，主要針對幽門螺桿菌感染的流行病學、高危人群，監(jiān)測、治療等問題提出循證指導意見。

幽門螺桿菌感染在全球范圍內(nèi)常見，是導致消化性潰瘍和胃癌的重要原因，我國近一半人群感染幽門螺桿菌。本文譯自Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection [J]. Am J Gastroenterol, 2017, 112(2): 212-239. 旨在為我國臨床醫(yī)師提供幽門螺桿菌感染治療的更新推薦。

ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori infection

LI Yumeng, MA Jun, DUAN Fangling

Institute of Digestive Diseases, Zhengzhou University， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, China

Helicobacter pylori (H.pylori) infection is a common worldwide infection that is an important cause of peptic ulcer disease and gastric cancer.H.pylorimay also have a role in uninvestigated and functional dyspepsia, ulcer risk in patients taking low-dose aspirin or starting therapy with a non-steroidal anti-inflammatory medication, unexplained iron deficiency anemia, and idiopathic thrombocytopenic purpura. While choosing a treatment regimen forH.pylori, patients should be asked about previous antibiotic exposure and this information should be incorporated into the decision-making process. For first-line treatment, clarithromycin triple therapy should be confined to patients with no previous history of macrolide exposure who reside in areas where clarithromycin resistance amongstH.pyloriisolates is known to be low. Most patients will be better served by first-line treatment with bismuth quadruple therapy or concomitant therapy consisting of a PPI, clarithromycin, amoxicillin, and metronidazole. When first-line therapy fails, a salvage regimen should avoid antibiotics that were previously used. If a patient received a first-line treatment containing clarithromycin, bismuth quadruple therapy or levofloxacin salvage regimens are the preferred treatment options. If a patient received first-line bismuth quadruple therapy, clarithromycin or levofloxacin-containing salvage regimens are the preferred treatment options. Details regarding the drugs, doses and durations of the recommended and suggested first-line and salvage regimens can be found in the guideline.

Helicobacter pylor; Therapy; Guideline

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.002

R378

A

1006-5709(2017)06-0601-24

2015-00-00