吳景歡 卓 勤 田 園 馬彥寧 崔 璐 樸建華 楊曉光

(中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康所微量元素營養(yǎng)室，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會微量元素重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

· 基礎(chǔ)研究 ·

漢族老年人高血壓與瘦素受體基因rs1137100和rs1137101多態(tài)性的研究

吳景歡 卓 勤*田 園 馬彥寧 崔 璐 樸建華 楊曉光

(中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康所微量元素營養(yǎng)室，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會微量元素重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

目的 探討漢族老年人高血壓與瘦素受體基因rs1137100和rs1137101 多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism, SNP)之間的關(guān)系。方法 采用Taqman方法檢測267例漢族高血壓老年人和255例健康老年人的瘦素受體基因rs1137100和rs1137101基因型及等位基因頻率分布狀況，測定所有研究對象的血脂、血糖、血漿瘦素和胰島素，分析各SNP位點(diǎn)基因型與高血壓的相關(guān)性。結(jié)果 高血壓組體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、腰圍(waist circumferences，WC)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)濃度均顯著高于健康對照組，瘦素濃度顯著低于健康對照組；rs1137100和rs1137101位點(diǎn)GG、GA和AA基因型以及A等位基因頻率在2組間的分布相似；rs1137100位點(diǎn)GG、GA基因型的TC和LDL-C顯著低于AA基因型；rs1137101位點(diǎn)GG、GA基因型的TC和LDL-C顯著低于AA基因型，GA+AA組的TC和LDL-C顯著高于GG組；Logistic回歸分析結(jié)果表明，與GG型研究對象相比，rs1137100位點(diǎn)GA型、AA型研究對象發(fā)生高血壓的風(fēng)險相似，OR值分別為0.88 (95%CI：0.59～1.28)和1.15 (95%CI：0.78～1.70)；在rs1137101位點(diǎn)上，與GG型研究對象相比，GA型、AA型研究對象發(fā)生高血壓的風(fēng)險相似，OR值分別為0.90 (95%CI：0.59～1.38)和1.11 (95%CI：0.72～1.71)。 結(jié)論 未發(fā)現(xiàn)瘦素受體基因rs1137100和rs1137101位點(diǎn)的變異與漢族老年人高血壓有明顯相關(guān)性。

瘦素受體；單核苷酸多態(tài)性；高血壓；漢族老年人

高血壓是我國最常見的心血管慢性病，也是我國心腦血管病最主要的危險因素。目前我國高血壓病人已高達(dá)2億，且患病率呈上升趨勢[1]，對人類健康造成嚴(yán)重危害。有研究[2-3]表明瘦素可能與高血壓的發(fā)生有關(guān)。1997 年，Matssuoka 等[4]發(fā)現(xiàn)瘦素受體(leptin receptor, LEPR)基因的 7種核苷酸順序變異，分別是 Lys109Arg、Gln223Arg、Ser343Ser、Ser492Thr、Lys656Asn、Ala976Asp 和 Pro1019Pro，其中以Lys109Arg (rs1137100)和Gln223Arg (rs1137101) 的變異頻率較高，成為近年研究熱點(diǎn)。由于這些基因多態(tài)性位點(diǎn)與遺傳背景密切相關(guān)，存在明顯的種族差異[5-6]。有研究[7-8]證實(shí)瘦素基因多態(tài)性與糖尿病、肥胖、心血管等疾病有關(guān)聯(lián)，但也有文獻(xiàn)[9-11]報道瘦素基因多態(tài)性與這些疾病沒有相關(guān)性。在這些研究中，有關(guān)rs1137100和rs1137101基因多態(tài)性與漢族老年人高血壓的報道則較少。本研究從分子生物學(xué)水平探討瘦素受體基因rs1137100 和rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與漢族老年人高血壓的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查[12]中，樣本縣(市、區(qū)) 的抽取是按經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及類型將全國各縣/區(qū)劃為6 類地區(qū)，即大城市、中小城市、一類農(nóng)村、 二類農(nóng)村、三類農(nóng)村、四類農(nóng)村。本研究涉及18個大城市的22個調(diào)查點(diǎn)，分別是北京、上海、天津、重慶、濟(jì)南、青島、哈爾濱、沈陽、大連、南京、寧波、廈門、廣州、深圳、西安、成都、鄭州及武漢。將這些調(diào)查點(diǎn)中具有血液樣品且身高、體質(zhì)量、腰圍、血糖和血脂等資料完整的60～96歲以上漢族老年人納入本研究，分為高血壓組267人，健康對照組255人，其中男性293人，女性229人，共有522 人。所有研究對象均簽署了知情同意書，同意參加營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查及后續(xù)的研究。

根據(jù)《中國高血壓防治指南 2010》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，將收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥85 mmHg 或服用降血壓藥物或已降壓治療者納入高血壓組，并排除超重肥胖者以及糖尿病病人。正常對照組均為健康體檢者，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<24.0 kg/m2，肝腎功能正常，血糖正常。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

按照2002年?duì)I養(yǎng)調(diào)查的統(tǒng)一要求，測量所有研究對象的身高、體質(zhì)量、腰圍及血壓。采用自動生化分析儀(日本日立公司7180)統(tǒng)一檢測所有研究對象的各項(xiàng)血液指標(biāo)，包括高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、三酰甘油(triglyceride, TG)和總膽固醇(total cholesterol, TC) 等；各調(diào)查點(diǎn)的現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)室采用分光光度法檢測調(diào)查對象的血漿空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)。

1.2.2 胰島素及瘦素的測定

研究對象的血漿胰島素(fasting plasma insulin, FINS)濃度采用放免試劑盒(北京北方生物技術(shù)研究所)測定，血漿瘦素濃度使用ELISA試劑盒(美國Phoenix公司)測定。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法(homeostasis model assessment, HOMA)公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model of assessment for insulin resistence index, HOMA-IR)，即HOMA-IR=(FPG × FINS)/22.5。 對10%研究對象的血樣指標(biāo)進(jìn)行雙樣檢測。

1.2.3 基因型的測定

采用美國Promega公司試劑盒(A1125)提取全血中基因組DNA。采用Taqman 方法檢測所有研究對象的瘦素受體基因rs1137100和rs1137101位點(diǎn)的基因型。Taqman 方法的原理為：在擴(kuò)增包含待檢測多態(tài)性位點(diǎn)PCR 反應(yīng)中，加入一對分別標(biāo)記特異熒光基團(tuán)的寡核苷酸探針，一種熒光基團(tuán)標(biāo)記野生型位點(diǎn)，另一種標(biāo)記突變型，兩種熒光顏色不同。探針的5′和3′端分別是熒光基團(tuán)和淬滅基團(tuán)。PCR擴(kuò)增時，在加入一對引物的同時加入一個特異性的熒光探針。探針完整時，熒光基團(tuán)發(fā)射的信號被淬滅基團(tuán)吸收，此時不發(fā)出熒光。 PCR擴(kuò)增時，如果探針與DNA 模板完全匹配，可以和DNA 模板結(jié)合，Tap酶的 5′～3′端外切酶活性將探針酶降解，使熒光基團(tuán)與淬滅基團(tuán)分離，產(chǎn)生熒光信號。兩個純合子發(fā)出不同顏色的單一熒光信號，雜合子可發(fā)出2 種顏色的熒光信號，即可判斷位點(diǎn)的基因型。每擴(kuò)增一條DNA鏈，就有一個熒光分子形成，使熒光信號的累積與PCR產(chǎn)物形成完全同步。熒光探針的設(shè)計(jì)、制備和2個多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism, SNP) 的檢測由上?；瞪锛夹g(shù)有限公司完成，檢測儀器為美國ABI 7900 型熒光定量PCR儀。

rs1137100的引物序列為FP:5′-AACATAGCTAATGCTTACCTATTTGTTGA-3′；RP:5′-GCAAGATAGAAACTGCTCCTTATGTG-3′。

探針序列為FAM- CAAATGTCCTTCCTTC，HEX- CAAATGTCTTTCCTTCAA。

rs1137101的引物序列為FP:5′-ACAGCCAAACTCAACGACACTCT-3′；RP:5′-ACCCCCAGTACTACATCTACCATCA-3′。

探針序列為FAM- TAATTTTCCGGTCACCTC-MGB，HEX- AGTAATTTTCCAGTCACCTC-MGB。

探針序列中加粗斜顯的核苷酸為待檢測的SNP 位點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

研究對象的年齡、性別分布、FPG、HDL-C、胰島素和HOMA-IR的濃度在高血壓組和健康對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高血壓組BMI、腰圍(waist circumferences, WC)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC) 和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)均顯著高于健康對照組，瘦素濃度則顯著低于健康對照組(表1)。

表1 高血壓組和健康對照組的一般資料比較Tab.1 Characteristics of hypertension and control subjects

2.2rs1137100和rs1137101多態(tài)性位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布

Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果表明，高血壓組和健康對照組2個位點(diǎn)的基因型頻率均與預(yù)期值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示研究對象資料具有群體代表性(表2)。rs1137100(G/A)位點(diǎn)GG、GA、AA基因型分布以及A等位基因頻率在高血壓組和健康對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rs1137101(G/A)位點(diǎn)GG、AA、GA基因型分布以及A等位基因頻率在高血壓組和健康對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 高血壓組和健康對照組rs1137100和rs1137101多態(tài)性位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布Tab.2 Genotype and allele distribution for rs1137100 and rs1137101 in the leptin receptor gene in hypertension and control subjects

*Hardy-Weinberg equilibrium testing，Pvalue for hypertension and control subjects respectively.

2.3rs1137100和rs1137101位點(diǎn)各基因型間相關(guān)指標(biāo)的比較

在rs1137100位點(diǎn)上，BMI、WC、FPG、SBP、DBP、TG、HDL-C、胰島素、瘦素和HOMA-IR的濃度在GG基因型、GA基因型和AA基因型3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；GG和GA基因型的TC和LDL-C濃度顯著低于AA基因型。將GA與AA組合并后，各指標(biāo)在GG基因型和GA+ AA基因型2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

在rs1137101位點(diǎn)上，GG基因型和GA基因型的TC和LDL-C顯著低于AA基因型，其余各指標(biāo)在3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將GA與AA組合并后，GG組的TC和LDL-C顯著低于GA+AA組，其余各指標(biāo)在GG基因型和GA+ AA基因型2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4。

表3 rs1137100不同基因型相關(guān)指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of related indices for the different genotype of rs1137100

表4 rs1137101不同基因型相關(guān)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of related indices for the different genotype of rs1137101

2.4rs1137100和rs1137101基因多態(tài)與高血壓的相關(guān)性分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示(表5)，rs1137100位點(diǎn)GA型、AA型研究對象發(fā)生高血壓的風(fēng)險分別為0.88和1.15，但與GG型研究對象之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即3種基因型發(fā)生高血壓的風(fēng)險性相似；將GA組和AA組合并后，發(fā)生高血壓的風(fēng)險與AA組差異仍沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。rs1137101位點(diǎn)的GA型、AA型研究對象與GG型研究對象發(fā)生高血壓的風(fēng)險分別為0.90和1.11，風(fēng)險發(fā)生在3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；將GA組和AA組合并后，發(fā)生高血壓的風(fēng)險與AA組差異仍沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 高血壓與rs1137100和 rs1137101基因型的相關(guān)性Tab.5 Association between rs1137100 and rs1137101 and hypertension

SNP：single nucleotide polymorphism.

3 討論

近年來，人們對瘦素受體基因多態(tài)性與高血壓相關(guān)性的研究越來越多。國外多項(xiàng)研究[13-18]報道了LEPR基因多態(tài)性與不同人群高血壓之間的相關(guān)性，但研究結(jié)果之間仍存在不一致性。一項(xiàng)有關(guān)瑞典人群的報道[13]表明，Gln223Arg(rs1137101)純合子的血壓高于Arg223純合子，Gln223Arg位點(diǎn)AA、AG基因型的人群血壓隨著瘦素和BMI的升高而升高，這表明等位基因A可能是高血壓的危險基因。以肥胖巴西人群為對象的研究[14]顯示，A/A 基因型人群盡管肥胖，但收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均顯著低于G/A和G/G基因型肥胖人群。Gottlieb等[15]的研究表明，在高加索人群中，嚴(yán)重高血壓病人中等位基因A的頻率也更高，這也反映出等位基因A可能是高血壓的危險基因。但Masuo等[16]對高加索人Gln223Arg變異與高血壓關(guān)系的研究結(jié)果顯示，Gln223Arg多態(tài)性在男性人群中與高血壓無關(guān)。此外，還有一些研究[11，17-18]也表明瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與高血壓發(fā)病沒有明確的相關(guān)性。研究結(jié)果的不同可能與不同研究之間種族、地域差異以及樣本量的多少有關(guān)。

有關(guān)中國人群瘦素基因rs1137100和rs1137101位點(diǎn)與高血壓相關(guān)性的研究已有不少報道，但結(jié)果并不一致。據(jù)統(tǒng)計(jì)[19-21]，有8篇文獻(xiàn)提示Gln223Arg變異與高血壓有關(guān)，2篇文獻(xiàn)未提示有顯著相關(guān)性；3篇文獻(xiàn)報道Lys109Arg(rs1137100)變異與高血壓有關(guān)，其余5篇文獻(xiàn)顯示均無相關(guān)性。劉兵兵等[19]對Gln223Arg 多態(tài)性與高血壓患病風(fēng)險進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示中國人Gln223Arg 的GA + AA 基因型是高血壓發(fā)病的危險因素。金楠等[20]和Lian等[21]的Meta 分析也表明 Gln223Arg位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓相關(guān)，A 等位基因是中國人高血壓發(fā)生的危險基因，但中國人 Lys109Arg 位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓無顯著相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示漢族老年人高血壓組BMI、腰圍、SBP、DBP、TG、TC和LDL-C濃度顯著高于健康對照組，瘦素濃度顯著低于健康對照組；rs1137100和rs1137101位點(diǎn)GG、GA和AA基因型以及A等位基因頻率的分布在2組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；rs1137100和rs1137101位點(diǎn)上，SBP、DBP在GG基因型、GA基因型和AA基因型3組間的水平相似；在rs1137101位點(diǎn)上，GG基因型和GA基因型的TC和LDL-C顯著低于AA基因型，將GA與AA組合并后，GG組的TC和LDL-C顯著低于GA+AA組，提示A等位基因可能與血脂異常相關(guān)，這與Takahashi-Yasuno等[22]的研究結(jié)果一致，但尚需要進(jìn)一步分析確定；Logistic回歸分析結(jié)果表明2個位點(diǎn)AA型研究對象與GA型、GG型研究對象發(fā)生高血壓的風(fēng)險相似，提示rs1137100和rs1137101基因多態(tài)性與漢族老年人高血壓沒有相關(guān)性。該結(jié)果與前述Meta分析[20-21]中國人LEPR基因Lys109Arg位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓無顯著相關(guān)性的結(jié)論一致，不同的部分是Gln223Arg位點(diǎn)多態(tài)性的AA、GA基因型和等位基因A與高血壓是否相關(guān)，不一致的原因可能與分析的種族、區(qū)域、人群以及樣本量大小相關(guān)。顧萍等[10]以我國上海和南京地區(qū)漢族高血壓病人為對象，結(jié)果表明位點(diǎn)Gln223Arg (rs1137101)和Lys109Arg(rs1137100)的變異與高血壓無明顯相關(guān)；Lys109Arg位點(diǎn)的變異與高血壓病人糖代謝、脂代謝異常相關(guān)。此項(xiàng)研究與本研究的人群種族相同，均為漢族人群，得出的結(jié)果比較一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示漢族老年人高血壓與瘦素受體基因rs1137100和rs1137101多態(tài)性之間沒有相關(guān)性。要明確高血壓與rs1137100和rs1137101基因多態(tài)性的關(guān)系，可通過增加大樣本量的研究或?qū)μ囟ǚN族人群進(jìn)行Meta分析，以進(jìn)一步探索其相關(guān)性。

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編輯 孫超淵

Study on the relationship of hypertension in older Han adults with leptin receptor geners1137100 andrs1137101 polymorphism

Wu Jinghuan, Zhuo Qin*, Tian Yuan, Ma Yanning, Cui Lu, Piao Jianhua, Yang Xiaoguang

(TraceElementNutritionDepartment,NationalInstituteforNutritionandHealth,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,KeyLaboratoryofTraceElementNutritionofNationalHealthandFamilyPlanningCommission,Beijing100050,China)

Objective To explore the relationship of hypertension in older Han adults with leptin receptor geners1137100 andrs1137101 single nucleotide polymorphism (SNP). Methods The genotypes ofrs1137100 andrs1137101 and the allele frequency of 267 older Han adults with hypertension and 255 healthy subjects were determined by the Taqman method. Blood concentrations of lipids, fasting serum glucose, leptin and insulin of those subjects were measured. Association of genotypes of leptin receptor gene SNPs with hypertension was analyzed. Results The hypertension group had higher body mass index (BMI), waist circumference (WC), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), triglyceride (TG), serum total cholesterol (TC) and the low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels than that of the healthy group, while the leptin level was significantly lower than that of the healthy group. The GG, AA, GA genotypes distribution and the allele frequency ofrs1137100 andrs1137101 were similar between the two groups. Inrs1137100, GG and GA genotype had lower TC and LDL-C level than that of AA genotype. Inrs1137101, GG and GA genotype had lower TC and LDL-C level than that of AA group; GA+AA group had higher TC and LDL-C level than that of GG group. When comparing with the GG genotypes, the Logistic analysis showed that GA and AA genotypes inrs1137100 had similar risk for hypertension and theORvalues were 0.88 (95%CI: 0.59-1.28) and 1.15 (95%CI：0.78-1.70), respectively．The GA and AA genotypes inrs1137101 had similar risk for hypertension when comparing with the GG genotypes, and theORvalues were 0.90 (95%CI: 0.59-1.38) and 1.11(95%CI：0.72-1.71), respectively. Conclusion Thers1137100 andrs1137101 polymorphism are not significantly associated with the prevalence of hypertension in older Han adults.

leptin receptor; single nucleotide polymorphism; hypertension; older Han adults

國家自然科學(xué)基金(30671750)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China (30671750).

時間：2017-06-09 17∶39 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170609.1739.028.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.021]

R3

2016-01-15)

*Corresponding author， E-mail：zhuoqin1@sina.com