張戰(zhàn)勝,徐東為

UHRF1蛋白在胃癌組織中表達(dá)及其與胃癌患者臨床病理特征關(guān)系

張戰(zhàn)勝,徐東為

目的 探討UHRF1蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及其與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系。方法 采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)及免疫組織化學(xué)方法分別檢測胃癌102例胃癌組織和癌旁組織中UHRF1的mRNA及蛋白表達(dá)水平，并分析UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征關(guān)系。結(jié)果 RT-PCR及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示胃癌患者胃癌組織中UHRF1 mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著高于其癌旁組織，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者的某些病理特征顯著相關(guān)，在UHRF1蛋白表達(dá)量較高的胃癌患者中，其腫瘤直徑較大、TNM臨床分期較晚、浸潤程度較深，且出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較大、組織分化程度也較高。結(jié)論 UHRF1在胃癌組織中呈高表達(dá)，并與腫瘤惡性表型相關(guān)，可作為判斷胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要輔助指標(biāo)。

胃腫瘤；UHRF1；病理狀態(tài)

盡管隨著醫(yī)療技術(shù)和治療手段不斷革新，胃癌發(fā)病率和病死率已顯著下降，但其仍然占據(jù)我國消化系統(tǒng)惡性腫瘤病死率第1位，嚴(yán)重影響人們身體健康及生活質(zhì)量[1]。傳統(tǒng)胃癌治療方式以手術(shù)和放化療等為主，雖然傳統(tǒng)治療在一定程度上提高了胃癌患者生存率，但仍有極大比例胃癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，故亟須在基因水平上闡明胃癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移機(jī)制[2]。胃癌發(fā)生和發(fā)展極為復(fù)雜，是一個(gè)多基因、多因素并經(jīng)多階段演變的過程，其中因1種或多種基因在細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)而使細(xì)胞周期紊亂是導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖的關(guān)鍵[3-4]。泛素樣含植物同源結(jié)構(gòu)域(PHD)和環(huán)指域1(UHRF1)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種與細(xì)胞生長有關(guān)的核蛋白基因，它參與細(xì)胞增殖、周期轉(zhuǎn)換及DNA損傷修復(fù)等多種生物學(xué)過程[5-6]。有研究顯示，UHRF1在多種腫瘤組織中呈過表達(dá)狀態(tài)，并與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，已成為多種癌癥研究中的重要指標(biāo)之一[7]。本研究通過檢測胃癌組織中UHRF1表達(dá)水平，來探究其在胃癌發(fā)生及發(fā)展中所扮演的角色，以期為開辟新的胃癌治療策略提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2016年5月第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為胃癌并行胃癌根治術(shù)治療102例作為研究對象，均未合并其他類型惡性腫瘤。102例中男57例，女45例，年齡32～67(51.36±13.71)歲，中位年齡52歲。腫瘤發(fā)生部位：胃底或賁門54例，胃體26例，胃竇或幽門22例。TNM臨床分期：Ⅰ期16例，II期33例，III期35例，Ⅳ期18例。分化程度：高分化27例，中分化24例，低分化51例。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56例。102例術(shù)前均未接受放化療等抗癌治療，且其癌旁組織病理學(xué)檢查均為陰性。取102例腫瘤組織作為試驗(yàn)樣本，同時(shí)取其癌旁組織作為對照樣本。

1.2 儀器與試劑 DMEM高糖培養(yǎng)基購自美國Gibco公司；細(xì)胞RNA提取試劑TRIzol購自Thermo Fisher公司，RNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒及反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)試劑盒均來自于日本Takara公司，RT-PCR引物由上海生工生物技術(shù)公司合成，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)儀購自美國Bio-Rad公司，倒置顯微鏡購自日本奧林巴斯。Anti-UHRF1兔抗人購自Santa Cruze公司，GAPDH抗體、羊抗鼠、羊抗兔IgG二抗等抗體均購自日本MBL公司。二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色劑購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 RT-PCR法檢測胃癌組織中UHRF1 mRNA表達(dá)情況：取1 ml TRIzol分別加入至100 mg胃癌組織及癌旁組織樣品中并且充分勻漿，然后加入200 μl氯仿，劇烈震蕩后置于冰上直至到分層出現(xiàn)，4℃離心(12 000 r/min，15 min)，可看見界限清晰下層紅色有機(jī)相、中間層以及上層無色水相。小心轉(zhuǎn)移上層水相到新的離心管中，注意不要吸到中間層，加入相同體積異丙醇，劇烈混勻后在冰上放置30 min。4℃離心(12 000 r/min，10 min)并棄上清，再用75%預(yù)冷乙醇洗滌沉淀1次，吸凈上清，通風(fēng)櫥干燥后加入無核糖核酸酶(RNase)水，此即為細(xì)胞內(nèi)總RNA。將所提取RNA測定濃度后取適量作為反轉(zhuǎn)錄PCR的反應(yīng)模板，根據(jù)反轉(zhuǎn)錄試劑盒相關(guān)說明配置標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)體系，設(shè)定相應(yīng)的反轉(zhuǎn)錄條件，將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，此即為RT-PCR的反應(yīng)模板。隨后根據(jù)UHRF1的cDNA序列設(shè)計(jì)RT-PCR引物，UHRF1的上游引物序列為5'-GACGGCCATACCCTCTTCG-3'，下游引物序列為5'-GCTGGCCTGCTGTCAGTCTC-3'，PCR片段長度約為200 bp；同時(shí)以GAPDH抗體作為內(nèi)參，上游引物序列為5'-CAAGGCTGAGAACGGGAAGC-3'，下游引物序列為5'-GATGACCCTTTTGGCTCCCC-3'，PCR片段長度約為150 bp。將RT-PCR的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)體系加至熒光定量PCR 96孔板中，設(shè)置反應(yīng)程序，反應(yīng)結(jié)束即可以獲得所需要的數(shù)據(jù)。

1.3.2 免疫組織化學(xué)染色：用4%的多聚甲醛固定組織樣品，常規(guī)石蠟進(jìn)行包埋，4 μm厚連續(xù)切片后黏附于多聚賴氨酸處理過的玻片上，50℃烘箱中烘烤1 h后，常規(guī)二甲苯脫蠟并梯度乙醇水化，蒸餾水洗滌3次后，再在0.1%的枸櫞酸鈉溶液中加熱修復(fù)2次，每次10 min，磷酸緩沖液(PBS)洗滌3次后，于3%過氧化氫溶液中滅活內(nèi)源性過氧化物酶15 min，PBS再次洗滌3次。滴加UHRF1兔抗人一抗(單抗)，并置于濕盒內(nèi)4 ℃孵育過夜，次日PBST浸洗3次，每次8 min，滴加辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的羊抗兔二抗，并于室溫下孵育1.5 h，PBST再次浸洗3次，使用DAB顯色試劑盒進(jìn)行顯色，顯微鏡下觀察程度并終止顯色反應(yīng)，再經(jīng)蘇木精復(fù)染、0.1%鹽酸分化、自來水返藍(lán)、梯度乙醇脫水以及二甲苯透明，最后中性樹膠封片并鏡檢。

1.4 免疫組織化學(xué)檢查觀察與評定 UHRF1陽性信號定位于細(xì)胞核內(nèi)，不同組織蛋白表達(dá)水平的差異主要體現(xiàn)在陽性信號的著色強(qiáng)弱。根據(jù)信號的著色強(qiáng)弱分為4個(gè)等級：0分(無著色)，1分(淺棕色)，2分(棕黃色)，3分(深褐色)。根據(jù)陽性細(xì)胞率也分為4個(gè)等級：1分(0～25%)，2分(25%～50%)，3分(50%～75%)，4分(≥75%)。綜合陽性細(xì)胞率及信號著色強(qiáng)弱兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對免疫組織化學(xué)結(jié)果進(jìn)行評估，由2名資深病理醫(yī)師各自獨(dú)立觀察并給出評價(jià)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，樣本間比較采用t檢驗(yàn)，采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 RT-PCR檢查結(jié)果 瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果顯示，UHRF1的引物特異性較好，在兩組織中都擴(kuò)增出高特異性條帶，可進(jìn)行RT-PCR，見圖1a。RT-PCR檢查結(jié)果如圖1b所示，UHRF1 mRNA在癌旁組織中表達(dá)水平較低，而在胃癌組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，定量分析結(jié)果顯示二者的UHRF1 mRNA水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 胃癌組織和癌旁組織中UHRF1 mRNA表達(dá)情況注：aP<0.05

2.2 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果 如圖2a所示，UHRF1蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞核內(nèi)，在癌旁組織中，UHRF1的陽性細(xì)胞率較低，且染色著色程度較淺；而在胃癌組織中，UHRF1的陽性細(xì)胞率顯著增加，且均呈棕黃色或深褐色，即UHRF1在胃癌組織中呈高表達(dá)現(xiàn)象。綜合兩組織中UHRF1的陽性細(xì)胞率與著色程度對免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，胃癌組織中UHRF1蛋白的灰度值明顯增加，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2b。

圖2 胃癌組織和癌旁組織中UHRF1蛋白免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果及其定量分析注：DAB×400;aP<0.05

2.3 UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征關(guān)系 進(jìn)一步分析UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者的年齡、性別無關(guān)，而與腫瘤直徑、TNM臨床分期、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及組織分化程度有一定相關(guān)性(P<0.05)，即在UHRF1蛋白表達(dá)量較高的胃癌患者中，其腫瘤直徑較大、TNM臨床分期較晚、浸潤程度較深，且出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較大、組織分化程度也較高，見表1。

表1 UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征關(guān)系

3 討論

胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的癌癥之一，病死率居各類腫瘤的第2位。大部分胃癌患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期，而該階段胃癌治療效果遠(yuǎn)不盡人意，即便是在早期行胃癌根治術(shù)的胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也較高[8-13]。因此，傳統(tǒng)治療手段尚不能從根本上對胃癌治療提供強(qiáng)有力保障。近年來，腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、細(xì)胞周期、侵襲浸潤以及血管生成等逐漸成為胃癌治療的研究熱點(diǎn)，從基因水平上對胃癌的發(fā)生進(jìn)行探討將極大地促進(jìn)胃癌分子靶向治療的發(fā)展[14-19]。

UHRF1屬UHRF超家族成員之一，是新發(fā)現(xiàn)的一種與細(xì)胞生長相關(guān)的核蛋白基因，在細(xì)胞內(nèi)參與多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖、周期調(diào)控、侵襲轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞放射敏感性等[20-21]。UHRF1含有多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，可通過其SRA結(jié)構(gòu)域識別半甲基化的DNA，并招募甲基轉(zhuǎn)移酶到DNA復(fù)制位點(diǎn)，催化新合成的DNA鏈發(fā)生甲基化，從而發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用[22]。UHRF1的表達(dá)與細(xì)胞的分化程度和增殖能力密切相關(guān)，即細(xì)胞增殖能力越強(qiáng)、分化程度越低，UHRF1的表達(dá)水平越高[23-24]。有研究顯示，UHRF1在甲狀腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及胰腺癌等多種腫瘤組織中呈過表達(dá)，并通過調(diào)控細(xì)胞周期、凋亡以及抑癌基因失活等多種過程來影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，已成為某些腫瘤早期診斷和預(yù)后評價(jià)的重要指標(biāo)之一[25-27]。但目前為止，國內(nèi)文獻(xiàn)對UHRF1在胃癌組織中的表達(dá)以及其與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系少有報(bào)道。本研究通過檢測UHRF1在胃癌組織中的表達(dá)水平，并對其與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析，以期為探討UHRF1在胃癌發(fā)生和發(fā)展過程中的調(diào)控機(jī)制與胃癌患者治療策略制定提供一定參考。

本研究RT-PCR檢查結(jié)果顯示，UHRF1 mRNA表達(dá)水平在胃癌組織及癌旁組織中呈現(xiàn)較大的差異，UHRF1 mRNA在胃癌組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，而在癌旁組織中表達(dá)水平極低。隨后通過免疫組織化學(xué)方法進(jìn)一步檢測UHRF1在兩組織中的蛋白表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)UHRF1蛋白在胃癌組織中的陽性細(xì)胞率及著色程度均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癌旁組織。以上研究結(jié)果說明UHRF1在胃癌組織中是以過表達(dá)的狀態(tài)存在。

另外，本研究對UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，UHRF1蛋白表達(dá)與胃癌患者腫瘤直徑、TNM臨床分期、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及組織分化程度等特征密切相關(guān)，即在UHRF1蛋白表達(dá)較高的胃癌患者中，腫瘤直徑較大、TNM臨床分期較晚、浸潤程度較深，且出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較大、組織分化程度也較高。提示UHRF1蛋白在胃癌的發(fā)生及發(fā)展中可能起重要作用，并可能為胃癌診斷提供一定參考價(jià)值。

綜上所述，胃癌組織中UHRF1過表達(dá)可能通過多種調(diào)控影響腫瘤發(fā)生、浸潤與轉(zhuǎn)移等，若能進(jìn)一步明確UHRF1在胃癌發(fā)生和發(fā)展過程中的具體作用過程及診斷治療價(jià)值，將可能為胃癌個(gè)體化治療提供新的研究思路及藥物作用靶點(diǎn)。

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UHRF1 Protein Expression in Gastric Cancer Tissues and Its Relationship with Clinicopathological Characteristics of Gastric Cancer

ZHANG Zhan-sheng, XU Dong-wei

(Department of General Surgery, Tangdu Hospital Affiliated to the Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China)

Objective To investigate UHRF1 protein expression in gastric cancer tissues and its relationship with clinicopathological characteristics of gastric cancer. Methods The mRNA and protein expressions of UHRF1 in cancer and ambient tissues were detected in 102 patients with gastric cancer by reverse transcription- polymerase chain reaction (RT-PCR) and immunohistochemistry methods respectively, and the relationship between UHRF1 protein expression and clinicopathological characteristics was analyzed. Results RT-PCR and immunohistochemistry results showed that mRNA and protein expressions of UHRF1 in gastric cancer tissues were significantly higher than those in ambient tissues (P<0.05). UHRF1 protein expression had significant relationship with some clinicopathological characteristics. Gastric cancer tissues of higher UHRF1 protein expression had larger tumor diameter, later TNM staging, deeper infiltration depth, higher incidence rate of lymph node metastasis and histological differentiation degree (P<0.05). Conclusion UHRF1 is highly expressed in patients with gastric cancer, and it is closely correlated with malignant phenotype of gastric cancer, and therefore it can be used as an important assistance index for judging occurrence and development of gastric cancer.

Stomach neoplasms； UHRF1; Pathological conditions

710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院普通外科

徐東為，電話：18992871711

R735.2

A

1002-3429(2017)05-0089-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.05.028

2017-01-12 修回時(shí)間：2017-02-10)