朱 晨 任蕓蕓△ 吳江南

(1復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科,2流行病學教研室 上海 200011)

INTERGROWTH-21st標準評價胎兒宮內(nèi)生長受限的臨床價值

朱 晨1任蕓蕓1△吳江南2

(1復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科,2流行病學教研室 上海 200011)

目的 探討INTERGROWTH-21st標準評價胎兒宮內(nèi)生長受限的應用價值。方法 本研究為前瞻性隊列研究。收集2015年3月至2016年3月在復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院建卡,進行常規(guī)產(chǎn)前檢查并入院分娩的單胎妊娠孕婦。所有入選病例孕28周之后入組,每4周做一次產(chǎn)前超聲生長測量,直至分娩前。胎兒生長徑線以INTERGROWTH-21st標準計算Z-score值。分娩后隨訪新生兒體重等相關信息。應用Logistic回歸方程建立預測公式。最后將新公式與Hadlock法預測IUGR的準確性進行對比。結果 共收集符合入組條件的孕婦834例。排除失訪143例后,得到對照組565例和IUGR組126例。新預測公式的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、假陽性率、假陰性率分別為:88.9%、85.4%、57.7%、97.2%、14.6%、11.1%。Hadlock法預測的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、假陽性率、假陰性率分別為:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%、17.3%、18.3%。結論 以INTERGROWTH-21st標準計算Z-score建立新公式預測胎兒宮內(nèi)生長受限的方法,與傳統(tǒng)的Hadlock預測法相比,改善了產(chǎn)前診斷的敏感性和特異度,減少了假陽性和假陰性的病例,全面提高了超聲預測胎兒宮內(nèi)生長受限的準確性。

INTERGROWTH-21st; Z-score; 胎兒宮內(nèi)生長受限; 超聲生長測量; 晚孕期

胎兒宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥,也是造成圍產(chǎn)期不良結局的主要原因[1]。但是目前還缺乏能夠準確預測胎兒生長受限的生物指標[2]。由于胎兒宮內(nèi)的生長發(fā)育情況較新生兒不易監(jiān)控,故亟需制定胎兒宮內(nèi)生長受限的預測標準。超聲檢查是產(chǎn)前監(jiān)護的重要手段,且由于它的無創(chuàng)性,備受產(chǎn)科醫(yī)生和孕婦的青睞。近年來IUGR已成為國際婦產(chǎn)科研究的熱點問題,2013年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院[3]和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會[1]都發(fā)布了關于診斷IUGR的臨床指南。而國內(nèi)有關預測IUGR的前瞻性研究較少見。

目前國內(nèi)采用Hadlock標準[4]預測胎兒體重進而推斷IUGR的方法已有30多年歷史,臨床工作中發(fā)現(xiàn)它越來越難以滿足21世紀胎兒的體重變化。因此,本文采用前瞻性隊列研究設計,以INTERGROWTH-21st[5]標準建立預測IUGR的新公式。通過比較Hadlock法和新公式的預測價值,探討兩種標準篩選本地區(qū)胎兒IUGR的適用性。

資 料 和 方 法

研究對象 選取2015年3月至2016年3月在復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院建卡,并進行常規(guī)產(chǎn)前檢查及入院分娩的單胎妊娠孕婦。入選對象有明確的末次月經(jīng)或者能夠通過早孕期超聲檢查(頭臀長度)確定孕周,排除中孕期大畸形篩查胎兒結構畸形、染色體異?；蜻z傳綜合征,經(jīng)知情同意后,孕28周之后入組。

資料收集與隨訪 入選對象每4周做一次產(chǎn)前超聲生長測量,直至分娩前。采用產(chǎn)前最后一次(出生前2周內(nèi))超聲生長測量值預測胎兒體重。入選對象由經(jīng)驗豐富的婦產(chǎn)超聲醫(yī)生根據(jù)國際婦產(chǎn)超聲協(xié)會ISUOG的指南[6],應用GE公司Voluson-E6、Voluson-E8和ALOKA公司α7超聲診斷儀進行常規(guī)二維超聲的胎兒生長參數(shù)測量(圖1):包括雙頂徑(biparietal diameter,BPD)、頭圍(head circumference,HC)、腹圍(abdominal circumference,AC)和股骨長度(femur length,FL)。預測胎兒體重(estimated fetal weight,EFW),采用超聲診斷儀內(nèi)置 Hadlock軟件估測胎兒體重及其百分位數(shù),或者離線分析采用GE公司4D View 軟件(4D View,Versions 10.0,GE,healthcare)進行估測。隨訪至分娩后,收集新生兒出生體重等相關信息。

研究分組 IUGR標準定義為分娩結局中新生兒出生體重(birth weight,BW) 低于同胎齡應有體重的第十百分位數(shù)[7]。以此為標準,研究分為兩組:IUGR組(BW <10th%)和對照組(BW≥10th%)。新生兒體重百分位數(shù)標準采用中國新生兒統(tǒng)計數(shù)據(jù)(2011—2014年)[8]。Hadlock預測法采用出生前最后一次(出生前2周內(nèi))超聲測量的生長徑線估測EFW,小于10th%預測為IUGR,其余預測為非IUGR。新公式預測法,按照INTERGROWTH-21st標準公式[5]計算相應孕周的胎兒生長徑線(BPD、HC、AC、FL)的Z-score值,以出生前最后一次(出生前2周內(nèi))的生長徑線Z-score值建立新的預測模型,小于臨界值的預測為IUGR,其余預測為非IUGR。

A:Biparietal diameter and head circumference;B:Abdominal circumference; C:Femur length.

圖1 胎兒超聲生長徑線測量標準切面

Fig 1 The standard sections of fetal biometry measurement of ultrasound

結 果

一般情況 2015年3月至2016年3月共收集符合入組條件的孕婦834例,共失訪143例(圖2)。IUGR組126例,孕婦平均年齡(30.2±4.6)歲,平均分娩孕周(36.9±2.8)周,平均出生體重(2 185.0±512.5)g。新生兒出生后12h內(nèi)進入新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatalintensivecareunit,NICU) 5例,死亡1例;對照組565例,孕婦平均年齡(31.6±4.9)歲,平均分娩孕周(39.4±1.3)周,平均出生體重(3 407.6±319.6)g,新生兒出生后12h內(nèi)進入NICU的2例,無死亡病例。

Hadlock法的預測結果 應用Hadlock法(出生前2周內(nèi))評估胎兒778例,失訪87例。其中EFW<10th%的220例,排除失訪19例,得到分娩后IUGR103例和對照98例;EFW≥10th%的558例,排除失訪68例,得到分娩后IUGR23例和對照467例。Hadlock估測法的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、假陽性率、假陰性率分別為:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%、17.3%、18.3%。

IUGR預測公式的建立IUGR組的4個生長徑線(BPD、HC、AC、FL)的Z-score平均值均小于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(表1)。故設定用產(chǎn)前最后一次測量(出生前2周內(nèi))的BPD(Z-score)、HC(Z-score)、AC(Z-score)、FL(Z-score) 4個參數(shù)建立Logistic回歸方程(表2):P=EXP(-3.483-1.386×BPD(Z-score)+0.511×HC(Z-score-1.781×AC(Z-score)-1.057×FL(Z-score)。Hindex=P/(P+1),以Hindex≥0.219為臨界值預測為IUGR,反之預測為非IUGR。新公式法評估胎兒778例,失訪87例。其中H≥0.219的213例,排除失訪19例,得到分娩后IUGR112例和對照82例;H<0.219的565例,排除失訪68例,得到分娩后IUGR14例和對照483例;INTERGROWTH-21st預測法的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、假陽性率、假陰性率分別為:88.9%、85.4%、57.7%、97.2%、14.6%、11.1%。

表1 IUGR組與對照組的生長徑線Z-score均值對比(出生前最后一次測量)

BPD:Biparietal diameter;HC:Head circumference;AC:Abdominal circumference;FL:Femur length;SD:Standard deviation.

EFW:Estimation of fetal weight;BW:Birth weight;H: H index.

圖2 入選對象的檢查流程及研究分組圖

BPD:Biparietal diameter;HC:Head circumference;AC:Abdominal circumference;FL:Femur length;95% CI:95% Confidence interval;VIF:Variance inflation factor

評價兩種方法預測IUGR的價值 INTERGROWTH-21st預測法所得ROC曲線下面積為0.948 (95%CI 0.930～0.966),Hadlock估測法為0.910 (95%CI 0.885～0.936)(圖3)。與Hadlock估測法相比,INTERGROWTH-21st預測法診斷IUGR的準確性有所提高。

圖3 Hadlock和INTERGROWTH-21st標準預測IUGR的ROC曲線

Fig 3 Receiver-operator-characteristic curves for the prediction of IUGR by INTERGROWTH-21stand Hadlock

討 論

胎兒宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction,IUGR)的發(fā)生率約為10%[9],發(fā)生率的高低與所采用的診斷標準和經(jīng)濟社會狀況有關。IUGR被認為是圍產(chǎn)兒死亡的主要原因,國外文獻[10]報道IUGR胎兒的死亡率為1.5%,約為正常胎兒的2倍。IUGR會增加胎兒宮內(nèi)缺氧和新生兒并發(fā)癥的風險[11],還可能影響患兒成年后的神經(jīng)發(fā)育和增加代謝綜合征的風險[12]。早期發(fā)現(xiàn)和及時制定管理方案可以降低死胎和其他圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生,也可以減少對低風險胎兒不必要的監(jiān)測。IUGR是無法達到其應有生長潛力的小于胎齡兒。因此要診斷IUGR,首先需篩選出小于胎齡兒。超聲檢查是監(jiān)測胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育的重要手段,可以通過測量胎兒的生長徑線來預測胎兒體重,判斷是否為小于胎齡兒。

目前國內(nèi)最常用的方法是超聲測量胎兒生長徑線,根據(jù)Hadlock標準[4]計算出相應孕周的胎兒體重(estimated fetal weight,EFW),診斷其是否低于同胎齡兒的第十百分位數(shù)來預測IUGR。分娩前 2 周內(nèi)進行 EFW 比在妊娠更早期進行的EFW 預測性更好。社會經(jīng)濟狀況和營養(yǎng)狀態(tài)對于小于胎齡兒的發(fā)生有一定影響[13],國外文獻[14]報道的Hadlock法已不適于評價21世紀胎兒的生長發(fā)育情況。因此,我們需要討論新的INTERGROWTH-21st標準是否更適合預測現(xiàn)今的胎兒宮內(nèi)生長受限。

國外文獻[14]報道Hadlock法預測IUGR的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為 90%、85%、80%、90%。本研究中,用Hadlock法預測IUGR的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%。本研究的敏感性、特異性和陽性預測值均不及國外研究,分析原因有以下兩點:第一,Hadlock標準是1985年基于美國胎兒數(shù)據(jù)庫建立的,地域不同,時代不同,應用于21世紀的中國胎兒難免會有誤差;第二,本研究中出生前應用的胎兒體重百分位數(shù)標準和出生后應用的新生兒體重百分位數(shù)標準,在具體數(shù)值上有差異。假設胎兒在超聲預估體重的當天出生,以妊娠38周為例,出生前應用Hadlock標準計算EFW的第十百分位數(shù)為2 766 g,而出生后應用的中國新生兒體重統(tǒng)計數(shù)據(jù)標準[8]的第十百分位數(shù)為2 695 g,前者高于后者,也是造成診斷效率較低的原因。陽性預測率較低,則假陽性率增高,會造成臨床上過度診斷、產(chǎn)前檢查次數(shù)增多、孕婦心理負擔加重等影響。

2014年末,Papageorghiou等[5]發(fā)表了新的胎兒生長經(jīng)線標準,INTERGROWTH-21st標準的優(yōu)勢是跨國人群的國際多中心大樣本(4 321例)研究,彌補了30多年前Hadlock標準[4]的樣本量為167例的單中心研究的不足。新標準認為不同人群中的胎兒和新生兒大小是相似的,不受種族限制,而與母親的營養(yǎng)狀況和是否處于不良環(huán)境有關。因此,我們需要討論新的INTERGROWTH-21st標準是否更適合預測本地區(qū)的胎兒生長受限。

為了進一步提高IUGR預測的準確性,尤其盡量提高陽性預測的準確率,本研究采用INTERGROWTH-21st標準計算胎兒生長徑線Z-score并建立預測IUGR的公式。Z-score 定義為實際觀察值距離整體均值的標準差個數(shù)[15]。應用 Z-score簡化解釋了隨時間變化的實際觀察值,盡管隨著孕周增加,胎兒大小也會發(fā)生改變,但是正常胎兒生長徑線都應該在0±2 Z-score 正常范圍內(nèi),從而方便對生長徑線進行縱向對比。Z-score能夠消除孕周等對原始觀察值的影響,使原始數(shù)據(jù)得到最大的利用效率。新公式預測IUGR的準確性較傳統(tǒng)Hadlock法有所提高,也達到了改善陽性預測率的目的。

本研究為單中心樣本的非盲研究,這是我們研究的不足之處。INTERGROWTH-21st標準建立的預測公式比傳統(tǒng)方法預測IUGR的準確性有所改善,但如果能建立近年中國本地區(qū)正常胎兒宮內(nèi)生長曲線的大樣本數(shù)據(jù)標準,對于預測結果可能會更好,這將是我們下一步的研究目標。IUGR預測公式的建立可以為臨床提供更準確的評估依據(jù),以便產(chǎn)科及時干預,制定正確的圍產(chǎn)期管理方案,降低圍產(chǎn)期不良結局的發(fā)生。

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The clinical value of INTERGROWTH-21ststandard in evaluating intrauterine growth restriction

ZHU Chen1, REN Yun-yun1△, WU Jiang-nan2

(1DepartmentofUltrasound,2DepartmentofEpidemiology,Obstetrics&GynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China)

Objective To explore the application value of INTERGROWTH-21ststandard evaluate intrauterine growth restriction (IUGR).We aimed at predicting IUGR with ultrasonic fetal growth measurements. Methods A prospective cohort of singleton pregnancy scanned after 28 gestational weeks was constructed.The Z-score values of growth measurements were calculated using the INTERGROWTH-21ststandard.Logistic regression equation was used to establish the prediction formula.Finally,the new formula was compared with the traditional Hadlock method to predict the accuracy of IUGR.We assessed outcomes for consenting participants who attended research scans and delivered at the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University. Results A total of 834 patients fulfilling the inclusion criteria were included.After the exclusion of 143 lost cases,565

of control cases and 126 of IUGR cases were obtained.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value,false positive rate and false negative rate of prediction model were respectively:88.9%,85.4%,57.7%,97.2%,14.6%,11.1%.In contrast,the values of Hadlock were respectively: 81.7%,82.7%,51.2%,95.3%,17.3%,18.3%. Conclusions This study shows a prediction model of IUGR.INTERGROWTH-21ststandard improved the diagnostic accuracy of IUGR,especially enhanced the positive predictive value.

INTERGROWTH-21st; Z-score; intrauterine growth restriction; ultrasound biometry; late pregnancy

R714.51

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.009

2016-11-15;編輯:沈玲)

上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床輔助科室能力建設項目(SHDC22015008)

△Corresponding author E-mail:renyunyun@hotmail.com

* This work was supported by the Capacity Building Project of Clinical Assistant Department from Shanghai Shenkang Hospital Development Center (SHDC22015008).