陳亞芳，臧 立，張小影，趙 盼，袁 英，岳智杰，楊洪亮，趙海豐，于 泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

外周血絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板與絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值在原發(fā)鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后分析

陳亞芳，臧 立，張小影，趙 盼，袁 英，岳智杰，楊洪亮，趙海豐，于 泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

背景與目的：NK/T細(xì)胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)為惡性淋巴瘤中較少見的一種類型，其在臨床表現(xiàn)及整體療效上差別較大，目前尚無確切的危險(xiǎn)分層指導(dǎo)預(yù)后。該研究旨在探索治療前外周血絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute monocyte count，AMC)、血小板與絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在原發(fā)鼻腔NKTCL預(yù)后中的意義，為患者提供更確切的危險(xiǎn)分層，從而選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨父纳祁A(yù)后。方法：收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月—2013年12月初診的132例原發(fā)鼻腔NKTCL患者的臨床資料?；仡櫺苑治鲋委熐巴庵苎狝MC、PLR與患者5年總生存率(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)之間的關(guān)系。患者預(yù)后的影響因素采用單因素分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。結(jié)果：治療前外周血AMC、PLR在原發(fā)鼻腔NKTCL患者的預(yù)后分層中均具有重要作用。AMC小于0.5×109個(gè)/L組患者的預(yù)后明顯優(yōu)于AMC大于等于0.5×109個(gè)/L組，PLR小于150組患者的預(yù)后優(yōu)于PLR大于等于150組(P＜0.05)。根據(jù)分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC、PLR這4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們試圖建立了一個(gè)新的預(yù)后模式，將所有患者分為3個(gè)不同危險(xiǎn)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)組的5年OS及PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：外周血AMC、PLR與原發(fā)鼻腔NKTCL患者的預(yù)后明顯相關(guān)。由分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC、PLR這4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素組成的新的預(yù)后模式可能較國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)及韓國預(yù)后指數(shù)(Korean Prognostic Index，KPI)更確切方便、更經(jīng)濟(jì)實(shí)用。

原發(fā)鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤；絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)；血小板與絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值；總生存率；無進(jìn)展生存率

NK/T細(xì)胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)為惡性淋巴瘤中較少見的一種類型，占非霍奇金淋巴瘤總數(shù)的2%～10%，男性多于女性。其發(fā)病率具有明顯的地區(qū)和種族差異，高發(fā)于亞洲和南美洲，北美及歐洲國家相對少見［1］。目前其在臨床表現(xiàn)及整體療效上差別較大，5年生存率為35%～86%。在我國NKTCL占所有惡性淋巴瘤的5%～16%［2-3］。

應(yīng)用國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)將近80%的患者歸為低危組，但其中一部分患者即使應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方案預(yù)后仍然較差。韓國預(yù)后指數(shù)(Korean Prognostic Index，KPI)是繼IPI之后韓國學(xué)者在大樣本研究后制定的又一預(yù)后模式，較IPI具有相對確切的預(yù)后分層價(jià)值，其4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素為B癥狀、分期大于等于Ⅲ期、LDH大于1倍正常值上限及局部淋巴結(jié)累及。但KPI未能對Ⅰ、Ⅱ期患者的預(yù)后進(jìn)行明確區(qū)別。因此，還需要探索新的預(yù)后模式進(jìn)行更確切的分層指導(dǎo)預(yù)后。

曾有研究分別證實(shí)外周血絕對單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute monocyte count，AMC)、血小板與絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在NKTCL預(yù)后中的價(jià)值［4-5］。本研究旨在綜合分析這兩個(gè)因素在原發(fā)鼻腔NKTCL患者預(yù)后中的價(jià)值，從而建立一種適用于該病患者的新的預(yù)后模式，提供更確切的危險(xiǎn)分層，以便選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨父纳苹颊叩念A(yù)后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月—2013年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院初診的132例原發(fā)鼻腔NKTCL患者的臨床資料。所有患者符合以下條件：① 組織學(xué)證實(shí)原發(fā)鼻腔NKTCL的診斷，符合2008年WHO淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)；② 尚未接受相關(guān)治療；③ 無惡性腫瘤病史；④ 臨床資料齊全。

1.2 治療方法及預(yù)后分析

132例患者中，有93例患者相繼接受局部放療與化療，8例患者只進(jìn)行了單純局部放療，24例患者只接受了單純化療，7例患者未進(jìn)行任何干預(yù)治療。局部放療的劑量為50～ 55 Gy(2 Gy/次，5次/周)，ⅠE期頸部不做預(yù)防性照射，ⅡE期除了原發(fā)部位的照射，淋巴結(jié)累及的一側(cè)頸部也給予根治量的照射，無淋巴結(jié)累及的一側(cè)頸部不行預(yù)防性照射?；煵捎脴?biāo)準(zhǔn)方案：① CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星或表柔比星、長春新堿、潑尼松)+門冬酰胺酶；② SMILE(甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、依托泊苷、地塞米松)；③ GEMOX-(吉西他濱、奧沙利鉑)+門冬酰胺酶。采用5年總生存率(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)進(jìn)行預(yù)后分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

OS指從疾病確診當(dāng)天算起截止死亡當(dāng)天(無論任何原因造成的死亡)為止。PFS指從疾病確診當(dāng)天算起至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或任何原因死亡當(dāng)天為止。采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。截?cái)嘀低ㄟ^ROC曲線獲得。生存資料采用Kaplan-Merier進(jìn)行分析。多因素分析及風(fēng)險(xiǎn)比率分析采用Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征

132例患者的臨床特征匯總于表1。男性較女性多發(fā)，男、女性比例為2.14∶1；中位年齡41歲(9～79歲)；87例患者(65.9%)伴有B癥狀；106例患者(80.3%)Ann Arbor分期為Ⅰ～Ⅱ期，其余為Ⅲ～Ⅳ期。根據(jù)IPI評分大多數(shù)患者(75.8%)屬低?；虻?中危組；根據(jù)KPI評分，其中84例(63.6%)患者屬低風(fēng)險(xiǎn)組(0～1個(gè)危險(xiǎn)因素)，48例(36.4%)患者屬高風(fēng)險(xiǎn)組(2～3個(gè)危險(xiǎn)因素)。本研究AMC的截?cái)嘀禐?.5× 109個(gè)/L(AUC=0.651，95%CI：0.554～0.748，P=0.003)，PLR的截?cái)嘀禐?50 (AUC=0.791，95%CI：0.712～0.870，P=0.000)，均與文獻(xiàn)報(bào)道接近［6］。

2.2 AMC、PLR分別與其他預(yù)后因素之間的關(guān)系

PLR小于150與PLR大于等于150的患者相比，與其他預(yù)后因素之間的關(guān)系見表2。PLR小于150的患者更傾向于低IPI，低KPI及PLT小于230×109個(gè)/L，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但在性別(P=0.074)、年齡(P=0.088)、B癥狀(P=0.88)、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)(P=0.098)和Ann Arbor分期(P=0.178)等方面，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同樣的，我們分析比較得出AML與其他預(yù)后因素之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(具體數(shù)據(jù)未公布)。

2.3 AMC及PLR與預(yù)后的關(guān)系

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AMC小于0.5×109個(gè)/L患者的預(yù)后明顯優(yōu)于AMC大于等于0.5×109個(gè)/L的患者(圖1)；PLR小于150的患者其預(yù)后明顯優(yōu)于PLR大于等于150的患者(圖2)。

AMC小于0.5×109個(gè)/L及PLR小于150(低危)的患者36例，其5年OS為88.2%，PFS為76.5%；AMC大于等于0.5×109個(gè)/L或PLR大于等于150(中危)的患者54例，其5年OS為51.9%，PFS為50%；AMC大于等于0.5×109個(gè)/ L及PLR大于等于150(高危)的患者42例，其5年OS為13%，PFS為10.9%，差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，圖3)。

2.4 多因素分析預(yù)后相關(guān)因素

單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的性別、年齡、Ann Arbor分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC、LDH、PLR與OS之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而多因素分析中Ann Arbor分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC、PLR均可以指導(dǎo)該部分患者的預(yù)后(P<0.05，表3)。

根據(jù)Ann Arbor分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC和PLR這4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們建立了新的預(yù)后模式。分組見表4：分組Ⅰ為0～1個(gè)危險(xiǎn)因素；分組Ⅱ?yàn)?個(gè)危險(xiǎn)因素；分組Ⅲ為3～4個(gè)危險(xiǎn)因素。其中3個(gè)組的5年OS分別為87.9%、12.8%和0(P=0.000)；PFS分別為78.8%、12.8%和0(P=0.000)。其對該部分患者預(yù)后的分層明顯優(yōu)于IPI及KPI(圖4、5)。

表1 患者的臨床資料Tab. 1 Clinical characteristics of patients

表2 PLR小于150與大于等于150的比較Tab. 2 Clinical comparison between PLR < 150 and ≥ 150

圖1 不同AMC患者的5年OS及PFSFig. 1 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by the AMC at diagnosis

圖2 不同PLR患者的5年OS及PFSFig. 2 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by the PLR at diagnosis

圖3 在不同危險(xiǎn)分層下患者的5年OS及PFSFig. 3 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by AMC and PLR at diagnosis

表3 單因素及多因素分析與136例原發(fā)鼻腔NKTCL患者OS相關(guān)的危險(xiǎn)因素Tab. 3 Univariate analysis and multivariate Cox-regression analysis of variables related to OS in 136 patients with primary nasal natural killer/T-cell lymphoma

表4 不同分組的預(yù)后分析Tab. 4 The 5-year OS and PFS of different groups

圖4 在不同分組下患者的5年OS及PFSFig. 4 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by di ff erent groups

圖5 IPI及KPI患者的5年OS及PFSFig. 5 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by IPI and KPI

3 討 論

目前，臨床上原發(fā)鼻腔NKTCL患者的危險(xiǎn)分層主要依靠IPI及KPI，但是利用這兩個(gè)評分系統(tǒng)卻有相當(dāng)一部分被劃分為低、中危組的患者即使應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方案預(yù)后仍然較差。本研究回顧性地分析了132例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院初診為原發(fā)鼻腔NKTCL患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，旨在探索AMC、PLR在該病患者預(yù)后中的意義。

在某些實(shí)體瘤及B細(xì)胞淋巴瘤中曾有報(bào)道單核細(xì)胞在其預(yù)后中的作用［7-9］，但具體機(jī)制較復(fù)雜。曾有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)惡性T細(xì)胞與單核細(xì)胞共培養(yǎng)的條件下較單獨(dú)培養(yǎng)具有更強(qiáng)的繁殖及侵襲能力［10］，因而證實(shí)單核細(xì)胞及其后期分化的細(xì)胞在抑制患者的抗腫瘤免疫力和促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用。

淋巴細(xì)胞能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖與新陳代謝，在腫瘤患者機(jī)體的免疫監(jiān)視中具有重要作用［11］。淋巴細(xì)胞減少癥被認(rèn)為是宿主免疫缺陷的重要標(biāo)志［12］，其與惰性及侵襲性惡性淋巴瘤的不良預(yù)后均密切相關(guān)［13-14］。

近期血小板增多癥在腫瘤中的研究日益增多。有研究表明，血小板增多癥與多種實(shí)體瘤之間關(guān)系密切［15-16］。我們分析得出血小板相對較高的患者預(yù)后差。另外，我們還發(fā)現(xiàn)PLR在患者的預(yù)后中，無論單因素分析還是多因素分析均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另外，本研究試圖建立一個(gè)包括Ann Arbor分期、ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)、AMC和PLR 4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的新的預(yù)后分層模式，從而將患者劃分為低危、中危、高危三個(gè)不同的危險(xiǎn)組。在此部分患者中該預(yù)后模式較IPI及KPI均有更明顯的分層意義，且3組無論5年OS抑或PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，在我們的研究中仍存在一些不足之處。如樣本量相對較少，地域相對較局限，不足以確切說明AMC及PLR在原發(fā)鼻腔NKTCL患者預(yù)后中的作用，且不能對早期及進(jìn)展期患者的預(yù)后分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。因此接下來所要做的就是繼續(xù)增大樣本量以確保數(shù)據(jù)的可靠性，試圖建立多中心研究以確保樣本的全面性，并且對早期及進(jìn)展期患者分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以明確是否有差異，為該病建立一個(gè)更加方便、經(jīng)濟(jì)、可靠的預(yù)后模式，以便進(jìn)行確切的危險(xiǎn)分層，從而選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨秆娱L患者的生存期。

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［6］ WANG K F, CHANG B Y, CHEN X Q, et al. A prognostic model based on pretreatment platelet lymphocyte ratio for stage ⅠE/ⅡEupper aerodigestive tract extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type［J］. Med Oncol, 2014, 31(12): 318.

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Prognostic significance of peripheral absolute monocyte count, platelet-lymphocyte ratio in patients with primary nasal natural killer/T-cell lymphoma

CHEN Yafang, ZANG Li, ZHANG Xiaoying,ZHAO Pan, YUAN Ying, YUE Zhijie, YANG Hongliang, ZHAO Haifeng, YU Yong,WANG Yafei, ZHAO Zhigang, ZHANG Yizhuo, WANG Xiaofang
(Department of Hematology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; National Clinical Research Center for Cancer; Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin; Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China)

WANG Xiaofang E-mail: xiaofangwang2005@163.com

Background and purpose: Natural killer/T-cell lymphoma (NKTCL) is a scarce subtype of malignant lymphoma, and it has heterogeneous clinical manifestation and treatment effect. Currently, no precise risk stratification is used to guide prognosis. This study aimed to evaluate the prognostic impact of pre-treatment peripheralblood absolute monocyte count (AMC) and platelet-lymphocyte ratio (PLR) in patients with primary nasal NKTCL, and provide more precise information for better risk stratification to select appropriate treatment and improve survival. Methods: Clinical data of 132 patients newly diagnosed with primary nasal NKTCL was collected in the Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from Jan. 2008 to Dec. 2013. The relationship between AMC and PLR in pre-treatment peripheral blood and 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of patients was analyzed retrospectively. Independent prognostic factors of patients were determined by univariate analysis and Cox regression analysis. Results: Pre-treatment peripheral blood AMC and PLR play important roles in the prognosis stratification of patients with primary nasal NKTCL. The prognosis in patients of AMC<0.5×109/L were higher than those of AMC≥0.5×109/L, The prognosis in patients of PLR<150 were higher than those of PLR≥150 (P<0.05). Based on the four independent risk factors of staging, ECOG scoring, AMC and PLR, we tried to establish a new prognostic model, dividing all patients into three different risk groups and found that the 5-year OS and PFS of three groups had significant statistical differences. Conclusion: Peripheral blood AMC and PLR were significantly correlated with the prognosis of patients with primary nasal NKTCL. The new prognostic patterns based on the four independent risk factors, such as staging, ECOG scoring, AMC and PLR may be more convenient and more economical than IPI (International Prognostic Index, IPI) and KPI (Korean Prognostic Index, KPI).

Primary nasal natural killer/T-cell lymphoma; Absolute monocyte count; Platelet-lymphocyte ratio; Overall survival; Progression-free survival

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.009

R733.4

A

1007-3639(2017)05-0376-07

2016-11-05

2017-01-10）

國家自然科學(xué)基金(81272562)。

王曉芳 E-mail：xiaofangwang2005@163.com