吳萍，徐銘陽，張媛媛，吝宇，丁德光，周仲瑜*

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

思路與方法

中藥治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的Meta分析

吳萍1，徐銘陽1，張媛媛1，吝宇1，丁德光2，周仲瑜2*

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

目的：系統(tǒng)評價(jià)中藥治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(PTN)的臨床療效及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、WF、VIP、Pubmed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫中中藥治療PTN的隨機(jī)對照試驗(yàn)，由2名研究員獨(dú)立篩選和評價(jià)文獻(xiàn)，運(yùn)用RevMan5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12篇RCTs，收治PTN患者1 015例。Meta分析結(jié)果顯示，對比西藥組，中藥組能提高總有效率、愈顯率，降低VAS評分和不良反應(yīng)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中藥治療PTN更為安全有效，但需更多高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步證實(shí)。

中藥；原發(fā)性三叉神經(jīng)痛；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛 (primary trigeminal neuralgia，PTN) 是一種病因未明的腦神經(jīng)疾病中較常見的慢性疼痛綜合征，病情呈漸進(jìn)性，病程持久，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社交活動[1-2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示PTN在我國年發(fā)病率約為3～5/10萬，患病率持續(xù)上升，且趨向年輕化[3]。目前西醫(yī)學(xué)尚不明確其發(fā)病機(jī)制，主要采用口服西藥、局部封閉、射頻熱凝、外科手術(shù)等方法，缺乏特效療法[1-2]。近年來，中藥療法表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，在臨床廣泛運(yùn)用，但各研究樣本量小，結(jié)論不一，參考價(jià)值有限[4]。因此本研究基于現(xiàn)有的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)進(jìn)行綜合的定量分析，以期為中藥療法治療PTN的安全有效性提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：中藥治療PTN公開發(fā)表的RCTs，語種限定為中英文；②研究對象：明確診斷為PTN，有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無性別、年齡、種族等限制；③干預(yù)措施：對照組采用西藥基礎(chǔ)治療，治療組采用單純中藥內(nèi)服或在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥內(nèi)服；④結(jié)局指標(biāo)：主要為總有效率、愈顯率，次要為VAS評分和不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤標(biāo)明具體的方藥組成、劑量。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表，取質(zhì)量較高者；②個(gè)案報(bào)道、綜述、動物實(shí)驗(yàn)和非隨機(jī)對照試驗(yàn)等；③繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛或合并其他疾?。虎軣o法獲取完整數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

(1)數(shù)據(jù)庫：計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)CNKI(1958—2016)、維普VIP(1989—2016)、萬方WF(1990—2016)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM(1978—2016)、英文數(shù)據(jù)庫Pubmed(1980—2016)、Cochrane Library (1980—2016)、Embase(1980—2016)。(2)檢索策略：中文以題名或關(guān)鍵詞“中藥、中醫(yī)藥、中草藥、湯藥、中藥療法、中醫(yī)藥療法、三叉神經(jīng)痛”組合，英文以“trigeminal neuralgia、traditional Chinese medicine”為主題詞，進(jìn)行各庫交叉檢索，限定條件為人類和隨機(jī)對照試驗(yàn)，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特征進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

1.3 文獻(xiàn)篩選

利用文獻(xiàn)管理軟件查重后，2名研究員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題摘要，排除明顯不相關(guān)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，其余下載全文后進(jìn)一步閱讀篩選，確定最終納入文獻(xiàn)。

1.4 信息提取

采用雙人錄入方式建立Excell數(shù)據(jù)庫。包括文獻(xiàn)的基本信息(第一作者、出版年份等)、研究方案(隨機(jī)方法、分配隱匿等)、臨床數(shù)據(jù)(有效數(shù)、樣本量等)。

1.5 文獻(xiàn)評價(jià)

2名研究員依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具逐條對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，若存在分歧交由第三方?jīng)Q裁。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。當(dāng)各研究間同質(zhì)性較好(I2≤50，P≥0.1)時(shí)采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50，P<0.1)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型并分析異質(zhì)性來源。計(jì)量資料合并統(tǒng)計(jì)量選用均數(shù)差MD，計(jì)數(shù)資料選用比值比OR，均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。當(dāng)研究數(shù)量足夠時(shí)，進(jìn)行亞組分析和敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共獲取中文229篇，英文5篇，經(jīng)篩查后最終納入12篇，均為中文期刊文獻(xiàn)。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 見表1。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

3 Meta分析

3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

共納入12[5-16]篇研究，1015例PTN患者。(1)總有效率：Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究之間同質(zhì)性較好(I2=0%，P=0.97),因此采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量OR=3.57,95%CI為[2.39,5.31](見圖2)，因此中藥組的總有效率優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)愈顯率：Meta分析結(jié)果顯示，中藥組的愈顯率高于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.44,95%CI 為[1.87,3.19](見圖3)。按方藥來源不同分為經(jīng)方和自擬方兩個(gè)亞組進(jìn)行分析。其中8篇[7，9-15]為經(jīng)方，4篇[5-6,8,16]為自擬方，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)方、自擬方的有效率分別為(OR=3.48,95%CI為[2.14,5.66]、OR=3.75,95%CI為[1.87,7.52](見圖2)；愈顯率為(OR=2.48,95%CI為[1.79,3.42]、OR=2.37,95%CI為[1.48,3.80])(見圖3)均優(yōu)于西藥組。

圖2 中藥內(nèi)服治療PTN總有效率森林圖

圖3 中藥內(nèi)服治療PTN愈顯率森林圖

3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

VAS評分3篇[10-11,16]研究比較了中藥組和西藥組的VAS評分，結(jié)果顯示，中藥組緩解疼痛效果更強(qiáng)(MD=-1.44，95%CI為[-1.75,-1.14])(見圖4)。

圖4 中藥內(nèi)服治療PTN VAS森林圖

3.3 安全性指標(biāo)

3篇[9，11,15]研究記錄了兩組不良反應(yīng)發(fā)生的情況，結(jié)果顯示，中藥組更安全，不良反應(yīng)更小(OR=0.10,95%CI為[0.03,0.27])(見圖5)。

圖5 中藥內(nèi)服治療PTN不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

3.4 敏感性分析

敏感性分析在一定程度上能反映合并結(jié)果的可靠性。關(guān)于中藥治療PTN總有效率、治愈率的Meta分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，二者值分別為OR=3.55,95%CI [2.37,5.32],OR=2.44,95%CI[1.87,3.19]，與固定效應(yīng)模型結(jié)果一致，說明結(jié)論比較可靠。

3.5 漏斗圖

漏斗圖是用以評價(jià)Meta分析結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由圖6看出，漏斗圖左右不對稱，說明存在潛在的發(fā)表性偏倚。

圖6 中藥治療PTN愈顯率的Meta分析漏斗圖

4 討論

目前關(guān)于三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制，西醫(yī)學(xué)主要提出了“外周學(xué)說”和“中樞學(xué)說”，認(rèn)為PTN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素綜合作用的結(jié)果。其中由周圍壓迫等機(jī)械性因素與免疫生化因素參與下發(fā)生周圍神經(jīng)的脫髓鞘改變是其病理基礎(chǔ)，而中樞因素三叉神經(jīng)脊束核抑制作用受損及血液中生化物質(zhì)的作用是重要條件[17]?，F(xiàn)代藥理研究[1，18]證明中藥的鎮(zhèn)痛作用是多靶向的，既可作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)如減少外周致痛物質(zhì)、增加外周內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)釋放等，又能通過抑制脊丘束神經(jīng)元活動等調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)、還能降低血漿血管活性腸肽VIP表達(dá)等來發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)把PTN歸屬為“頭痛”“面痛”的范疇[19-20]。頭為“諸陽之會”“清陽之府”，面為陽明所主, 五臟六腑氣血精華皆上注于頭面，因此面痛雖僅表現(xiàn)為面部局限性的劇痛，卻與外感六淫、內(nèi)在氣血失衡密切相關(guān)。其病位在頭面部，與肝膽脾胃臟腑關(guān)系密切，病理因素主要為“風(fēng)、火、痰、瘀”，總病機(jī)為氣血痹阻，不通則痛[21]。主要證型有風(fēng)邪侵襲、肝風(fēng)上擾、瘀血阻絡(luò)等，初期以實(shí)證居多，后期病久入絡(luò)，多以虛實(shí)夾雜，故臨床診治時(shí)，當(dāng)以分期辨證為原則。納入研究中中藥多以袪風(fēng)散寒、疏風(fēng)清熱、活血化瘀、通絡(luò)止痛等功效為主，其中川芎、白芷、全蝎出現(xiàn)頻次較高。川芎為血中之氣藥，可上達(dá)頭目，具活血行氣、祛風(fēng)止痛之功，喻有“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意；白芷治陽明頭痛，以巔頂之上，惟風(fēng)可達(dá)；全蝎搜風(fēng)通絡(luò)之品，具有“搜逐血絡(luò)、疏絡(luò)剔邪、通經(jīng)活絡(luò)”的作用[16]。與PTN的病因病機(jī)密切吻合，對于臨床遣方用藥具有一定的指導(dǎo)意義。

Meta分析顯示，中藥治療PTN具有一定的優(yōu)勢，療效明顯，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，不良反應(yīng)少，將啟迪臨床醫(yī)生逐漸從西醫(yī)診療的思維模式轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合或中醫(yī)，采用中藥分期辨證，隨癥加減，做到理法方藥絲絲入扣，提高療效。但Meta分析完全基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，只能對已有的RCTs進(jìn)行系統(tǒng)綜合、定量分析，具有一定的局限性。本研究主要存在以下幾方面不足：①納入RCTs語種單一，地域狹窄，均為中文文獻(xiàn)且未納入少數(shù)民族用藥，外推受限。②納入研究質(zhì)量較低,Jadad評分≦2分。9篇[5-7,9,10-15]文獻(xiàn)僅簡單采用“隨機(jī)”二字，具體方法不詳，加上中藥特有的劑型，難以實(shí)施盲法，隨訪少。③納入研究方法學(xué)異質(zhì)性。雖然顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，但來源于方法學(xué)異質(zhì)性卻難以評估如療程、隨訪時(shí)間、療效標(biāo)準(zhǔn)等不統(tǒng)一。④客觀結(jié)局指標(biāo)少。納入研究主要以主觀癥狀為結(jié)局指標(biāo)，缺乏客觀數(shù)據(jù)，降低了可信度。希望臨床基于以上缺陷進(jìn)一步開展中藥治療PTN安全有效性的隨機(jī)對照研究。

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Meta-analysis on TCM Treatments for Primary Trigeminal Neuralgia

WU Ping1, XU Ming-yang1, ZHANG Yuan-yuan1, LIN Yu1, DING De-guang2, ZHOU Zhong-yu2

(1.HubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430061,China; 2.HubeiProvinceHospitalofTCM,Wuhan430000,China)

Objective: To systematically evaluate the clinical safety and efficacy of TCM treatments for primary trigeminal neuralgia(PTN). Methods: All publications of randomized controlled trials(RCTs) studying TCM treatments for PTN were searched from CBM, CNKI, WF, VIP, Pubmed, Cochrane Library, and Embase. Two reviewers independently screened and evaluated the included articles. RevMan5.3 software was used to analyze the data. Results: 12 studies and 1015 patients were included. The meta-analysis suggests that the TCM was superior in efficacy to western medicine, being effective in reducing the score of VAS with less adverse reaction. Conclusion: TCM is a safer and more effective therapy for PTN, however, further RCTs with higher methodologies are recommended.

Chinese medicinnal; Primary trigeminal neuralgia(PNT); Randomized controlled trials(RCTs); Meta-analysis

2016-07-13

2016-09-11

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目-面痛病中醫(yī)臨床診療指南制定(SATCM-2015-BZ[151])

吳萍(1991-)，女，碩士研究生，專業(yè)：針灸推拿學(xué)。

*通訊作者：周仲瑜(1966-)，女，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)及心血管疾病。

R745.1+1

A

1002-2392(2017)03-0027-04