蔡余力, 張興彩，張厚君，胡亞黎

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011;2.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250011)

臨 床 研 究

補腎通陽法調節(jié)強直性脊柱炎患者TNF-α和TGF-β1的研究

蔡余力1, 張興彩1，張厚君2，胡亞黎2

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011;2.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250011)

目的：探討補腎通陽法治療強直性脊柱炎的有效性。方法：強直性脊柱炎患者60人，隨機分為兩組,觀察組口服尪痹湯，對照組口服柳氮磺吡啶0.1 g，每日兩次。觀察組和對照組同時每日口服雙氯芬酸鈉25 mg。分別于研究開始前一天及治療結束后采集患者①中醫(yī)證候積分,②強直性脊柱炎功能指數(BASFI),③強直性脊柱炎活動指數(BASDAI),④ELISA法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α，轉化生長因子-β1水平。結果：兩組患者治療后中醫(yī)證候積分、強直性脊柱炎功能指數和活動指數均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組治療后TNF-α均明顯降低、TGF-β1均明顯升高(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。結論：補腎通陽法可有效改善強直性脊柱炎患者癥狀，調節(jié)TNF-α、TGF-β1水平，該方法值得進一步研究推廣。

補腎通陽法;尪痹湯;TNF-α;TGF-β

強直性脊柱炎起病隱匿，發(fā)病最初表現為腰背及周身關節(jié)疼痛，后期軀干及四肢關節(jié)易遭到破壞，發(fā)生骨性強直，疾病后期患者會失去生活自理能力，給家庭和社會造成了嚴重負擔。強直性脊柱炎的發(fā)病原因尚不清楚，治療難度大，治療周期長，現代醫(yī)學治療強直性脊柱炎大多只能取得短期療效，且患者對于西藥的敏感度和承受能力逐漸下降。中醫(yī)中藥治療強直性脊柱炎在療效及安全性方面具有一定優(yōu)勢，值得進一步研究。本研究采用補腎通陽法代表方劑“尪痹湯”治療強直性脊柱炎，觀察患者血清腫瘤壞死因子-α，轉化生長因子-β1水平變化，探討補腎通陽法治療強直性脊柱炎的有效性，為臨床治療強直性脊柱炎提供理論依據。

1 資料

1.1 研究對象

選擇2013年1月—2015年12月山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院(山東省中醫(yī)院)門診病人60人(風寒濕痹型)，隨機分為2組，每組30人。其中觀察組男性26人，女性4人；對照組男性27人，女性3人。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準

主癥：①腰骶疼痛;②脊背疼痛;③腰骶活動受限，晨僵(三者同時滿足)。次癥：①癥狀遇寒加重，遇熱減輕，四肢冷痛、困重;②癥狀遇寒加重，遇熱減輕，四肢冷痛、困重。③畏寒喜暖，足跟痛，腰膝酸軟，陽痿、遺精。④眩暈耳鳴，腰膝酸軟，盜汗，手足心熱。⑤舌淡，舌苔白或水滑，脈沉或沉細。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準

采用2009年ASAS制定的標準：起病年齡<45歲和腰背痛≥3個月的患者，加上符合下述中1種標準：①影像學提示骶髂關節(jié)炎加上≥1個下述的SpA特征；②HLA-B27陽性加上≥2個下述的其他SpA特征。SpA特征包括：①炎性背痛；②關節(jié)炎；③起止點炎癥(跟腱)；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥銀屑病；⑦克羅恩病，潰瘍性結腸炎；⑧對非甾體抗炎藥(NSAIDs)反應良好；⑨SpA家族史；HLA-B27陽性；CRP升高。

1.3 納入標準

(1)同時符合1.2中所述兩個診斷標準;(2)年齡在18～65歲之間;(3)近1周未有使用NSAIDS及MARDS且糖皮質激素已停用或激素(醋酸潑尼松龍5 mg/片)口服每日1片,已持續(xù)7天以上，未服用中藥(中成藥及中草藥湯劑)，短期內(3～5天)服用過以上藥物，停用7天以上;(4)患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

(1)妊娠或哺乳期婦女，過敏體質；(2)年齡<18歲或>65歲;(3)心血管系統有較重疾病，肝臟、腎臟功能不全，或有嚴重的心律失常、造血系統疾病等嚴重原發(fā)疾病及精神病患者;(4)關節(jié)功能Ⅳ級、X線片分期>Ⅲ期的晚期重度強直性脊柱炎或者急性、進行性強直性脊柱炎。

病例資料分布情況如表1。兩組患者在性別、年齡和病程方面沒有差異，具有可比性。

表1 兩組性別年齡和病程分布

2 方法

2.1 治療方案及病例分組

符合條件的患者隨機分為兩組，每組各30人。治療組組口服尪痹湯，水煎600 mL，日1劑，早晚各1次分服，連續(xù)服藥30 d；對照組口服柳氮磺吡啶每次1 g，每日兩次；同時兩組患者口服雙氯芬酸鈉(商品名扶他林片劑，諾華制藥)25 mg，一日3次。

2.2 尪痹湯組成

獨活12 g,桑寄生15 g,青風藤12 g,絡石藤12 g,千年健12 g,全蝎6 g,地龍9 g,元胡12 g,葛根12 g,白芍12 g,當歸15 g,生黃芪30 g,川芎12 g,川續(xù)斷12 g,狗脊12 g,補骨脂12 g,老鸛草12 g,黨參12 g,杜仲12 g,威靈仙12 g,白芥子9 g,桂枝12 g,穿山龍12 g,甘草6 g。

2.3 觀察指標

患者研究開始前一天及治療結束后分別采集患者以下指標,①中醫(yī)證候積分：參考《中藥新藥研究指導原則·強直性脊柱炎臨床研究指導原則》;②強直性脊柱炎功能指數(BASFI)：評價患者疾病活動情況;③強直性脊柱炎活動指數(BASDAI)：評價患者功能受限程度;④血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司酶聯免疫吸附測定試劑盒貨號E-EL-H0109c，E-EL-H0110c)。

2.4 中醫(yī)療效判定

中醫(yī)證候療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)。

顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少>=95%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉，癥候積分減少>=70%;無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無改善，癥候積分減少<30%。

2.5 安全性觀察

治療前檢查患者血、尿、大便常規(guī)，心電圖，肝腎功能，治療期間隨時記錄患者不良反應。

2.6 統計學處理

采用SPSS17.0統計軟件采用χ2檢驗，t檢驗。

3 結果

3.1 治療前后中醫(yī)證候積分、強直性脊柱炎功能指數和活動指數的比較

表2 治療前后中醫(yī)證候積分、強直性脊柱炎功能指數和活動指數的比較

注：與本組治療前比較,★P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

見表2。結果表明兩組治療前后三項指標均有明顯降低。

3.2 治療前后血清腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β水平比較

表3 治療前后TNF-α、TGF-β水平比較

注：與本組治療前比較,★P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

見表3。結果表明,兩組治療前后TNF-α明顯降低、TGF-β1明顯升高。

3.3 兩組患者治療后中醫(yī)療效判定比較

表4 兩組患者治療后中醫(yī)療效判定標準比較(例)

注：與對照組比較,△P<0.05

見表4。結果說明觀察組中醫(yī)療效明顯優(yōu)于對照組。

本研究對兩組患者采用了不同的治療方案，兩組患者都服用雙氯芬酸鈉的同時，分別口服柳氮磺吡啶和尪痹湯湯劑。在中醫(yī)癥狀體征方面兩組治療前后有顯著差異，但是觀察組療效優(yōu)于對照組，尤其在治療夜間疼痛、晨僵和發(fā)熱三個方面治療組效果表現突出。血清腫瘤壞死因子-α和轉化生長因子-β1在治療后有顯著改善，統計學分析有明顯差異。治療結束后，按2002年頒布的中醫(yī)療效判定標準，試驗組有效率80%，顯效率13.3%，總有效率93.3%，對照組有效率73.3%，顯效率6.7%，總有效率80%。中醫(yī)癥狀體征評分方面，肢體困重、口干口渴、發(fā)熱在觀察組改善明顯。

3.4 安全性評價

研究過程中觀察組未出現不良反應，對照組有輕微不良反應者經對癥治療后能繼續(xù)參與研究，嚴重不良反應者已經及時排除并補充新的病例。

4 討論

現代醫(yī)學認為強直性脊柱炎的發(fā)病原因有基因因素、免疫因素、細菌感染、內分泌因素等，治療以控制癥狀、延緩病情為主。除了常規(guī)抗炎藥物之外，新研發(fā)的生物制劑表現出良好的治療效果。TNF-α在1975年由E.A. Carswell等人發(fā)現，因其對腫瘤細胞有殺傷作用因此命名為腫瘤壞死因子。TNF-α能夠激活T細胞，是一種炎癥遞質[1]，能夠誘發(fā)炎癥反應[2-3]，并使炎癥反應呈現惡性循環(huán)[4]。強直性脊柱炎患者的血清腫瘤壞死因子比正常人高許多[5-6]，其水平同強直性脊柱炎的發(fā)病呈正相關[7-8]。另一個方面，應用TNF-α抗體治療強直性脊柱炎療效確切[9]。TGF-β1在骨的修復和纖維化中都起重要作用[10-11]，能夠抑制免疫細胞的增殖，抑制淋巴細胞的活化，以及TNF-α的產生[12]。轉化生長因子-β(transforming growth factor-β)是一組調節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族,在人類中存在TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三個亞型。TGF-β1是一種重要的調節(jié)細胞生長及分化的多肽因子,具有雙重的生物學效應,有調節(jié)血管內皮生長、炎細胞、淋巴細胞趨化、成纖維細胞增生以及細胞外基質的合成與降解等作用；同時TGF-β1作為一種主要的負性免疫調節(jié)因子,對免疫系統的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，如能抑制免疫活性細胞的增殖和分化，抑制細胞因子和抗體的產生等[13]。外周血中TGF-β1的表達量對強直性脊柱炎的病情檢測有重要意義[14]。其水平的正常與否對于強直性脊柱炎患者炎癥的控制和恢復有著重要影響。炎性因子TNF-α和TGF-β1經治療可下降[15-16]。

中醫(yī)學認為腎水不足，內虧外侵是該病的發(fā)病原因[17-19]?！秱摗贩Q該病為“歷節(jié)”，并提出了較完善的疾病分析和治療。李杲在《東垣試效方》中認為經氣虧虛，外邪侵犯機體是強直性脊柱炎的發(fā)病原因。當代著名的醫(yī)家大多認為是內虛和外因兩方面，但是內虛的方面又有不同，焦樹德認為是督脈陽虛[20]，并把該疾病歸為中醫(yī)“大僂”當中。張鳴鶴[21]認為“炎”字貫穿著整個疾病的過程，外感寒濕之邪，郁久化熱證，化熱的邪氣又觸動內部潛藏的邪毒導致關節(jié)疼痛，筋骨麻痹，經脈阻滯。并提出“熱毒致痹”的理論，主張在清熱解毒的基礎上治療強直性脊柱炎。

尪痹湯是山東省名老中醫(yī)曹貽訓教授的經驗方，旨在補腎通陽，祛風勝濕。該方針對患者多肝腎虧虛的特點用狗脊、川斷、補骨脂補肝腎，強筋骨，又因患者發(fā)病日久，積病成痹，以通絡除痹的藥物獨活、桑寄生、青風藤、絡石藤、千年健、老鸛草疏通痹阻經脈，振奮自身陽氣，以上藥物共為君藥，藥足力猛，扶正祛邪，攻補兼施。針對強直性脊柱炎患者痹癥不易祛除的特點以全蝎、地龍等蟲類藥搜剔經絡，生黃芪、當歸、白芍、川芎補血行血，氣血旺則筋骨滋養(yǎng)有源，為臣藥，元胡理氣止痛，葛根為督脈引經之藥，符合強直性脊柱炎病在督脈特點，同時與芍藥、甘草相合以解肌止痛，二藥共為佐藥，甘草用以調和諸藥。對風寒濕病型加白芥子、桂枝、穿山龍以通陽除濕，通經活絡。

本研究發(fā)現尪痹湯能夠明顯緩解強直性脊柱炎的臨床癥狀，尤其在減輕晨僵、夜間疼痛、發(fā)熱、關節(jié)疼痛等方面有較好療效，很大程度的改善了患者活動度,其作用可能與降低患者TNF-α，提高TGF-β1有關。未來將進一步擴大研究樣本量，完善其他相關指標檢查，從更深層面揭示該方的作用機制，以發(fā)揮中醫(yī)中藥特色，在疾病早期徹底阻斷病情發(fā)展。

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2016-06-24

2017-01-20

山東省2011-2012年度中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃(2011-032)

蔡余力(1972-),男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導師，主要從事骨關節(jié)疾病基礎與臨床研究。

R593.23;R255.6

A

1002-2392(2017)03-0070-03