高珊珊 浦 寧 樓文暉 吳夢(mèng)飛 陳 頤 龔高全 劉凌曉△ 王小林

(1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032; 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科,3普外科 上海 200032)

經(jīng)皮微波消融同步肝動(dòng)脈化療栓塞治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的臨床療效

高珊珊1,2浦 寧3樓文暉3吳夢(mèng)飛2陳 頤1,2龔高全1,2劉凌曉1,2△王小林1,2

(1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032;2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科,3普外科 上海 200032)

目的 研究經(jīng)皮微波消融(microwave ablation,MWA)同步肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)肝轉(zhuǎn)移的安全有效性以及預(yù)后影響因素。方法 回顧性分析2013～2016年接受經(jīng)皮MWA同步TACE治療的19例GEP-NENs伴肝轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估客觀療效,利用SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)分析患者總生存期(overall survival ,OS)、無進(jìn)展生存期(progression free survival ,PFS)及相關(guān)預(yù)后影響因素。結(jié)果 所有患者均可評(píng)價(jià)療效:完全緩解(complete remission,CR) 1例(5%),局部緩解(partial remission,PR) 3例(16%),疾病進(jìn)展(progressive disease,PD) 7例(37%),疾病穩(wěn)定(stable disease,SD) 8例(42%),有效率(response rate,RR)為21%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為63%。全組患者的中位PFS和中位OS分別為25和34個(gè)月,1年、3年生存率分別為95%、84%。單因素生存分析發(fā)現(xiàn),血清CA199,肝轉(zhuǎn)移灶病理WHO分級(jí)以及肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷是患者生存預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,其中肝轉(zhuǎn)移灶WHO分級(jí)達(dá)到G3往往提示患者中位OS較差(P<0.05),而肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷與中位PFS呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。此外,經(jīng)皮MWA同步TACE治療GEP-NETs后,CgA水平較術(shù)前明顯降低,且大部分降至正常水平(P<0.05)。結(jié)論 經(jīng)皮MWA同步TACE是治療GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移的安全有效方法。

微波消融; 動(dòng)脈化療栓塞; 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤; 肝轉(zhuǎn)移

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NEN)是一類起源于臟器神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)細(xì)胞,具有顯著異質(zhì)性及惡性潛質(zhì)的腫瘤,其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic NEN,GEP-NENs)最為常見,約占NEN的50%～70%。過去普遍認(rèn)為NEN在消化系統(tǒng)中并不常見,但近年來,隨著診療技術(shù)和病理診斷的進(jìn)步,其檢出率明顯增加,以致發(fā)病率也呈遞增趨勢(shì)[1]。臨床根據(jù)其是否具有外分泌功能以及相應(yīng)面色潮紅、出汗、腹瀉等癥狀,分為功能性和無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約60%～90%的GEP-NENs屬于無功能性腫瘤,由于早期缺乏明顯的臨床癥狀,發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已處于相對(duì)晚期且伴有肝轉(zhuǎn)移[2]。Karl等[3]對(duì)3 851例手術(shù)切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic NEN,pNEN)患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是pNENs患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)也有數(shù)據(jù)證明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移屬于GEP-NENs復(fù)發(fā)的高危因素,與預(yù)后明顯相關(guān),與Karl等的研究結(jié)果相一致[4]。因此首發(fā)診斷為GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后往往也較差。盡管目前臨床上有多種治療NEN伴肝轉(zhuǎn)移的方式且手術(shù)切除是唯一可能治愈的方法,但是伴有Ⅱ型或Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移的患者并不能耐受轉(zhuǎn)移灶完全切除術(shù),因此只有很少一部分的患者可以接受手術(shù)治療[5]。此外,其他的姑息性治療手段,包括生長抑素類似物治療、分子靶向藥物治療、選擇性內(nèi)部放射治療和肽受體放射性核素治療等,雖可減少腫瘤負(fù)荷和控制疾病進(jìn)展,但療效并不顯著,且惡心及血壓、血糖升高等不良反應(yīng)明顯[6]。因此,臨床急需尋找一種新的治療方法來提高GEP-NENs伴肝轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量,延長生存期。熱消融包括射頻消融(radio frequency ablation,RFA)與微波消融(microwave ablation,MWA)因安全、微創(chuàng)、可重復(fù)性且操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn),已經(jīng)越來越被認(rèn)可并臨床推廣。研究表明,MWA在消融直徑、效率、散熱效果以及手術(shù)時(shí)間等方面已經(jīng)明顯優(yōu)于RFA。已有證據(jù)表明,MWA同步TACE治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是安全有效的,并可以顯著減少栓塞過程中化療藥物的使用劑量[7]。并且,MWA同步TACE治療理論上可實(shí)現(xiàn)栓塞供養(yǎng)腫瘤病灶的主要?jiǎng)用}同時(shí)消滅腫瘤邊緣因MWA不徹底而殘留的腫瘤細(xì)胞。GEP-NENs中國專家共識(shí)中針對(duì)肝臟局部病灶的處理中也明確提出TACE以及熱消融常用于控制pNENs 的肝轉(zhuǎn)移灶,有效率超過50%,在癥狀緩解、腫瘤標(biāo)志物下降以及影像學(xué)縮小等方面臨床受益明顯[8]。近年來,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展了MWA同步TACE治療在GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用,對(duì)于無法手術(shù)切除的患者達(dá)到了一定的療效。本文回顧性的分析了我院接受MWA同步TACE治療GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移患者的療效及預(yù)后影響因素。

資 料 和 方 法

一般資料 收集從2013年5月至2016年10月,在我院接受MWA同步TACE治療的19例GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移患者的資料?；仡櫺苑治鋈虢M患者中男性12例(65%),女性7例(35%),年齡33～70歲,平均(55.8±9.5)歲。原發(fā)腫瘤均為單發(fā),其中例為功能性2例,無功能性17例,且其中3例發(fā)現(xiàn)時(shí)原發(fā)病灶已經(jīng)無法手術(shù),行原發(fā)部位手術(shù)后切除的16例患者中,1例是先發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移部位病灶后,經(jīng)過病理診斷后發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶位置,2例經(jīng)介入治療術(shù)后對(duì)原發(fā)部位腫瘤進(jìn)行根治性切除術(shù)。原發(fā)腫瘤有9例位于胰腺、5例位于胃部、5例位于結(jié)腸。肝臟轉(zhuǎn)移部位最大腫瘤直徑約0.8～5.8 cm,平均(2.94±1.42)cm。本組病例均行肝穿刺活檢通過鏡下形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)標(biāo)志性神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白免疫組織化學(xué)染色,如嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A,CgA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuro-specific enolase,NSE)、突觸素(synaptophysin,Syn)等,均證實(shí)為GEP-NENs。按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):6例為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1,9例為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2,4例為神經(jīng)內(nèi)分泌癌G3。8例患者有局部淋巴結(jié)浸潤,2例有肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(表1)。

入選標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)影像學(xué)(超聲、CT、MRI)檢查,血清腫瘤標(biāo)記物、特異的臨床癥狀、病史與體征及術(shù)中穿刺病理等資料,確診為GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移;(2)影像學(xué)資料(或聯(lián)合術(shù)中探查)表明腫瘤邊界及侵犯情況,確認(rèn)肝轉(zhuǎn)移病灶無法行根治性手術(shù)切除;(3)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>3.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)>45×109/L;血肌酐<115 μmol/L;凝血酶原時(shí)間延長<3 s;(4) ECOG評(píng)分≤2;(5)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤局部肝轉(zhuǎn)移病灶直徑<6 cm;(6)排除TACE以及微波消融相關(guān)禁忌證;(7)患者自愿接受MWA同步TACE治療術(shù)。

表1 19例患者的臨床基本資料

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)門靜脈栓塞以及伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙;(2)膽紅素>6 mg/dL、有凝血障礙或嚴(yán)重的出血傾向;(3)嚴(yán)重感染;(4)肝腫瘤負(fù)荷> 75%;(5)合并嚴(yán)重高血壓、心臟病或腦血管疾病等。

治療方法 所有患者入院后,接受MWA同步TACE治療前進(jìn)行全面篩查,確保患者符合入組標(biāo)準(zhǔn),可以進(jìn)行MWA同步TACE治療,避免出現(xiàn)致命性的術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥?；颊咝g(shù)前常規(guī)行平掃+增強(qiáng)CT/MRI掃描,對(duì)腫瘤大小、數(shù)量以及與周圍鄰近血管、臟器的關(guān)系等進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估,為制定手術(shù)計(jì)劃提供依據(jù)。具體手術(shù)過程如下:

患者仰臥位,心電監(jiān)護(hù),取右側(cè)股動(dòng)脈穿刺點(diǎn),常規(guī)消毒鋪巾,以2%利多卡因5 mL局麻穿刺部位。穿刺右股動(dòng)脈成功后,引入5F鞘,以5F RH導(dǎo)管插管經(jīng)股動(dòng)脈到腹主動(dòng)脈,然后到達(dá)腹腔干的分支,最后到達(dá)肝固有動(dòng)脈,超選供應(yīng)腫瘤的小動(dòng)脈分支。常規(guī)行肝臟和腸系膜上動(dòng)脈造影,評(píng)估血管解剖特點(diǎn)、腫瘤血供和門靜脈開放等情況。術(shù)中結(jié)合術(shù)前CT/MRI影像學(xué)表現(xiàn)在超聲(sonoscape S40)引導(dǎo)下對(duì)局部肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行定位,定位后以2%利多卡因局麻穿刺部位,14 G微波穿刺針(南京維京九洲醫(yī)療器械研發(fā)中心)沿最大徑進(jìn)入該病灶中心層面,針尖超過該病灶遠(yuǎn)端約0.5 cm。根據(jù)患者肝臟局部病灶大小及性質(zhì)設(shè)置合適的熱消融條件,術(shù)中超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下可見該病灶及周邊均勻高回聲。消融結(jié)束后拔出消融針,再次造影顯示原腫瘤染色區(qū)域染色情況,血供豐富的病灶一般先用表阿霉素20 mg加碘油混懸液注入阻塞腫瘤供血?jiǎng)用}小分支,碘化油的劑量主要取決于血液供應(yīng)、腫瘤大小和數(shù)目及肝臟功能,最后用明膠海綿顆粒阻塞供血?jiǎng)用}主干,直到血流停滯。對(duì)于腫瘤染色不顯著的肝轉(zhuǎn)移病灶,我們則會(huì)以選擇(300～500 μm)明膠海綿顆粒栓塞進(jìn)一步加強(qiáng)栓塞供腫瘤血管分支。為了避免治療后肝功能失代償,對(duì)于肝臟腫瘤負(fù)荷超過50%的患者,我們采用選擇性肝臟分葉栓塞進(jìn)行介入治療,每次重點(diǎn)栓塞左右一側(cè)葉病灶,1個(gè)月后再重點(diǎn)栓塞另一側(cè),選擇周期性介入治療的方案治療。同時(shí)從肝動(dòng)脈導(dǎo)管選擇原發(fā)病灶供血?jiǎng)用}進(jìn)行灌注化療:草酸鉑(100 mg/m2)+表阿霉素30 mg。首次經(jīng)TACE同步MWA治療的5例患者,因術(shù)后出現(xiàn)新的肝轉(zhuǎn)移病灶再次選擇TACE同步MWA治療。所有患者術(shù)后24 h監(jiān)測(cè)生命體征,常規(guī)進(jìn)行鎮(zhèn)痛、保肝、止吐、抑酸、預(yù)防性使用抗生素等處理,以防肝膿腫等并發(fā)癥。術(shù)后1天監(jiān)測(cè)肝腎功能以及血常規(guī)變化,患者一般情況恢復(fù),給予出院。根據(jù)患者治療后的具體情況,囑患者間隔約1～3個(gè)月后門診隨訪復(fù)查。

療效評(píng)價(jià) 3個(gè)月之內(nèi)或者下一次門診復(fù)查時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估,包括患者主訴、癥狀、體征、肝轉(zhuǎn)移病灶體積變化、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物和肝功能)和影像學(xué)檢查(MRI或CT)。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[9],分為4組:(1)完全緩解(complete remission,CR):所有目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)全部消失;(2)局部緩解(partial remission,PR):目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的最大直徑總和縮小≥30%,多個(gè)病灶:選取2～5個(gè)最大病灶進(jìn)行測(cè)量;(3)疾病穩(wěn)定(stable diaease,SD):腫瘤體積減少<30%,或增大>20%;(4)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和增加≥20%或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶。RR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。

隨訪 所有患者出院后進(jìn)行電話隨訪以及門診復(fù)查,隨訪至2016年12月25日?？偵嫫?overall survival,OS)的定義為從患者首次接受TACE開始至患者死亡或發(fā)生截止事件的時(shí)間。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)定義為從接受MWA同步TACE治療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間?；颊呦乱淮伍T診復(fù)查時(shí)評(píng)估為SD及以上的患者會(huì)進(jìn)行下一次介入治療,直到患者身體條件不可以耐受介入手術(shù)治療時(shí)停止。患者每次治療前復(fù)查肝、腎功能、血常規(guī)、出凝血以及NSE、CgA、 CEA、CA199等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)標(biāo)志物,并與上一次治療前的檢查結(jié)果相比較。

結(jié) 果

影像學(xué)評(píng)估 19例患者經(jīng)過分析前后影像學(xué)資料,依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效,所有患者均可評(píng)價(jià)療效,1例CR (5%)(圖 1),3例PR (16%),7例PD (37%),8例SD (42%),RR為21%,DCR為63%。

A:Preoperative CT scan indicated a lesion with abundant blood supply in the right lobe of liver and occupation upon pancreatic tail and spleen in arterial phase.B:The angiography in the first intervention operation prompted multiple tumor staining with abundant blood supply during arterial phrase in the liver.C:DSA angiography after TACE with MRA indicated the range of ablation was beyond the tumor edge,the tumor staining disappeared,and peripheral blood staining increased after congestion and edema,which exhibited a complete ablation.D:Two years after TACE with MRA,the MR dynamic enhancement in early arterial phrase showed the range of complete ablation in right lobe of liver was decreased compared to the previous with no peripheral enhancement or new lesions.

圖 1 60歲男性胰腺NEN肝轉(zhuǎn)移行超聲引導(dǎo)下MWA同步聯(lián)合TACE治療

Fig 1 MWA combined with TACE was performed on a 60-year- old male with the pancreas NEN with liver metastasis

生存分析 本研究隨訪截止日期為2016年12月25日,隨訪時(shí)間(17.7±14.6)個(gè)月(隨訪時(shí)間窗:1～44個(gè)月),19例患者中除3例患者死亡外其余16例均存活。1名患者因?yàn)橄来蟪鲅獡尵葻o效死亡,2名患者由于腫瘤終末期患者全身器官衰竭死亡。并沒有發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)并發(fā)癥引起的死亡。全組患者的中位PFS和中位OS分別為25和34個(gè)月。1年和3年生存率分別為95%和84%。單因素生存分析發(fā)現(xiàn),肝轉(zhuǎn)移灶病理WHO分級(jí)以及肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷是患者生存預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,其中肝轉(zhuǎn)移灶WHO分級(jí)達(dá)到G3往往提示患者中位OS較差(P=0.019,圖2),而肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷與中位PFS呈負(fù)相關(guān)性(P=0.005)。

A:Kaplan-Meier estimate of OS.B:Kaplan-Meier estimate of PFS.C:OS of patients with different WHO classification.

圖2 患者生存分析

Fig 2 Analysis on survival time of patients

術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)中所有患者均可耐受手術(shù)。術(shù)中未見皮膚燒傷、對(duì)比劑外滲,新生動(dòng)靜脈瘺形成。碘油栓塞后,靶病灶區(qū)域染色基本消失。術(shù)后3天內(nèi)19例患者出現(xiàn)輕度發(fā)燒、中上腹部疼痛,經(jīng)積極對(duì)癥處理后癥狀緩解。部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的化療反應(yīng):惡心、嘔吐、便秘等,經(jīng)內(nèi)科處理后癥狀消失。19例患者術(shù)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)分別為(24.2±7.8)U/L和(27.5±10)U/L。術(shù)后3天部分患者ALT、AST升高明顯。但是術(shù)后1個(gè)月ALT和AST分別降至(20.5±6.5)U/L和(14.2±6.7)U/L,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。介入治療前后膽紅素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后均未出現(xiàn)膽道損傷,肝、腎功能衰竭等并發(fā)癥,1例胰十二指腸術(shù)后患者同步消融術(shù)后出現(xiàn)肝膿腫,經(jīng)積極穿刺引流膿液后患者膿腔自凈(圖 3),31個(gè)月后因上消化道出血死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

GEP-NENs臨床上較為少見,可分為功能性和無功能性,兩者在形態(tài)學(xué)上無并無明顯差異,前者腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌激素及活性胺等引起相應(yīng)的臨床綜合征。肝臟是GEP-NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位,對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的患者的治療長期以來一直是個(gè)棘手的問題。GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移灶多呈多中心性,僅10%患者轉(zhuǎn)移病灶局限于某一肝段或者葉而行根治性手術(shù)切。本組患者中大多數(shù)患者肝臟表現(xiàn)為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶,占89%。對(duì)于GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移患者往往缺乏有效的治療方式,TACE、RFA、MWA等姑息性治療手段在臨床上已經(jīng)被廣泛用于無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶者的治療。有文獻(xiàn)報(bào)道,RFA能夠徹底消融直徑3 cm的直腸癌肝轉(zhuǎn)移,效果等同于肝切除術(shù)[10]。但是,RFA由于熱沉效應(yīng),比較容易出現(xiàn)碳化,而影響其RFA范圍及效果,而MWA是利用水分子在微波震蕩電場(chǎng)的劇烈運(yùn)動(dòng)摩擦生熱導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死,不受熱沉效應(yīng)的影響,且能在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到更完全、更大范圍的腫瘤滅活。此外,MWA還可以實(shí)現(xiàn)同一病灶多點(diǎn)消融以及多個(gè)病灶同時(shí)消融,有效的擴(kuò)大了消融區(qū)范圍[11]。越來越多的證據(jù)表明,MWA不僅能對(duì)腫瘤產(chǎn)生直接殺傷作用,而且還改變了腫瘤內(nèi)的免疫格局,增強(qiáng)了局部的抗腫瘤免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn),MWA后熱休克蛋白(HSP70)表達(dá)增加在激活抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,細(xì)胞內(nèi)的HSP通過抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)組織免受損傷,而分泌至細(xì)胞外的HSP則參與各種抗原免疫過程,促進(jìn)腫瘤特異性抗原的表達(dá),誘導(dǎo)特異性CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng),從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫[12]。眾所周知,TACE能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)對(duì)比增強(qiáng)CT或磁共振成像看不見的一些微小病灶,因此術(shù)中可以有效地處理這些微小病灶,同步TACE治療過程中可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)MWA相關(guān)并發(fā)癥,如出血或動(dòng)靜脈短路等,并作出及時(shí)處理。本組病例我們采用超聲引導(dǎo)下先行MWA后即刻行TACE治療,這樣可進(jìn)一步提高瘤體周邊未受到消融的區(qū)域和受到亞致死熱損傷腫瘤組織的藥物濃度,以及對(duì)化療藥物的敏感性,使得局部壞死更徹底,可進(jìn)一步解決局部復(fù)發(fā)率的問題。如果先行TACE再做MWA的話,可能會(huì)造成圖像干擾,及殘留部分病灶。已有文獻(xiàn)報(bào)道MWA同步TAC治療大肝癌以及巨塊型肝癌臨床療效顯著,并且有效地減少了碘油以及化療藥物用量,減少肝臟不良反應(yīng),明顯改善患者預(yù)后[13]。本組中1例(1/6)患者腫瘤原發(fā)灶先行胰十二指腸切除術(shù)后又接受MWA同步TACE治療,術(shù)后發(fā)生肝多發(fā)膿腫,考慮腸道細(xì)菌返流所致膽源性感染,與文獻(xiàn)報(bào)道膽腸手術(shù)后48%的肝膿腫發(fā)生率相比較低[14],說明在提前1天腸道清潔準(zhǔn)備,圍手術(shù)期合理應(yīng)用抗生素及術(shù)后密切隨訪下,可以明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率。

A:Gastrinoma in stage of G2 was detected by post-operative pathology after Child operation.Three years later,Contrast-enhanced CT scan indicated strengthening signals in the inside left hepatic lobe during early arterial phrase.B:TACE with MRA operation.C:One month after surgery,MRI scan showed multiple abscesses were observed in the right hepatic lobe with a high fever ten days after operation.D:After positive treatment with puncture drain and antibiotics,the vomica was self-purified and remained stable condition.Massive hemorrhage of upper gastrointestinal tract leading to death was occurred.

圖3 MWA同步TACE術(shù)后肝右葉多發(fā)膿腫

Fig 3 Right liver lobe with conventional multiple abscesses after MWA combined with synchronous TACE

我們臨床研究發(fā)現(xiàn),接受WMA聯(lián)合TACE治療的患者中位PFS為25個(gè)月,中位OS為34個(gè)月,相比于Kitano等[15]報(bào)道的TACE單獨(dú)治療NET肝轉(zhuǎn)移的中位OS 28個(gè)月顯著延長。有研究表明,3年隨訪MWA同步TACE治療腸癌肝轉(zhuǎn)移中1年和2年的總存活率分別為46.7%和25.4%,而中位PFS 為5個(gè)月,中位OS為11.0個(gè)月[16]。Robert 等[17]報(bào)道5年隨訪單純MWA治療NET肝轉(zhuǎn)移的中位OS為18個(gè)月,中位PFS為8個(gè)月。相比之下,MWA同步TACE治療GEP-NENs不可切除的肝轉(zhuǎn)移能夠明顯延長患者生存期。單因素生存分析發(fā)現(xiàn),肝轉(zhuǎn)移灶病理WHO分級(jí),接受治療時(shí)肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負(fù)荷大小是患者預(yù)后的主要影響因素,當(dāng)WHO分級(jí)達(dá)到G3時(shí),往往提示患者的預(yù)后相對(duì)較差,本組有4例G3患者,按照指南先行化療,進(jìn)展后行MWA同步TACE治療,對(duì)病灶行減瘤處理。其中2例存活時(shí)間超過24個(gè)月。提示我們需要前瞻性的精確分層的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證NEN-G3肝轉(zhuǎn)移患者是否應(yīng)該接受MWA同步TACE治療。而對(duì)于腫瘤分級(jí)為G1/G2,分化良好以及血供豐富的病灶,進(jìn)行MWA同步TACE治療后生存期及臨床獲益明顯。與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[18]。血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA、AFP是消化道來源腫瘤以及原發(fā)性肝癌患者術(shù)后最常用的隨訪指標(biāo)。但是本研究發(fā)現(xiàn)其在無功能NEN肝轉(zhuǎn)移患者當(dāng)中普遍處于正常范圍,差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]這也是影響GEP-NENs早期發(fā)現(xiàn)以及預(yù)后監(jiān)測(cè)的一大難題。CgA廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的嗜鉻性顆粒內(nèi),由于其半衰期較長而成為評(píng)估整個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的重要指標(biāo)。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì)明確提出CgA是GEP-NENs中最常用的腫瘤標(biāo)志物,可用于協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療和評(píng)估療效,還可用于伴隨肝轉(zhuǎn)移患者的隨訪[8]。相關(guān)臨床研究表明,血漿CgA與NEN腫瘤的分級(jí)、分化有關(guān),且診斷價(jià)值優(yōu)于NSE,血漿CgA在早期診斷功能性與非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中敏感性分別為54.9%和63.2%。一旦患者血漿CgA水平明顯升高,往往提示預(yù)后較差[19]。并且在治療過程中監(jiān)測(cè)血漿CgA 動(dòng)態(tài)變化也具有重要價(jià)值[20]。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)19例患者治療前血漿CgA和NSE分別為(178.4±104.4)ng/mL和(20±14.9)ng/mL,同步治療1個(gè)月后患者血漿CgA和NSE水平分別為(57.6±29.4)ng/mL和(13.4±7.4)ng/mL,較術(shù)前明顯降低,且大部分降低至正常水平(P值分別為0.003和0.093),有利于患者預(yù)后。血漿CgA水平診斷NENs可能與腫瘤的大小、分級(jí)與分化有關(guān),但生長抑素類似物以及某些疾病等可以影響血漿CgA水平。所以在選擇CgA 檢測(cè)方法及解讀結(jié)果時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎[19]。血漿CgA 是診斷pNENs的首選生化指標(biāo),而神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)患者的血漿CgA大部分為陰性,此時(shí)檢測(cè)NSE可協(xié)助NEC的診斷及隨訪[8]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出,分子靶向治療已經(jīng)成為近年來醫(yī)藥研究的熱點(diǎn),對(duì)于GEP-NENs伴肝轉(zhuǎn)移分子靶向治療的問題,新型多靶向性的蛋白酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑伊維莫司治療轉(zhuǎn)移性的pNETs 已經(jīng)顯示出一定的療效及耐受性[21-22],但還缺乏分層大樣本的前瞻性頭對(duì)頭對(duì)照臨床研究。由于本文僅為一個(gè)小樣本回顧性研究,不可避免地存在著一些偏倚,我們后續(xù)也將會(huì)有樣本量更大的臨床前瞻性研究來驗(yàn)證和豐富我們的結(jié)論。

本研究結(jié)果表明MWA同步TACE治療GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移是安全有效的,本療法在擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證的同時(shí),與單一治療相比未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng);術(shù)中實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)DSA提高了肝轉(zhuǎn)移病灶的顯示率,結(jié)合術(shù)中超聲可進(jìn)一步明確腫瘤大小、數(shù)目、與周圍血管關(guān)系以及微小病灶;能及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血、動(dòng)靜脈瘺、對(duì)比劑外滲等并發(fā)癥,并可及時(shí)處理。MWA同步TACE治療不僅可以針對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行治療,同時(shí)對(duì)無法切除的原發(fā)病灶進(jìn)行局部灌注化療,延長了患者的無疾病進(jìn)展時(shí)間,并且治療間隔相對(duì)延長,總體提高了生存率。此外,綜合評(píng)估患者肝轉(zhuǎn)移灶WHO分級(jí)、腫瘤負(fù)荷大小以及血清CgA,針對(duì)不同患者個(gè)體化制定更為合理、有效的綜合治療方案,對(duì)提高疾病治療有效率、改善患者的預(yù)后將具有重要的意義。

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Clinical value of percutaneous microwave ablation combined with synchronous transarterial chemoembolization for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms with liver metastases

GAO Shan-shan1,2, PU Ning3, LOU Wen-hui3, WU Meng-fei2, CHEN Yi1,2, GONG Gao-quan1,2, LIU Ling-xiao1,2△, WANG Xiao-lin1,2

(1ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China;2DepartmentofInterventionalRadiology,3DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To investigate the safety,effectiveness and prognosis of percutaneous microwave ablation (MWA) combined with synchronous transarterial chemoembolization (TACE) to treat of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs) with liver metastases (LMs).

Methods This retrospective study included 19 cases of GEP-NENs with LMs patients who

percutaneous MWA combined with synchronous TACE treatment from 2013 to 2016.The mRECIST standard was selected to assess the curative effect.SPSS 21.0 software was applied in the statistical analysis of overall survival (OS),progression-free survival (PFS) and factors related to prognosis.Results All patients were capable of curative effect evaluation,including 1 case of complete remission (CR),3 cases of partial remission (PR),7 cases of progressive disease (PD) and 8 cases of stable disease (SD) respectively accounting for 5%,16%,37%,42%,which exhibited 21% of response rate (RR) and 63% disease control rate (DCR).In the present study,the median OS and median PFS was respectively 25 months and 34 months,and the one-year survival and three-year survival was respectively 95% and 84%.Serum CA199,the WHO classification of LMs and the tumor burden of LMs were the major risk factors of prognosis through single factor analysis of survival,which showed that G3 of the WHO classification of LMs predicted a poor OS (P<0.05) and tumor burden of LMs was negatively related to PFS (P<0.05).It was obviously observed that serum CgA was decreased by the therapy of percutaneous MWA with synchronous TACEfor GEP-NENs (P<0.05). ConclusionsPercutaneous MWA combined with synchronous TACE is a safe and effective method to treat GEP-NENs with LMs.

microwave ablation; transarterial chemoembolization; gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms; liver metastases

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81201170);上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目(20160277,20134458);上海市慈善基金會(huì)榮昶專項(xiàng)基金

R735.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.003

2017-01-05;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:liu.lingxiao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Youth Project of National Natural Science Foundation of China (81201170),the Fund from Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (20160277,20134458),and Rong Chang Special Fund of Shanghai Charity Foundation.