俞裕天，榮培晶，朱兵

（中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所北京100700）

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療腦病的現(xiàn)狀與展望＊

俞裕天，榮培晶＊＊，朱兵

（中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所北京100700）

基于中醫(yī)耳針療法、迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和解剖學(xué)而研發(fā)的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（Transcutaneous Auricular VNS，taVNS）是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的典型代表。taVNS無需手術(shù)，費(fèi)用較低，幾乎沒有不良反應(yīng)，并能保證與傳統(tǒng)VNS有相近的功效。taVNS以自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)為核心，開拓了外周神經(jīng)-腦網(wǎng)絡(luò)-機(jī)體功能整體調(diào)節(jié)的新原理，已在癲癇和抑郁癥的治療上取得了突破。taVNS的其他適應(yīng)癥有：意識障礙、自閉癥、阿爾茨海默病等。taVNS技術(shù)的進(jìn)一步完善，必將造福更廣泛的患者群。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激迷走神經(jīng)刺激癲癇抑郁癥腦類疾病功能連接默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)

耳針療法起源于古代中國，是中醫(yī)針灸的重要組成部分。出土帛書《陰陽十一脈灸經(jīng)甲本》記載了一條經(jīng)脈叫耳脈：“耳脈，起于手背，出臂外兩骨之間，下廉，入耳中”?！鹅`樞·口問第二十八》中也論述了耳與經(jīng)脈的關(guān)系：“耳者，宗脈之所聚也”。元代《衛(wèi)生寶鑒》認(rèn)為：“五臟六腑，十二經(jīng)脈，有絡(luò)于耳者”。筆者多年的耳穴研究發(fā)現(xiàn)：耳甲區(qū)是哺乳類動物體表唯一有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的區(qū)域，即迷走神經(jīng)耳支是可到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一條周圍通路，且耳廓的迷走神經(jīng)分布區(qū)域具有與各內(nèi)臟對應(yīng)的體表代表區(qū)[1-3]（圖1）。迷走神經(jīng)是第X對腦神經(jīng)，是12對腦神經(jīng)中最長的一條，分布也最廣泛，能影響包括腦在內(nèi)的多個內(nèi)臟器官（圖2）。中醫(yī)耳針理論與西醫(yī)觀點(diǎn)不謀而合。

1 迷走神經(jīng)刺激的發(fā)展歷史

迷走神經(jīng)傳入纖維可以通過孤束核（Nucleus of Tractus Solitary，NTS）投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)投射到其他皮層區(qū)域（圖3）[4-6]。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)VNS可以通過NTS傳遞到藍(lán)斑（Locus Coeruleus，LC），引起LC釋放去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE），從而非直接地導(dǎo)致中縫背核（Dorsal Raphe Nucleus，DRN）釋放五羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）影響大腦，調(diào)節(jié)焦慮或抑郁情緒及癲癇發(fā)作；另外，VNS通過NTS能非直接地增加γ-氨基丁酸（γ-Gminobutyric Acid，GABA）傳輸，同時降低谷氨酸（Glutamic Acid，Glu）傳輸，故能降低邊緣葉運(yùn)動性癲癇發(fā)作頻率和減輕抑郁的癥狀[6,7]。此外，迷走神經(jīng)髓鞘包含A和B類和無髓鞘的C類纖維，從內(nèi)臟傳輸感覺信息[7]；迷走神經(jīng)也調(diào)節(jié)著許多內(nèi)臟的反射，包括壓力感受器反應(yīng)、咳嗽、嘔吐、吞咽等，且會影響食欲，和血糖、血壓和血量的動態(tài)平衡。

1938年，Percival Bailey刺激貓的近端迷走神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)了大腦皮層的腦電圖（Electroencephalogram，EEG）變化[8]。50年后，神經(jīng)生理學(xué)家Jacob Zabara研發(fā)出他的迷走神經(jīng)刺激器，減少了Strychnine所致狗的癲癇發(fā)作[9]。他的工作在應(yīng)用于其他物種，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，都同樣有效。1988年開始的一項(xiàng)前瞻性研究，共有9位患者參與試驗(yàn)，其中2位患者在1年內(nèi)都沒有癲癇發(fā)作[13,14]。1997年，F(xiàn)ood and Drug Administration（FDA）通過VNS可用于治療癲癇[15]；2005年，F(xiàn)DA又通過了VNS可用于治療難治性抑郁癥[16]；時至今日，在美國，約有超過6萬名患者植入了VNS設(shè)備[17，18]。

VNS直接和間接地通過慢性間歇性重復(fù)電刺激迷走神經(jīng)可以調(diào)制皮質(zhì)下和皮質(zhì)的腦功能。即便VNS只被FDA批準(zhǔn)用于難治性癲癇與抑郁癥，但VNS也正被用于更廣泛的疾病研究，包括阿爾茨海默病、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥和進(jìn)食障礙等[19]。

然而，傳統(tǒng)的VNS需要手術(shù)，手術(shù)的難度較大，術(shù)后需長期攜帶儀器，有感染的風(fēng)險；除此之外，未知的副作用和高昂的價格，都阻礙了它在更廣泛人群中的應(yīng)用。

圖1 迷走神經(jīng)耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布區(qū)域

圖2 迷走神經(jīng)影響腦在內(nèi)的多個內(nèi)臟器官

圖3 迷走神經(jīng)刺激通過孤束核投射到多個腦區(qū)

2 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激的發(fā)展

經(jīng)皮電刺激迷走神經(jīng)耳支的這些神經(jīng)纖維，能夠調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，電針耳甲（Auricular Concha Eletro-Acupuncture，ACEA）或taVNS應(yīng)能起到與傳統(tǒng)的VNS相近的效果。通過前期研究發(fā)現(xiàn)taVNS在癲癇和抑郁癥的緩解上，機(jī)制與傳統(tǒng)的VNS相似，療效也接近[20-23]。

而且，這種基于中醫(yī)耳針療法、VNS和解剖學(xué)而研發(fā)的taVNS為經(jīng)皮電刺激，無需手術(shù)，沒有術(shù)后感染的風(fēng)險，更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。這一切都讓taVNS充滿了魅力[24]。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系主任John H.Krystal在Biological Psychiatry發(fā)表述評稱贊taVNS：“經(jīng)皮刺激讓這種療法更容易被患者接受，同時也保持了與傳統(tǒng)VNS相同的效應(yīng)”。taVNS以自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)為核心，開拓了外周神經(jīng)-腦網(wǎng)絡(luò)-機(jī)體功能整體調(diào)節(jié)的新原理，已在癲癇和抑郁癥的治療上取得了突破。

3 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療癲癇和抑郁癥的進(jìn)展

3.1 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療癲癇

19世紀(jì)末，美國神經(jīng)生物學(xué)家Corning[25]首次提出了VNS的思想。而到了1985年，Zabara[26]研究了迷走神經(jīng)的解剖學(xué)和其他相關(guān)文獻(xiàn)后首次提出：VNS是癲癇的潛在治療手段。他的工作應(yīng)用于動物實(shí)驗(yàn)，包括猴子[10]和大鼠[11,12]，效果都較好。1988年，Dean和Penry首次在癲癇患者上置入了迷走神經(jīng)刺激儀，并且取得了較好的效果，其中2位患者在1年內(nèi)都沒有癲癇發(fā)作過[13,14]。在1997年FDA通過VNS治療難治性癲癇后的20年期間，這種方法被許多國家的越來越多患者所應(yīng)用。

筆者從2008年開始的一項(xiàng)多中心RCT臨床研究表明，taVNS治療144例癲癇療效確切，能明顯降低癲癇的發(fā)作頻率，與對照組比較有顯著性差異[22，23]。據(jù)此推論：taVNS與VNS作用相似，能抑制癲癇的發(fā)作，是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)和廣泛適用的治療難治性癲癇的方法。

動物實(shí)驗(yàn)也印證了這個結(jié)論[27]。一般來講，NTS細(xì)胞放電頻率減少時，動物癲癇發(fā)作；NTS細(xì)胞放電頻率增多時，則可抑制癲癇的發(fā)作。VNS與taVNS均能有效增加NTS細(xì)胞放電，且兩組間無顯著差異；但與對照組tnVNS（n=none）比較，差異明顯；提示：taVNS與VNS一樣，通過增加NTS細(xì)胞放電而抑制了癲癇的發(fā)作。

3.2 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療抑郁癥

抑郁癥的高發(fā)病率、高致殘率，使其成為了“中國腦計劃”關(guān)注的神經(jīng)精神疾病之首[28]。有很大一部分人對現(xiàn)有的抗抑郁治療不敏感，高達(dá)20%-40%的患者在首次應(yīng)用抗抑郁藥物時沒有顯著的臨床改善。VNS為難治性抑郁癥（Treatment-Resistant Depression，TRD）的治療提供了一種新的途徑[29,30]。因此，利用taVNS治療抑郁癥也是一種非常有前途的手段。

在一項(xiàng)非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中[31]，我們收集了160例輕度至中度抑郁癥的志愿者，第一組患者（n=91）僅接受taVNS治療12周，第二組患者（n=69）先接受4周的tnVNS治療，然后又接受8周的taVNS治療；研究結(jié)果表明taVNS是一種安全且成本低的輕度至中度抑郁癥的治療方法。在另一項(xiàng)非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中[21]，與tnVNS組相比，taVNS組漢密爾頓抑郁量表評分顯著降低，與fMRI成像的腦功能連接有明顯的相關(guān)?？傮w而言，taVNS可以調(diào)制中度至重度抑郁患者腦功能連接（Functional Connectivity，F(xiàn)C）的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）。

動物實(shí)驗(yàn)中，我們也發(fā)現(xiàn)了taVNS的抗抑郁效果。在常規(guī)的抑郁癥模型大鼠中，我們發(fā)現(xiàn)taVNS改善CUMS大鼠抑郁樣行為或是通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA軸）來實(shí)現(xiàn)[32]。在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)taVNS能緩解Zucker糖尿病大鼠（Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF）抑郁樣行為，可能是通過觸發(fā)其褪黑素的分泌來實(shí)現(xiàn)的[33]。

4 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激在更多腦病中的探索與展望

4.1 意識障礙

急救和重癥醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，使得重癥缺血缺氧性腦病和顱腦損傷患者的存活率大大提高，不過，越來越多這樣的患者歸為意識障礙（DisordersofConsciousness，DOC）。中國每年新增DOC患者超過10萬，年醫(yī)療開支達(dá)300-500億元，帶來的社會、經(jīng)濟(jì)和倫理學(xué)問題日漸凸顯。

目前，最常用的喚醒DOC患者的神經(jīng)刺激技術(shù)為深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）和脊髓電刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）。雖然，這兩種方法有一定的治療效果，但是，它們也有很多的限制。比如，DBS必須進(jìn)行開顱手術(shù)，很可能會導(dǎo)致顱內(nèi)出血或感染。另外，這些技術(shù)的復(fù)雜性及其高昂的費(fèi)用，都限制了它們的臨床應(yīng)用。

2013年，一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，VNS可以改善重度顱腦損傷后遺癥。這項(xiàng)從FDA獲得實(shí)驗(yàn)器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）許可證的研究，將是確定VNS能改善重度顱腦損傷后意識障礙的第一步[34]。

筆者發(fā)表了[35]關(guān)于全球第一例運(yùn)用taVNS治療的植物狀態(tài)（VS）患者的研究報道。這名患者是因心肺驟停造成的缺血缺氧性腦病而導(dǎo)致的意識障礙。這樣的患者自然蘇醒可能性極低[36]。在家屬簽署知情同意書后，我們對患者進(jìn)行了一個月的taVNS治療?；颊叩腃oma Recovery Scale-Revised（CRS-R）量表評分從6分提升至13分，診斷從植物狀態(tài)改變?yōu)槲⒁庾R狀態(tài)，出現(xiàn)了可重復(fù)性遵囑運(yùn)動。fMRI結(jié)果提示：患者丘腦（在覺醒和意識中起至關(guān)重要作用）、后扣帶/楔前葉（自我意識的信息處理樞紐）、腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（在覺醒中起關(guān)鍵作用）等均被taVNS顯著激活，這可能是患者腦功能得以改善的主要原因。

該論文的發(fā)表極大地激勵了我們更進(jìn)一步用taVNS的方式治療更多的DOC患者，探索taVNS起效的具體機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供扎實(shí)的理論依據(jù)。

4.2 自閉癥

自閉譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD），又稱為自閉癥，是一種大腦發(fā)育障礙所導(dǎo)致的先天精神疾患[37]。自閉癥的核心癥狀被總結(jié)為三聯(lián)征：①社會交流障礙；②語言交流障礙；③重復(fù)刻板行為[38]。自閉癥的患病率年年攀升，使其成為了“中國腦計劃”重點(diǎn)關(guān)注的神經(jīng)發(fā)育疾病之一[28]。自閉癥也是一種經(jīng)濟(jì)花費(fèi)極為昂貴的疾病，2014年統(tǒng)計澳大利亞中等家庭的自閉癥患者年均花費(fèi)34 900澳元[39]，而美國的自閉癥患者人均總消耗多達(dá)240萬美元[40]。

雖然，大多數(shù)研究人員懷疑自閉癥是由基因控制，但是，自閉癥相關(guān)的基因缺陷的機(jī)制至今未被揭示，故也就未能給出合理有效的治療方案。除基因缺陷觀點(diǎn)外，自閉癥也被認(rèn)為是腦功能連接的異常。

由于自閉癥患兒常常合并頑固性癲癇，因此，傳統(tǒng)的VNS早已在他們身上應(yīng)用。大部分臨床研究的結(jié)果都肯定了VNS對自閉癥患兒的積極作用[41-43]。但是，VNS的缺點(diǎn)依然限制了它的廣泛應(yīng)用。

以下4點(diǎn)可支持taVNS對ASD的治療是極有前景的[44]：①社會交流障礙和重復(fù)刻板行為是ASD患者從幼年到成年的兩個核心癥狀。迷走神經(jīng)是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)、社會情感功能和適應(yīng)性行為的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在頑固性癲癇和ASD患者中，VNS可能具有與癲癇控制無關(guān)的積極社會情感效應(yīng)[41,42,45,46]。②研究表明，在額葉、顳葉、頂葉皮層和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（丘腦、杏仁核和海馬）內(nèi)和它們之間的異常功能連接參與ASD的社會功能障礙和重復(fù)刻板行為[47]。VNS可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)和皮質(zhì)下（特別是杏仁核和丘腦）功能，這可能會恢復(fù)ASD患者的一些被干擾的腦功能[48,49]。③在ASD患者中，經(jīng)常出現(xiàn)免疫功能異常的現(xiàn)象[50]。研究表明，tVNS可下調(diào)IL-1β、IL-8、TNF、趨化因子、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白MIP-1α、MCP-1的釋放，是一種有效的非藥物抗炎治療手段[51]。④taVNS可以治療ASD的合并癥，如癲癇[52]和抑郁癥[21,31]。此外，研究表明：ASD、癲癇和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能有所重疊[53]，taVNS可能對這3種疾病的共同途徑有治療作用[21,54]。

由于taVNS與VNS通路和效果均近似，能有效調(diào)節(jié)腦DMN的FC，而且taVNS又沒有VNS的缺點(diǎn)，我們認(rèn)為taVNS很可能會成為一種全新的自閉癥療法，可以有效改善自閉癥患兒的核心癥狀，并且能大大縮減治療費(fèi)用，減輕家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4.3 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是一種對記憶和認(rèn)知有進(jìn)行性、破壞性損傷的疾病。據(jù)統(tǒng)計，AD是65歲以上老年人癡呆的最常見原因，65歲以上的老年人中1/10患有AD，而85歲以上的老年人，幾乎一半都受其影響[55]。隨著人口老齡化的加速，因AD引起失能的老年人逐年增多，已對社會和家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)?！爸袊X計劃”也正在重點(diǎn)關(guān)注這種腦病[28]。然而，當(dāng)前的藥物療法對AD均未有實(shí)效，雖可減緩AD的進(jìn)程，但依舊無法逆轉(zhuǎn)AD。

一些證據(jù)已證實(shí)了VNS對AD有效。一個小樣本的臨床試驗(yàn)，用VNS治療10例AD患者，在前6個月的治療期間，患者的認(rèn)知功能得到了明顯改善[56]。另一項(xiàng)小樣本的臨床試驗(yàn)也觀察到儀器植入2周后，所有患者的注意力得到了顯著提升；有3例存在語言障礙的患者，在3個月后明顯好轉(zhuǎn)[57]。

根據(jù)taVNS的多種優(yōu)勢，將使其比VNS更好地幫助AD患者及其家庭，這也能減輕該疾病對社會的壓力。

4.4 其他

VNS在偏頭痛[58,59]、多發(fā)性硬化[60]等腦病上均展現(xiàn)出良好的療效；taVNS在這些疾病亦應(yīng)有一席之地。除此之外，由于taVNS的特殊優(yōu)勢—即通過經(jīng)皮刺激外周神經(jīng)而能影響整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是一些深部的腦區(qū)。我們認(rèn)為taVNS或許也能改善帕金森病（Parkinson's Disease，PD）的相關(guān)癥狀，為患者開顱手術(shù)植入DBS儀器前，提供一條全新的出路。在今后，我們需要進(jìn)一步開展taVNS的更多應(yīng)用研究。

5 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激反饋調(diào)節(jié)的開發(fā)

在我們多年應(yīng)用taVNS的研究過程中，我們也逐漸發(fā)現(xiàn)了taVNS的不足：即缺乏一套反饋調(diào)節(jié)體系。近年來，隨著自主神經(jīng)定量評估及腦功能定量評估技術(shù)的逐漸成熟，建立在特定神經(jīng)功能狀態(tài)下啟動taVNS的策略，將非常符合“精準(zhǔn)醫(yī)療”的宗旨。比如癲癇發(fā)作前，提前系統(tǒng)地監(jiān)測到腦電的異樣，隨即啟動taVNS，將阻止一次癲癇發(fā)作。我們也將一如既往地完善taVNS技術(shù)和儀器。

6 小結(jié)

從癲癇到抑郁癥，再到意識障礙，taVNS一路走來，取得了多個重大突破。因?yàn)槠浒踩o創(chuàng)、操作簡便等特點(diǎn)，在臨床上具有很好的發(fā)展和推廣前景。我們將會努力地探索taVNS更多的適應(yīng)癥，并為這些適應(yīng)癥提供可靠的理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支撐。我們也將研發(fā)適用于不同病種的taVNS新技術(shù)和新儀器，造福更廣大的患者群，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化事業(yè)貢獻(xiàn)力量。

1Oleson T.Auriculotherapy stimulation for neuro-rehabilitation. Neurorehabilitation,2002,17(1)：49-62.

2Round R,Litscher G,Bahr F.Auricular acupuncture with laser.Evid Based Complement Alternat Med,2013,984763.

3Fallgatter A J,Ehlis A C,Ringel T M,et al.Age effect on far field potentials from the brain stem after transcutaneous vagus nerve stimulation.Int J Psychophysiol,2005,56(1)：37-43.

4Vonck K,Van Laere K,Dedeurwaerdere S,et al.The mechanism of action of vagus nerve stimulation for refractory epilepsy：the current status.J Clin Neurophysiol,2001,18(5)：394-401.

5Rutecki P.Anatomical,physiological,and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation.Epilepsia,1990,31 (Supplement s2)：S1-6.

6Fornai F,Ruffoli R,Giorgi F S,et al.The role of locus coeruleus in the antiepileptic activity induced by vagus nerve stimulation.Eur J Neurosci, 2011,33(12)：2169-2178.

7Ruffoli R,Giorgi F S,Pizzanelli C,et al.The chemical neuroanatomy of vagus nerve stimulation.J Chem Neuroanat,2011,42(4)：288-296.

8 Bailey P,Bremer F.A sensory cortical representation of the vagus nerve. J Neurophysiology,1938,1(5)：405-412.

9Zabara J.Neuroinhibition of xylazine induced emesis.Pharmacol Toxicol,1988,63(2)：70-74.

10 Lockard J S,Congdon W C,Ducharme L L.Feasibility and safety of vagal stimulation in monkey model.Epilepsia,1990,31(Supplement s2)：S20-26.

11 Woodbury D M,Woodbury J W.Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats.Epilepsia,1990,31(Supplement s2)：S7-19.

12 Woodbury J W,Woodbury D M.Vagal stimulation reduces the severity of maximal electroshock seizures in intact rats：use of a cuff electrode for stimulating and recording.Pacing Clin Electrophysiol,1991,14(1)： 94-107.

13 Penry J K,Dean J C.Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans：preliminary results.Epilepsia, 1990,31(Supplement s2)：S40-43.

14 Uthman B M,Wilder B J,Hammond E J,et al.Efficacy and safety of vagus nerve stimulation in patients with complex partial seizures. Epilepsia,1990,31(Supplement s2)：S44-50.

15 DeGiorgio C M,Schachter S C,Handforth A,et al.Prospective longterm study of vagus nerve stimulation for the treatment of refractory seizures.Epilepsia,2000,41(9)：1195-1200.

16 Groves D A,Brown V J.Vagal nerve stimulation：a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev,2005,29(3)：493-500.

17 Nichols J A,Nichols A R,Smirnakis S M,et al.Vagus nerve stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic receptors.Neuroscience,2011,189(4)：207-214.

18 Englot D J,Chang E F,Auguste K I.Vagus nerve stimulation for epilepsy：a meta-analysis of efficacy and predictors of response.J Neurosurg,2011,115(6)：1248-1255.

19 Beekwilder J P,Beems T.Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation.J Clin Neurophysiol,2010,27(2)：130-138.

20Fang J,Egorova N,Rong P,et al.Early cortical biomarkers of longitudinal transcutaneous vagus nerve stimulation treatment success in depression.Neuroimage Clin,2016,14：105-111.

21 Fang J,Rong P,Hong Y,et al.Transcutaneous vagus nerve stimulation modulates default mode network in major depressive disorder.Biol Psych,2016,79(4)：266-273.

22 Rong P,Liu A,Zhang J,et al.Transcutaneous vagus nerve stimulation for refractory epilepsy：a randomized controlled trial.Clin Sci,2014, CS20130518.

23 Rong P,Liu A,Zhang J,et al.An alternative therapy for drug-resistantepilepsy：transcutaneous auricular vagus nerve stimulation.Chinese medical Journal,2013,127(2)：300-304.

24Carreno F R,Frazer A.The allure of transcutaneous vagus nerve stimulation as a novel therapeutic modality.Biol Psych,2016,79(4)：260-261.

25 Lanska D J.J.L.Corning and vagal nerve stimulation for seizures in the 1880s.Neurology,2002,58(3)：452-459.

26 Groves D A,Brown V J.Vagal nerve stimulation：a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev,2005,29(3)：493-500.

27 He W,Jing X,Zhu B,et al.The auriculo-vagal afferent pathway and its role in seizure suppression in rats.BMC Neuroscience,2013,14(1)：85.

28 Poo M,Du J,Ip N Y,et al.China Brain project：basic neuroscience, brain diseases,and brain-inspired computing.Neuron,2016,92(3)：591-596.

29 Beekwilder J P,Beems T.Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation.J Clin Neurophysiol,2010,27(2)：130-138.

30 Hotujac L,Kuzman M R.Vagus nerve stimulation in the treatment of pharmacoresistant depression.Neuroendocrinol Lett,2008,1(5)：133-146.

31 Rong P,Liu J,Wang L,et al.Effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on major depressive disorder：A nonrandomized controlled pilot study.J Affect Disord,2016,195：172-179.

32 Liu R,Fang J,Rong P,et al.Effects of electroacupuncture at auricular concha region on the depressive status of unpredictable chronic mild stress rat models.Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013(1)：789674.

33 Li S,Zhai X,Rong P,et al.Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation triggers melatonin secretion and is antidepressive in Zucker diabetic fatty rats.PLoS One,2014,9(10)：e111100.

34 Shi C,Flanagan S R,Samadani U.Vagus nerve stimulation to augment recovery from severe traumatic brain injury impeding consciousness：a prospective pilot clinical trial.Neurol Res,2013,35(3)：263-276.

35 Yu Y,Yang Y,Wang L,et al.Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in disorders of consciousness monitored by fMRI：the First case report.Brain Stimulation,2017,10(2)：328-330.

36 Estraneo A,Moretta P,Loreto V,et al.Late recovery after traumatic, anoxic,or hemorrhagic long-lasting vegetative state.Neurology,2010, 75(3)：239-245.

37 McDougle C J.Autism Spectrum Disorder.Oxford：Oxford University Press,2016,1-5.

38 American Psychiatric Association Arlington VA US Arlington,VA,US. Desk reference to the diagnostic criteria from DSM-5TM.Arlington：American Psychiatric Publishing,2013,8(01)：7.

39 Horlin C,Falkmer M,Parsons R,et al.The cost of autism spectrum disorders.PloS One,2014,9(9)：e106552.

40 Buescher A V,Cidav Z,Knapp M,et al.Costs of autism spectrum disorders in the United Kingdom and the United States.JAMA Pediatrics,2014,168(8)：721-728.

41 Levy M L,Levy K M,Hoff D,et al.Vagus nerve stimulation therapy in patients with autism spectrum disorder and intractable epilepsy：results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry.J Neurosurg Pediatr,2010,5(6)：595-602.

42Hull M M,Madhavan D,Zaroff C M.Autistic spectrum disorder, epilepsy,and vagus nerve stimulation.Child Nerv Syst,2015,31(8)：1377-1385.

43 Berta S,Park M S,Meltzer H S,et al.862 Vagus nerve stimulation therapy in patients with autism spectrum disorder：results from the vagus nerve stimulation therapy patient outcome registry.Neurosurgery, 2005,57(2)：417-418.

44 Jin Y,Kong J.Transcutaneous vagus nerve Stimulation：a promising method for treatment of autism sectrum disorders.Front Neurosci,2017, 10：609.

45Porges S W.Emotion：an evolutionary by-product of the neural regulation of the autonomic nervous systema.Ann NY Acad Sci,1997, 807(1)：62-77.

46 Murphy J V,Wheless J W,Schmoll C M.Left vagal nerve stimulation in six patients with hypothalamic hamartomas.Pediatr Neurol,2000,23(2)：167-168.

47 Cheng W,Rolls E T,Gu H,et al.Autism：reduced connectivity between cortical areas involved in face expression,theory of mind,and the sense of self.Brain,2015,138(5)：1382-1393.

48 Kraus T,H?sl K,Kiess O,et al.BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation.J Neural Transmission,2007,114(11)：1485-1493.

49 Frangos E,Ellrich J,Komisaruk B R.Non-invasive access to the vagus nerve central projections via electrical stimulation of the external ear：fMRI evidence in humans.Brain Stimulation,2015,8(3)：624-636.

50 Gesundheit B,Rosenzweig J P,Naor D,et al.Immunological and autoimmune considerations of autism spectrum disorders.J Autoimmunity, 2013,44(8)：1-7.

51 Lerman I,Hauger R,Sorkin L,et al.Noninvasive transcutaneous vagus nerve stimulation decreases whole blood culture-derived cytokines and chemokines：arandomized,blinded,healthycontrolpilottrial. Neuromodulation,2016,19(3)：283-290.

52 Park Y D.The effects of vagus nerve stimulation therapy on patients with intractable seizures and either Landau-Kleffner syndrome or autism.Epilepsy Behav,2003,4(3)：286-290.

53 Tuchman R,Rapin I.Epilepsy in autism.Lancet Neurol,2002,1(6)：352-358.

54Lulic D,Ahmadian A,Baaj A A,et al.Vagus nerve stimulation. Neurosurgical Focus,2009,27(3)：E5.

55Evans D A,Funkenstein H H,Albert M S,et al.Prevalence of Alzheimer's disease in a community population of older persons：higher than previously reported.JAMA,1989,262(18)：2551-2556.

56 Sjogren M J,Hellstrom P T,Jonsson M A,et al.Cognition-enhancing effect of vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer’s disease：apilot study.J Clin Psychiatr,2002,63(11)：972-980.

57 Tulgar M,Ozan E,Akan Z.Vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer’s disease.Med Sci Discov,2015,2(5)：281-282.

58Lenaerts M E,Oommen K J,Couch J R,et al.Can vagus nerve stimulation help migraine?Cephalalgia,2008,28(4)：392-395.

59 Straube A,Ellrich J,Eren O,et al.Treatment of chronic migraine with transcutaneous stimulation of the auricular branch of the vagal nerve (auricular t-VNS)：a randomized,monocentric clinical trial.J Head Pain,2015,16：543.

60 Marrosu F,Maleci A,Cocco E,et al.Vagal nerve stimulation improves cerebellar tremor and dysphagia in multiple sclerosis.Mult Scler,2007, 13(9)：1200-1202.

Present Situation and Prospect of TranscutaneousAuricular Vagus Nerve Stimulation in Encephalopathy Treatment

Yu Yutian,Rong Peijing,Zhu Bing
(Institute of Acupuncture and Moxibustion,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)

The transcutaneous auricular vagus nerve stimulation(taVNS)was researched and developed based on traditional Chinese medicine(TCM)auricular acupuncture(AA),vagus nerve stimulation(VNS)and anatomy.It is a typical representative of TCM modernization.Meanwhile,taVNS does not require surgery,with low cost,and has almost no side effects.Most importantly,it ensures a comparable efficiency as the classic VNS.The taVNS regulates the autonomic neural function as its core,opens up a new principle of“peripheral nerve-brain network-body function”, and has made breakthroughs in the treatment of epilepsy and depression.Other indications of taVNS contain disorders of consciousness(DOC),autism spectrum disorder(ASD),Alzheimer’s disease(AD),and etc.The further improvement of taVNS technique will definitely benefit a wider range of patients.

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,vagus nerve stimulation,epilepsy,depression,encephalopathy,functional connectivity,default mode network

10.11842/wst.2017.03.013

R245.3

A

（責(zé)任編輯：王慧慧，責(zé)任譯審：王晶）

2017-02-06

修回日期：2017-02-06

＊北京市科委國家重大研發(fā)計劃（Z161100002616003）：基于耳甲-迷走神經(jīng)聯(lián)系治療抑郁癥可穿戴設(shè)備從基礎(chǔ)到臨床研究，負(fù)責(zé)人：榮培晶；中德科學(xué)中心中德科學(xué)基金（GZ1236）：Purine signaling in depression and antidepressant effect of transcutaneous auricular vagus electroacupuncture，負(fù)責(zé)人：榮培晶；國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81473780）：耳甲-迷走神經(jīng)刺激治療失眠的臨床及機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：榮培晶；中國博士后科學(xué)基金會（2016M590185）：基于1H-NMR代謝組學(xué)研究耳甲迷走神經(jīng)刺激的抗抑郁機(jī)制，負(fù)責(zé)人：俞裕天；財政部中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金（ZZ16012）：電針耳甲對意識障礙患者腦功能促進(jìn)作用研究，負(fù)責(zé)人：俞裕天；北京市自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（ZG105）：耳甲-迷走神經(jīng)聯(lián)系與耳針治療抑郁癥：從基礎(chǔ)到臨床，負(fù)責(zé)人：榮培晶。

＊＊通訊作者：榮培晶，博士，研究員，主要研究方向：針刺機(jī)理的研究。