陳 雁

·療效比較研究·

不同劑量纈沙坦對(duì)急性心肌梗死患者影響的對(duì)比研究

陳 雁

目的 比較不同劑量纈沙坦對(duì)急性心肌梗死(AMI)患者的影響。方法 選取重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院2013年1月—2016年1月收治的AMI患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。兩組患者入院后均給予溶栓治療，溶栓治療效果不理想者進(jìn)一步行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)；同時(shí)對(duì)照組患者給予小劑量纈沙坦(80 mg/次)，而觀察組患者給予大劑量纈沙坦(160 mg/次)；兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組患者治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)〔包括左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁舒張末期厚度(LVPWD)、舒張末期室間隔厚度(IVSD)、心輸出量(CO)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)〕、心肌損傷標(biāo)志物〔包括血漿肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(Mb)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平〕，入院第1天及治療3、6個(gè)月血清生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)水平，并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前后兩組患者SBP、DBP、HR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD、CO、LVESV、LVEDV、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD、CO小于對(duì)照組，LVESV、LVEDV、LVEF高于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者血漿CK-MB、Mb、cTnI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿CK-MB、Mb、cTnI水平低于對(duì)照組(P<0.05)。時(shí)間與方法在血清GDF-15水平上存在交互作用(P<0.05)；時(shí)間在血清GDF-15水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在血清GDF-15水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療3、6個(gè)月觀察組患者血清GDF-15水平低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 與小劑量纈沙坦(80 mg/次)相比，大劑量纈沙坦(160 mg/次)能更有效地抑制AMI患者心室重構(gòu)并改善患者心功能，減輕心肌損傷并降低血清GDF-15水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

心肌梗死；纈沙坦；劑量效應(yīng)關(guān)系，藥物；療效比較研究

陳雁.不同劑量纈沙坦對(duì)急性心肌梗死患者影響的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(5)：61-64.[www.syxnf.net]

CHEN Y.Comparative study for impact on patients with acute myocardial infarction in different doses of valsartan[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(5)：61-64.

近年來(lái)，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的廣泛應(yīng)用，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者存活率明顯升高，但AMI患者心力衰竭發(fā)生率及病死率仍處于較高水平[1]。AMI患者心力衰竭主要與心室重構(gòu)有關(guān)，抑制心室重構(gòu)是降低AMI患者心力衰竭的關(guān)鍵[2]。研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度激活是導(dǎo)致心室重構(gòu)的主要原因，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可有效抑制RAAS系統(tǒng)激活，進(jìn)而延緩AMI患者心力衰竭的發(fā)展[3]。纈沙坦屬ARB，是臨床治療AMI的常用藥物之一，但目前關(guān)于其有效抑制AMI患者心室重構(gòu)的最佳劑量尚不明確[4-5]。本研究旨在比較不同劑量纈沙坦對(duì)AMI患者的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病至入院時(shí)間<72 h；(2)經(jīng)溶栓治療或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；(3)無(wú)纈沙坦禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差者；(2)合并肝腎功能不全者；(3)合并肝炎或肝功能異常者；(4)合并腫瘤或免疫系統(tǒng)異常者；(5)合并高血壓、甲狀腺疾病和糖尿病者。

1.2 一般資料 選取重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院2013年1月—2016年1月收治的AMI患者90例，均符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》中的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組45例。兩組患者性別、年齡、行PCI者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；a為t值

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予溶栓治療，溶栓治療效果不理想者進(jìn)一步行PCI。溶栓治療：尿激酶(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113006)1.5×106U溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml，于30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。對(duì)照組患者于溶栓治療后給予小劑量纈沙坦(北京賽科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H2003638)，80 mg/次，1次/d；觀察組患者于溶栓治療后給予大劑量纈沙坦，160 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間密切注意心率、血壓等生命體征變化。

1.4 觀察指標(biāo) (1)血壓：分別于治療前后采用日本TM-2655P全自動(dòng)血壓儀測(cè)量?jī)山M患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。(2)心率(HR)：分別于治療前后采用心電監(jiān)護(hù)儀測(cè)量?jī)山M患者HR。(3)心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)：采用美國(guó)GE公司Voluson 730型彩色多普勒超聲儀檢測(cè)兩組患者治療前后左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁舒張末期厚度(LVPWD)、舒張末期室間隔厚度(IVSD)、心輸出量(CO)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，測(cè)量6個(gè)心動(dòng)周期后取平均值。(4)心肌損傷標(biāo)志物：分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血3 ml，血常規(guī)試管中混勻，采用Triage免疫熒光檢測(cè)儀(美國(guó)博適公司)檢測(cè)血漿肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌紅蛋白(Mb)水平[7-8]。(5)血清生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)水平：分別于入院第1天及治療3、6個(gè)月采集兩組患者空腹肘靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清GDF-15水平，儀器為Addcare ELISA 1100全自動(dòng)ELISA分析儀(煙臺(tái)艾德康生物科技有限公司)，試劑盒購(gòu)自上海繼錦科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(6)記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血壓、HR治療前后兩組患者SBP、DBP、HR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

Table2Comparisonofbloodpressureandheartratebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/min)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組45148±13131±9101±869±592.1±3.189.3±2.4觀察組45149±12132±9100±771±591.2±2.488.4±2.0t值0.0740.6500.4791.6111.5401.933P值0.9410.5170.6330.1110.1270.057

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，HR=心率；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo) 治療前兩組患者LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD、CO、LVESV、LVEDV、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD、CO小于對(duì)照組，LVESV、LVEDV、LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 心肌損傷標(biāo)志物 治療前兩組患者血漿CK-MB、Mb、cTnI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血漿CK-MB、Mb、cTnI水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4 血清GDF-15水平 時(shí)間與方法在血清GDF-15水平上存在交互作用(P<0.05)；時(shí)間在血清GDF-15水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在血清GDF-15水平上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；治療3、6個(gè)月觀察組患者血清GDF-15水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表5)。

Table4Comparisonofmyocardialinjurymarkersbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)CK-MBMbcTnI治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組4545.8±6.932.0±2.9196.1±8.290.4±9.13.7±1.42.0±1.0觀察組4544.1±7.519.2±2.1194.7±7.447.8±8.23.8±1.20.9±0.4t值1.11923.9810.85023.3290.3646.851P值0.226<0.0010.397<0.0010.717<0.001

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，Mb=肌紅蛋白，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

Table5ComparisonofserumGDF-15levelbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)入院第1天治療3個(gè)月治療6個(gè)月對(duì)照組453.2±1.12.8±0.92.6±1.0觀察組453.1±0.92.5±0.7a1.3±0.8aF值F組間=36.551,F時(shí)間=6.633,F交互=44.684P值P組間<0.001,P時(shí)間=0.002,P交互<0.001

注：GDF-15=生長(zhǎng)分化因子15；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.5 不良反應(yīng) 治療期間觀察組患者出現(xiàn)神經(jīng)性性水腫1例、過(guò)敏性皮炎1例、頭痛2例、低血壓2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%；對(duì)照組患者出現(xiàn)頭痛1例、低血壓1例、過(guò)敏性皮炎1例、神經(jīng)性水腫1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.9%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.450，P=0.502)。

表3 兩組患者治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能比較±s)

注：LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVPWD=左心室后壁舒張末期厚度，IVSD=舒張末期室間隔厚度，CO=心輸出量，LVESV=左心室收縮末期容積，LVEDV=左心室舒張末期容積，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)心力衰竭患者數(shù)量為300～400萬(wàn)，35～74歲人群心力衰竭發(fā)病率約為0.9%并呈逐年升高趨勢(shì)[9]。心室重構(gòu)是導(dǎo)致AMI患者心力衰竭的重要原因，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和ARB均可有效抑制AMI患者心室重構(gòu)[10]。纈沙坦屬ARB，是臨床治療AMI的常用藥物，具有抑制心室重構(gòu)等作用[11]。研究表明，常規(guī)劑量纈沙坦對(duì)心室重構(gòu)的抑制作用有限，大劑量應(yīng)用纈沙坦會(huì)增強(qiáng)其心室重構(gòu)抑制作用，但目前纈沙坦抑制AMI患心室重構(gòu)的最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[12]。心肌重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及腦鈉肽系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)和交感-兒茶酚胺系統(tǒng)異常，其中RAAS過(guò)度激活可與心肌重構(gòu)相互作用并形成惡性循環(huán)，并易引發(fā)心力衰竭[13]。大量臨床研究表明，纈沙坦可通過(guò)抑制RAAS過(guò)度激活而延緩或逆轉(zhuǎn)AMI患者心肌重構(gòu)，進(jìn)而提高患者心功能[14]。

CK-MB、Mb和cTnI是臨床常用心肌損傷標(biāo)志物，AMI患者發(fā)病30 min內(nèi)血漿CK-MB、Mb和cTnI水平即出現(xiàn)明顯升高，并于發(fā)病后5～12 h達(dá)到峰值，是判斷AMI患者心肌損傷程度的可靠標(biāo)志物[15]。GDF-15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，屬轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)家族，分子量為28 KDa，具有多種生物活性。近年研究表明，GDF-15參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、心力衰竭、腫瘤及神經(jīng)損傷等多種病理生理過(guò)程，是一種新型心血管疾病標(biāo)志物[16]。郭潮[17]研究結(jié)果顯示，AMI患者血清GDF-15水平明顯升高并與AMI患者心室重構(gòu)程度呈正相關(guān)，表明GDF-15參與了AMI患者心室重構(gòu)，而降低AMI患者血清GDF-15水平有利于延緩AMI患者心室重構(gòu)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后SBP、DBP、HR及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)明顯差異，表明大劑量纈沙坦對(duì)AMI患者血壓、心率影響較小，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；治療后觀察組患者LVESD、LVEDD、LVPWD、IVSD、CO小于對(duì)照組，LVESV、LVEDV、LVEF高于對(duì)照組，表明與小劑量纈沙坦相比，大劑量纈沙坦能更有效地抑制AMI患者心室重構(gòu)并改善患者心功能；治療后觀察組患者血漿CK-MB、Mb、cTnI水平低于對(duì)照組，表明與小劑量纈沙坦相比，大劑量纈沙坦能更有效地減輕AMI患者心肌損傷。本研究結(jié)果還顯示，治療3、6個(gè)月觀察組患者血清GDF-15水平低于對(duì)照組，表明與小劑量纈沙坦相比，大劑量纈沙坦能更有效地降低血清GDF-15水平，繼而抑制AMI患者心室重構(gòu)。

綜上所述，與小劑量纈沙坦(80 mg/次)相比，大劑量纈沙坦(160 mg/次)能更有效地抑制AMI患者心室重構(gòu)并改善患者心功能，減輕心肌損傷并降低血漿GDF-15水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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(本文編輯：李偉)

Comparative Study for Impact on Patients with Acute Myocardial Infarction in Different Doses of Valsartan

CHENYan

DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofBa′nanDistrict，Chongqing，Chongqing401320，China

Objective To compare the impact on patients with acute myocardial infarction in different doses of valsartan.Methods From January 2013 to January 2016，a total of 90 patients with acute myocardial infarction were selected in the People′s Hospital of Ba′nan District，Chongqing，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 45 cases.Patients of the two groups

thrombolytic therapy and PCI(for patients without prospective thrombolytic effect)after admission，meanwhile patients of control group received low-dose valsartan(80 mg per time)，while patients of observation group received high-dose valsartan(160 mg per time)；both groups continuously treated for 6 months.SBP，DBP，HR，index of cardiac structure and function(including LVESD，LVEDD，LVPWD，IVSD，CO，LVESV，LVEDV and LVEF)，myocardial injury markers(including plasma levels of CK-MB，Mb and cTnI)before and after treatment，and serum GDF-15 level at the first day of admission，after 3 and 6 months of treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results No statistically significant differences of SBP，DBP or HR was found between the two groups before or after treatment (P>0.05).No statistically significant differences of LVESD，LVEDD，LVPWD，IVSD，CO，LVESV，LVEDV or LVEF was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，LVESD，LVEDD，LVPWD，IVSD and CO of observation group were statistically significantly smaller than those of control group，while LVESV，LVEDV and LVEF of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma level of CK-MB，Mb or cTnI was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma levels of CK-MB，Mb and cTnI of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).There was interaction between time and method in serum GDF-15 level(P<0.05)；main effects of time and method were significant in serum GDF-15 level(P<0.05)；serum GDF-15 level of observation group was statistically significantly lower than that of control group after 3 and 6 months of treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Compared with low-dose valsartan(80 mg per time)，high-dose valsartan(160 mg per time) can more effectively inhibit the ventricular remodeling and improve the cardiac function of patients with acute myocardial infarction，relive the myocardial injury and reduce the serum GDF-15 level，without increasing the risk of adverse reactions.

Myocardial infarction； Valsartan；Dose-response relationship，drug；Comparative effectiveness research

R 542.22

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.05.016

2017-01-15；

2017-04-15)

401320 重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院藥劑科