杜冠華，張莉

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所北京100050）

中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)關(guān)鍵藥理學(xué)問題探討＊

杜冠華＊＊，張莉

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所北京100050）

近年來，中國(guó)中藥新藥的研發(fā)取得了巨大進(jìn)步，但中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)仍存在內(nèi)容不明確、關(guān)鍵技術(shù)缺乏等問題。如何做好中藥成藥性評(píng)價(jià)是決定中藥新藥研發(fā)成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文認(rèn)為中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容是有效性和安全性評(píng)價(jià)，包括評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇、適應(yīng)癥定位、物質(zhì)基礎(chǔ)分析、作用機(jī)制探討、藥代動(dòng)力學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)等在內(nèi)的關(guān)鍵技術(shù)是中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的重要藥理學(xué)問題。采用多種現(xiàn)代成藥性評(píng)價(jià)技術(shù)，正確認(rèn)識(shí)中藥新藥的概念，把握藥物內(nèi)涵的本質(zhì)和傳統(tǒng)中藥理論的思想精華，有助于中藥新藥研發(fā)。

中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)藥理學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)

長(zhǎng)期以來，中藥的概念是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于診斷、預(yù)防、治療疾病的藥物，傳統(tǒng)劑型有丸、散、膏、丹、酒、露、湯、酊等。隨著西方醫(yī)藥學(xué)的傳入和發(fā)展，中藥新藥研發(fā)取得了巨大進(jìn)步，包括中藥注射劑、緩控釋制劑等在內(nèi)的新型制劑已廣泛應(yīng)用于臨床[1,2]。同時(shí)，中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)也得到了擴(kuò)展，包括天然藥物、有效部位、有效成分組以及有效成分等不同于傳統(tǒng)方劑的新型中藥在臨床上發(fā)揮重要作用[3-7]。因此，中藥新藥已不能等同于傳統(tǒng)意義上的中藥概念。我們認(rèn)為，廣義的中藥新藥是以中藥傳統(tǒng)飲片為主要原料，根據(jù)中藥傳統(tǒng)處方或中藥治療疾病的理念和疾病特點(diǎn)形成的新處方，功能主治和應(yīng)用目的明確的，利用現(xiàn)代技術(shù)方法制備的固定處方、劑量和用途的藥物制劑。根據(jù)內(nèi)容不同中藥新藥又可以分為兩類，一是傳統(tǒng)方劑研發(fā)的新型藥物，來源于臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明效果和安全的方劑；二是新型方劑，根據(jù)研究結(jié)果或新理論指導(dǎo)的基于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的方劑。

現(xiàn)代中藥發(fā)展事實(shí)證明，無論是中藥注射劑等形式創(chuàng)新，還是中藥內(nèi)容創(chuàng)新，并未完全在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用，中藥新藥的內(nèi)涵增加了許多現(xiàn)代理論研究成果，這種創(chuàng)新尚未得到充分的認(rèn)識(shí)。目前將中藥定義為“在中醫(yī)理論指導(dǎo)下研發(fā)和使用的藥物”是不利于中藥新藥研發(fā)，也禁錮了中藥發(fā)展中的創(chuàng)新。實(shí)際上，中藥本來就是藥，中藥新藥研發(fā)的目的就是發(fā)現(xiàn)比現(xiàn)有藥物治療效果更好的中藥，如何將傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代理論結(jié)合起來，用于認(rèn)識(shí)中藥和指導(dǎo)現(xiàn)代中藥新藥研發(fā)是重要的途徑和值得思考的重要問題。

中藥作為藥物本身離不開物質(zhì)和作用兩種屬性，開展中藥新藥的研發(fā)，進(jìn)行成藥性評(píng)價(jià)必然要涵蓋藥物的物質(zhì)屬性和治療疾病的作用屬性，包括方劑組成研究、藥物作用理論研究等。我國(guó)科研工作者在中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)上做了大量工作，特別是運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)方法對(duì)認(rèn)識(shí)中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥的作用特點(diǎn)和作用機(jī)制已經(jīng)獲得了許多成果。我國(guó)政府針對(duì)中藥新藥研發(fā)頒布了一系列管理辦法、技術(shù)要求或指導(dǎo)原則，涉及藥學(xué)、藥效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)、臨床研究等各個(gè)方面。從一定程度上保證了中藥新藥研發(fā)的規(guī)范性。但是，由于唯SCI論文的學(xué)術(shù)環(huán)境，技術(shù)方法創(chuàng)新不足，管理制度相對(duì)滯后等因素影響，中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)仍然存在內(nèi)容不明確，關(guān)鍵技術(shù)缺乏等問題。如何做好中藥成藥性評(píng)價(jià)是決定中藥新藥研發(fā)成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的內(nèi)容

中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的基本原則即藥物的絕對(duì)有效性和合理安全性，并隨中藥新藥研發(fā)對(duì)象的變化其評(píng)價(jià)的側(cè)重點(diǎn)也發(fā)生變化。對(duì)于已在臨床應(yīng)用的經(jīng)典名方、驗(yàn)方等傳統(tǒng)方劑，其有效性已經(jīng)經(jīng)過臨床驗(yàn)證，開發(fā)成新藥時(shí)重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注其物質(zhì)成藥性和藥效驗(yàn)證，而對(duì)于以理論或研究結(jié)果指導(dǎo)的新型方劑，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其針對(duì)疾病的有效性和使用的安全性。

1.1 基于中藥飲片種類和植物的功效評(píng)價(jià)

從《神農(nóng)本草經(jīng)》、《新修本草》、《證類本草》、《本草綱目》等古代經(jīng)典本草著作到《中草藥現(xiàn)代研究》、《中華海洋本草》等現(xiàn)代本草著作，對(duì)我國(guó)常用的中藥種類、功效主治進(jìn)行了詳細(xì)闡釋，功效主治的內(nèi)容也隨著現(xiàn)代研究的深入不斷豐富，中藥的種類也隨著更多具有藥用價(jià)值植物的發(fā)現(xiàn)大幅增加。中藥飲片作為中藥新藥的主要原料，功效必須經(jīng)過評(píng)價(jià)或驗(yàn)證才能真正成為藥物。所以，對(duì)中藥飲片或藥用植物進(jìn)行功效評(píng)價(jià)，明確或驗(yàn)證功效主治是中藥新藥研發(fā)的基礎(chǔ)。

1.2 基于方劑的成藥性評(píng)價(jià)

由經(jīng)典名方、驗(yàn)方開發(fā)成的新藥一直是中藥研發(fā)的主要模式之一。公元200年前后的醫(yī)學(xué)家張仲景所著《傷寒論》和《金匱要略》分別收載方劑114種和283種，到唐代醫(yī)學(xué)家孫思邈所著《備急千金要方》（公元652年）和《千金翼方》（公元682年）中分別收載方劑5 300種和3 631種，到明代僅李時(shí)珍的《本草綱目》就收載方劑11 000種。在這些方劑中，經(jīng)過臨床驗(yàn)證多數(shù)是有效的，但不是所有的方劑都有效，多數(shù)方劑仍處于臨床試用或認(rèn)識(shí)階段，亟待驗(yàn)證。只有經(jīng)過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用驗(yàn)證有效的方劑才能作為中藥新藥研發(fā)的依據(jù)，并非所有歷史文獻(xiàn)中記載的方劑都可以開發(fā)為新藥。另外，有些方劑并不適合做成固定劑量的成藥，在中藥新藥研發(fā)中也需要考慮。面對(duì)浩如煙海的中藥方劑，開發(fā)中藥新藥的空間很大，但難度也非常大。

根據(jù)中藥經(jīng)典方劑研發(fā)新藥的突出優(yōu)勢(shì)是這些方劑經(jīng)過了長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的考驗(yàn)，在中藥新藥研發(fā)中就應(yīng)該充分體現(xiàn)這種優(yōu)勢(shì)，探索“臨床—基礎(chǔ)—臨床”的新型研發(fā)策略。目前，基于經(jīng)典方劑開發(fā)的中藥新藥在評(píng)價(jià)和研發(fā)方面都存在一定難度，主要表現(xiàn)在經(jīng)典方劑臨床資料并不完整，對(duì)適應(yīng)癥的描述也不易于評(píng)價(jià)，治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)明顯不足，技術(shù)方法的局限和理論的制約是重要的影響因素。

中藥方劑的功效主治是中藥的用藥指南、理論基礎(chǔ)和核心內(nèi)容。功效是依據(jù)中醫(yī)藥理論，對(duì)中藥作用的高度概括，其特點(diǎn)是成熟精練，簡(jiǎn)明扼要。主治是臨床應(yīng)用的適應(yīng)病證和適用范圍的描述，是臨床實(shí)踐總結(jié)形成的。但是，許多中藥復(fù)方的功能主治相近，功效表述缺乏實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)的支撐以及新的認(rèn)識(shí)，其形成基礎(chǔ)不易考證和證明；主治定位不清晰指向不明確，范圍過于寬泛，不能準(zhǔn)確反映療效，病癥描述也沒有反映學(xué)科的發(fā)展和進(jìn)步。因此，中藥復(fù)方的功效主治在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有限的認(rèn)識(shí)條件下，應(yīng)用存在較多問題，局限性明顯，不適合用作新藥成藥性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，這就為成藥性評(píng)價(jià)提出了新的課題。所以，采用現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)和方法對(duì)中藥復(fù)方功能主治的再認(rèn)識(shí)是發(fā)展的需要，更是中藥新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)面臨的挑戰(zhàn)和困難。

1.3 基于有效成分的成藥性評(píng)價(jià)

自上世紀(jì)30年代，我國(guó)科研工作者將西方藥理學(xué)技術(shù)方法逐步應(yīng)用到中藥研究中，大大加快了中藥的發(fā)展（圖1）。從研究方法和思想上，提出新的理念，創(chuàng)新研究手段。從功效評(píng)價(jià)上，認(rèn)識(shí)中藥的有效性，物質(zhì)的合理性和作用的科學(xué)性。從研究結(jié)果上，提高了中藥的應(yīng)用水平，促進(jìn)了中藥新藥的發(fā)現(xiàn)。利用現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)和方法發(fā)現(xiàn)了上百種中藥有效成分，如麻黃素、青蒿素、丹參酮、丹酚酸、人參皂苷、小檗堿、紫杉醇、葛根素、苦參堿等，一批有效成分具備了現(xiàn)代化學(xué)藥物的物質(zhì)特征，在臨床上發(fā)揮了重要的治療作用。同時(shí)，有效成分的研究和新藥研發(fā)也為中藥的有效性內(nèi)涵提供了強(qiáng)有力的支持，推動(dòng)了中藥和中藥藥理學(xué)的發(fā)展。

圖1 西方藥理學(xué)促進(jìn)中藥研究的發(fā)展

現(xiàn)代藥理學(xué)的應(yīng)用也為發(fā)現(xiàn)中藥有效部位或有效成分等新藥提供了重要支持，如銀杏葉提取物（EGB761）、丹參多酚酸、三七皂苷、人參皂苷、黃芪皂苷、豬苓多糖及各類中藥注射劑等。盡管如此，中藥新藥或有效部位的研發(fā)仍存在很多困難，采用現(xiàn)代藥理學(xué)研究和中醫(yī)理論結(jié)合共同解釋作用機(jī)制和特點(diǎn)是值得考慮的問題。

中藥新藥的研發(fā)是具有廣闊前景的研究領(lǐng)域，也是具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)課題，無論是對(duì)傳統(tǒng)藥物的認(rèn)識(shí)提升，還是對(duì)傳統(tǒng)藥物的傳承和發(fā)展，都需要把握藥物內(nèi)涵的本質(zhì)和傳統(tǒng)中藥理論的思想精華，以防治疾病為目標(biāo)，創(chuàng)造出新型的更有效的中藥新藥。

2 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)

中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容是有效性和安全性的評(píng)價(jià)，需要通過藥理學(xué)研究證明藥效優(yōu)勢(shì)，認(rèn)識(shí)作用規(guī)律，評(píng)價(jià)功效主治和作用機(jī)制，考察安全性。因此，中藥新藥的成藥性評(píng)價(jià)是一個(gè)復(fù)雜的問題，包括評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇，適應(yīng)癥定位，物質(zhì)基礎(chǔ)分析，作用機(jī)制探討，藥代動(dòng)力學(xué)研究，安全性評(píng)價(jià)等在內(nèi)的關(guān)鍵技術(shù)成為中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的重要藥理學(xué)問題。

2.1 中藥新藥有效性評(píng)價(jià)技術(shù)

選擇符合中藥功能主治特點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)中藥新藥有效性評(píng)價(jià)至關(guān)重要。在應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)方法研究中藥的實(shí)踐中，已經(jīng)創(chuàng)建了一批能夠反映中藥藥效的藥理學(xué)指標(biāo)，這些評(píng)價(jià)技術(shù)方法和指標(biāo)主要基于中醫(yī)對(duì)疾病和中藥功效主治的認(rèn)識(shí)，如活血化瘀藥，則多評(píng)價(jià)其凝血系統(tǒng)和血栓形成相關(guān)試驗(yàn)；對(duì)補(bǔ)虛藥，則多采用抗疲勞試驗(yàn)等。但由于現(xiàn)代藥理學(xué)指標(biāo)與傳統(tǒng)功能主治不能一一對(duì)應(yīng)，方法學(xué)的局限性嚴(yán)重制約了中藥新藥的研發(fā)。

因此，對(duì)于中藥新藥有效性的評(píng)價(jià)，可以不局限于中藥功能主治的限制，一方面采用相關(guān)的現(xiàn)代藥理學(xué)指標(biāo)，從不同的側(cè)面認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)中藥新藥的藥理作用，另一方面，不斷創(chuàng)造更能反映中藥藥效的新的技術(shù)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥有效性準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。特別是基于中醫(yī)疾病表現(xiàn)和藥物功效的現(xiàn)代藥理學(xué)指標(biāo)可更好地評(píng)價(jià)中藥新藥的有效性，如評(píng)價(jià)活血化瘀中藥，不僅需要考慮凝血系統(tǒng)，溶血系統(tǒng)，也要考慮血管功能，心臟功能、腎臟功能等相關(guān)因素，通過綜合評(píng)價(jià)確定中藥的有效性，這不僅是方法的需要，也能夠反應(yīng)中藥治療的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。

2.2 中藥新藥藥效確證技術(shù)

藥效確證是中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，是研發(fā)中藥新藥的基礎(chǔ)。中藥新藥藥效確證與藥效評(píng)價(jià)一樣，要根據(jù)中藥新藥研究的特殊性，采取相應(yīng)的技術(shù)方法。事實(shí)上，確證藥效比有效性評(píng)價(jià)難度更大，因此，針對(duì)不同類型的中藥新藥，可以采取直接藥效確證、間接藥效確證和整合藥效確證的技術(shù)策略進(jìn)行評(píng)價(jià)。

直接確證中藥新藥藥效的策略，適用于中藥傳統(tǒng)的功能主治與現(xiàn)代藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)密切相關(guān)，應(yīng)用現(xiàn)代已經(jīng)成熟的藥理學(xué)動(dòng)物模型就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)其療效比較準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

例如，中藥經(jīng)典復(fù)方“小續(xù)命湯”有效成分組的研究就符合藥效學(xué)直接確證要求，成為直接確證的典型。“小續(xù)命湯”始載于唐代醫(yī)藥學(xué)家孫思邈的《備急千金要方》，后收載于《醫(yī)學(xué)集解》和《湯頭歌訣》。其功能是“溫經(jīng)通陽，扶正驅(qū)風(fēng)”，主治“正氣虛弱，風(fēng)寒初中經(jīng)絡(luò)所致半身不遂，口眼歪斜，語音失利，筋脈拘急，頭痛頸強(qiáng)”等。從其功效主治可以認(rèn)為“小續(xù)命湯”治療的疾病與現(xiàn)代認(rèn)識(shí)的腦缺血性中風(fēng)直接相關(guān)。因此，在對(duì)小續(xù)命的藥效學(xué)確證研究中就采用了各種腦缺血實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，并取得了比較理想的結(jié)果。王月華等[8-10]采用慢性腦缺血（Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO）大鼠模型，觀察了小續(xù)命湯有效成分組（XXM）腦缺血面積、血管機(jī)能的作用，結(jié)果表明XXM對(duì)MCAO大鼠腦缺血面積影響顯著（圖2、表1），證明了經(jīng)典復(fù)方小續(xù)命湯對(duì)腦缺血性中風(fēng)的治療作用。

中藥復(fù)方藥效的間接確證策略常用于現(xiàn)代藥理學(xué)方法不能直接對(duì)應(yīng)其功能主治的中藥復(fù)方。例如對(duì)中藥經(jīng)典復(fù)方“消栓通絡(luò)方”的研究，就是由于其作用復(fù)雜，不可能以一種模型評(píng)價(jià)其藥效作用，但可以根據(jù)其功能主治，選擇多種間接技術(shù)方法，觀察對(duì)凝血系統(tǒng)的影響，對(duì)血栓形成的影響，對(duì)血栓溶解作用，對(duì)血管功能的影響等多方面的觀察，綜合表述該復(fù)方的藥理作用，確證其對(duì)相關(guān)疾病的有效性[11-13]。

整合確證的策略則是作用復(fù)雜且治療疾病也復(fù)雜的復(fù)方進(jìn)行療效確證的策略。整合確證藥效的策略是針對(duì)功能主治指向不明，現(xiàn)代方法不易于解釋的復(fù)方進(jìn)行的研究，針對(duì)一個(gè)復(fù)方，可能需要多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蚍椒?，從多方面的有效作用和無效作用進(jìn)行總結(jié)評(píng)價(jià)，最后確定復(fù)方藥效的評(píng)價(jià)方法，這種評(píng)價(jià)方法已經(jīng)在中藥復(fù)方新藥研發(fā)中得到應(yīng)用。如中藥方劑“腦得生”功能主治廣泛，評(píng)價(jià)其藥理作用需要多種技術(shù)方法，包括腦缺血保護(hù)作用，血管重構(gòu)抑制作用等，目的就在于綜合評(píng)價(jià)該復(fù)方的藥效作用[14,15]。

2.3 中藥新藥適應(yīng)癥選擇

中藥成藥性評(píng)價(jià)的難點(diǎn)之一是選擇適合中藥復(fù)方新藥功效的適應(yīng)癥。合適的適應(yīng)癥是新藥研發(fā)的關(guān)鍵和核心問題，即能夠反映中藥復(fù)方療效特點(diǎn)，又能夠具有可評(píng)價(jià)的指標(biāo)，才能夠在臨床上進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，展示中藥的優(yōu)勢(shì)療效，指導(dǎo)中藥準(zhǔn)確使用。即使對(duì)于公認(rèn)有效的中藥，選擇合適的適應(yīng)癥，達(dá)到精準(zhǔn)使用，才能更好的體現(xiàn)中藥優(yōu)勢(shì)。

例如在研究中藥黃芩中黃酮類化合物黃芩素（Baicalein）抗帕金森作用時(shí)發(fā)現(xiàn)[16]，黃芩素對(duì)帕金森大鼠模型的振顫活動(dòng)有明顯抑制作用（圖3），提示黃芩素對(duì)帕金森特別是振顫癥狀的改善將是其未來臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)。

中藥新藥的適應(yīng)癥確定既是對(duì)傳統(tǒng)中藥作用的新認(rèn)識(shí)，也是傳統(tǒng)藥學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在疾病認(rèn)識(shí)中的融合，在中藥新藥研發(fā)中具有重要地位。適應(yīng)癥的選擇不僅表現(xiàn)藥物的治療策略，而且體現(xiàn)出復(fù)雜藥物治療的精準(zhǔn)選擇。適應(yīng)癥的選擇具有極大的難度，需要對(duì)藥物作用的機(jī)制、疾病發(fā)生發(fā)展的過程、評(píng)價(jià)的技術(shù)方法等進(jìn)行多方面的研究。

2.4 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)物質(zhì)基礎(chǔ)

中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)中物質(zhì)基礎(chǔ)研究是不可或缺的內(nèi)容，物質(zhì)基礎(chǔ)研究關(guān)系到藥效評(píng)價(jià)結(jié)果和藥物的安全性，決定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥效的可控程度。表面上物質(zhì)基礎(chǔ)研究是藥學(xué)問題，實(shí)則與藥理學(xué)密不可分，對(duì)于中藥復(fù)方新藥的研究更是如此，根據(jù)中藥復(fù)方的特點(diǎn)和用藥要求，尋找疾病相關(guān)的成分確保藥效評(píng)價(jià)的可靠性。

中藥新藥的物質(zhì)基礎(chǔ)是一個(gè)復(fù)雜體系，至今尚未有成熟的理論指導(dǎo)和有效的技術(shù)支撐，但是，經(jīng)過研發(fā)過程的不斷深入，對(duì)復(fù)雜體系治療疾病的認(rèn)識(shí)將會(huì)不斷完善，可以探索出符合中藥新藥復(fù)雜體系的研究策略和方法。以中藥復(fù)方小續(xù)命湯有效成分組研究為例，研究人員首先提出中藥復(fù)方有效成分組概念，將復(fù)方中的有效成分作為一個(gè)有機(jī)整體，通過作用于疾病相關(guān)的不同靶點(diǎn)和途徑，發(fā)揮治療作用。另一方面，根據(jù)小續(xù)命湯功效主治，確定其對(duì)缺血性腦中風(fēng)有療效，通過整合缺血性腦中風(fēng)相關(guān)機(jī)制和靶點(diǎn)，建立缺血性腦中風(fēng)相關(guān)的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，然后根據(jù)這些靶點(diǎn)建立篩選模型，用于評(píng)價(jià)小續(xù)命湯全方分離樣品（全部藥物混合后提取分離，獲得240個(gè)物質(zhì)組分）對(duì)各靶點(diǎn)的活性，通過綜合分析，確定小續(xù)命湯防治缺血性腦中風(fēng)的有效成分組，作為新藥研發(fā)的物質(zhì)基礎(chǔ)[17,18]。

圖2 小續(xù)命湯有效成分組對(duì)MCAO大鼠腦缺血保護(hù)作用

表1 小續(xù)命湯有效成分組對(duì)MCAO大鼠血管功能的作用

圖3 黃芩素對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)的大鼠帕金森模型的震顫作用

2.5 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)研究

中藥藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與功效的表現(xiàn)密切相關(guān)，是藥效成藥性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，也是中藥質(zhì)量研究的重要內(nèi)容。分析活性成分在體內(nèi)過程，了解方劑中各成分藥代動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律，有助于合理解釋和科學(xué)認(rèn)識(shí)中藥發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制。如小續(xù)命湯有效成分組中的主要成分防己諾林堿和粉防己堿，復(fù)方有效成分組給藥與單體給藥在大鼠吸收明顯不同，有效成分組的吸收明顯減緩，表明復(fù)方中其他成分影響了吸收速率，達(dá)峰時(shí)間由3-4 h增加到12 h（圖4），為小續(xù)命湯有效成分組發(fā)揮藥效提供依據(jù)[19]。

中藥新藥代謝動(dòng)力學(xué)研究是針對(duì)復(fù)雜體系進(jìn)行動(dòng)態(tài)研究，這種動(dòng)態(tài)變化不同于單一成分的代謝研究，由于復(fù)方中各種成分可以相互影響，改變了各成分在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。將復(fù)雜體系中各物質(zhì)的代謝過程整合起來，解釋和指導(dǎo)藥物的治療作用，也是目前需要解決的技術(shù)難題。

2.6 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)作用機(jī)制研究

長(zhǎng)久以來，靶點(diǎn)學(xué)說影響著新藥研發(fā)的方向，但是，對(duì)靶點(diǎn)特異性強(qiáng)、活性高的藥物在臨床上失敗的諸多案例表明，過分強(qiáng)調(diào)單一靶點(diǎn)的研發(fā)模式已阻礙新藥的研發(fā)進(jìn)程。特別是對(duì)于中藥新藥這一復(fù)雜體系，單靶點(diǎn)的藥物研發(fā)模式是不適合的，因此，中藥新藥研發(fā)中的機(jī)制研究也就成為重要的內(nèi)容。

近年來，越來越多的科研工作者意識(shí)到由于疾病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，決定了發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)多層次發(fā)揮作用的藥物是未來新藥研發(fā)的趨勢(shì)。而中藥新藥因能發(fā)揮多方面的作用成為新藥研發(fā)的重要渠道，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等理論和技術(shù)的引入，對(duì)中藥新藥作用機(jī)制的研究提供了更多的手段和方法。總體來說，中藥新藥的作用機(jī)制研究可以從宏觀和微觀兩個(gè)方面開展研究，宏觀上挖掘藥物的具體表現(xiàn)，微觀上分析藥物可能的分子機(jī)制。在藥物有效前提下開展相關(guān)的機(jī)制研究，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)藥物作用規(guī)律和指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。

2.7 中藥新藥成藥性評(píng)價(jià)新技術(shù)應(yīng)用

近20年生命科學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了許多新的技術(shù)和理論，包括高通量篩選、高內(nèi)涵篩選、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、表觀遺傳藥理學(xué)、表型篩選、計(jì)算機(jī)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)。另外，還有生物信息技術(shù)、計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)、系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)、生物芯片技術(shù)、模式生物技術(shù)、分子生物技術(shù)、細(xì)胞生物技術(shù)、整合靶點(diǎn)技術(shù)等。這些技術(shù)和理論對(duì)包括新藥研發(fā)在內(nèi)的生命科學(xué)的發(fā)展起到了不可估量的推動(dòng)作用。

代謝組學(xué)在中藥新藥研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，不僅能夠反映藥物作用，還能夠提示藥物作用的部分可能機(jī)制，是一種有益的探索。Gao X X等將代謝組學(xué)應(yīng)用于逍遙散抗抑郁作用研究[20]，在慢性不確定預(yù)期的溫和應(yīng)激（chronic undepridicted mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型上采用超高效液相色譜-質(zhì)譜（Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，UPLCMS）觀察模型動(dòng)物和逍遙散治療后的代謝變化，結(jié)果顯示，CUMS模型動(dòng)物的代謝產(chǎn)物與正常動(dòng)物差異顯著，17個(gè)潛在的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，逍遙散的抗抑郁作用與能量代謝，氨基酸代謝，腸道菌群代謝有關(guān)。該研究表明，代謝組學(xué)是分析藥物作用和機(jī)制的有效工具。

Gao L等[21]采用生物信息學(xué)技術(shù)和模式生物果蠅應(yīng)用于黃芩抗衰老作用研究，結(jié)果表明生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)黃芩素能作用于衰老相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)（圖5），模式生物試驗(yàn)則進(jìn)一步證實(shí)黃芩素可以延長(zhǎng)雄性果蠅的生存時(shí)間（圖6）。模式生物的應(yīng)用不僅節(jié)省了研究的時(shí)間成本，而且解決了部分動(dòng)物試驗(yàn)的局限性。

圖4 單體和小續(xù)命湯有效成分組給藥防己諾林堿和粉防己堿血藥濃度-時(shí)間曲線

圖5 黃芩素的目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖

2.8 中藥新藥成藥性安全性評(píng)價(jià)

中藥新藥研發(fā)中安全性的評(píng)價(jià)與對(duì)中藥的安全性認(rèn)識(shí)也有密切關(guān)系，關(guān)于中藥安全性，一直存在一定程度的誤解，曾有人認(rèn)為中藥為天然產(chǎn)物，無任何毒性。也有人因一種藥物產(chǎn)生毒性就認(rèn)為中藥有毒，影響了中藥新藥安全性的正確認(rèn)識(shí)和新藥的研發(fā)。

無論任何藥物的安全性都是相對(duì)的，中藥也是如此，對(duì)中藥新藥研發(fā)的認(rèn)識(shí)更是如此。如眾所周知傳統(tǒng)藥物中的砒霜是劇毒藥物，但其治療白血病的明確療效得到了國(guó)際的公認(rèn)[22]。中藥新藥研發(fā)中的關(guān)鍵問題是針對(duì)中藥的特殊性和復(fù)雜性，采用合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法來評(píng)價(jià)中藥新藥的安全性，這仍然是我們面臨的需要解決的科學(xué)問題。

3 展望

中藥具有數(shù)千年臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，中藥新藥研發(fā)前景廣闊意義重大，符合我國(guó)社會(huì)發(fā)展的需求，也符合當(dāng)今科學(xué)發(fā)展的需求。隨著當(dāng)前新藥研發(fā)逐漸從單一靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)多途徑方向發(fā)展，中藥多成分有機(jī)組合綜合作用于疾病多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)將越來越突出。針對(duì)中藥成藥性評(píng)價(jià)的特殊性和復(fù)雜性，充分利用生命科學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)新方法，結(jié)合中藥理論的新認(rèn)識(shí)，圍繞“有效性”和“安全性”采用合理的藥理學(xué)技術(shù)，深入探索中藥科學(xué)內(nèi)涵和規(guī)律，促進(jìn)更多效果顯著的中藥新藥研發(fā)。

圖6 飼喂黃芩素后的雄果蠅生存曲線

1賴金華,王迎春,陳榕.中藥注射劑的臨床應(yīng)用和藥學(xué)干預(yù).中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(23)：222-224.

2潘斌斌,喻苗苗.中藥新劑型的研究進(jìn)展.湖北中醫(yī)雜志,2011,33 (11)：79-81.

3杜冠華.中藥有效成分組學(xué)研究進(jìn)展.中成藥,2002,24(11)：878-880.

4蕭偉,陳鳳龍,章晨峰,等.中藥與天然藥物研究思路與方法探討.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2012,11(6)：789-792.

5史紅,程麗艷,陶亮.中藥復(fù)方有效部位群研究現(xiàn)狀.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2008,24(2)：156-159.

6Du G H,Sun L,Zhao R,et al.Polyphenols：Potential source of drugs for the treatment of ischaemic heart disease.Pharmacol Ther,2016, 162：23-34.

7Du G H,Yuan T Y,Du L D,et al.Pharmacological mechanisms and the modulation of pain.Chapter twelve-the potential of Traditional Chinese Medicine in the treatment and modulation of pain.Adv Pharmacol,2016,75：325-361.

8王月華,賀曉麗,楊海光,等.小續(xù)命湯有效成分對(duì)慢性腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及病理損傷的影響.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2012,10(1)：91-99.

9王月華,賀曉麗,楊海光,等.小續(xù)命湯有效成分組對(duì)局灶性腦缺血大鼠的作用.中國(guó)藥學(xué)雜志，2012,47(3)：194-198.

10王月華,賀曉麗,李曉秀,等.小續(xù)命湯有效成分組對(duì)慢性腦缺血大鼠腦線粒體的保護(hù)作用.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2012,10(5)：569-576.

11譚初兵,高梅,王洪慶,等.消栓通絡(luò)方有效成分組的篩選研究.中藥藥理與臨床,2011(1)：75-78.

12謝欣梅,龐曉斌,趙艷,等.消栓通絡(luò)有效成分組對(duì)氧糖剝奪損傷原代培養(yǎng)神經(jīng)元的保護(hù)作用.藥學(xué)學(xué)報(bào),2014,49(8)：1130-1135.

13趙艷,于昕,時(shí)麗麗,等.消栓通絡(luò)方有效成分組對(duì)大鼠急性血瘀模型的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào),2012(5)：604-608.

14Zhang L,Cheng X R,Chen R Y,et al.Protective effect of effective Composite of Chinese Medicine Prescription Naodesheng(腦得生)against focal cerebral ischemia in rats.Chinese J Integrative Medicine,2009,15 (5)：377-383.

15李穎新，付軍，冷吉燕.腦得生膠囊對(duì)家兔血管成形術(shù)后MMP-2和TIMP1表達(dá)的影響.中國(guó)老年學(xué)雜志,2008,28(4)：327-328.

16何國(guó)榮,穆鑫,李曉秀,等.百可利對(duì)6-羥多巴胺不同注射位點(diǎn)帕金森病模型大鼠的治療作用.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2015,31(5)：623-630.

17王月華,賀曉麗,秦海林,等.中藥復(fù)方小續(xù)命湯組分活性評(píng)價(jià)及抗腦缺血有效成分組制備.中國(guó)中藥雜志,2011,36(15)：2140-2144.

18王月華,張海霞,李奇,等.小續(xù)命湯有效成分組的高通量篩選研究.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2006,4(1)：64-67.

19李忠紅,樊夏雷,蔡美明,等.小續(xù)命湯有效成分組中防己諾林堿和粉防己堿在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)中藥雜志,2009,34(23)：3110-3113.

20 Gao X X,Cui J,Zheng X Y,et al.An investigation of the antidepressant action of xiaoyaosan in rats using ultra performance liquid chromatography-mass spectrometry combined with metabonomics.Phytother Res, 2013,27(7)：1074-1085.

21Gao L,Duan D D,Zhang J Q,et al.A bioinformatic approach for the discovery of antiaging effects of baicalein from Scutellariabaicalensis Georgi.Rejuvenation Res,2016,19(5)：414-422.

22饒毅,黎潤(rùn)紅,張大慶.化毒為藥：三氧化二砷對(duì)急性早幼粒白血病治療作用的發(fā)現(xiàn).中國(guó)科學(xué)-生命科學(xué),2013,56：1-8.

Study on Pharmacological Key Problems of Druggability Evaluation for Novel Chinese Materia Medica

Du Guanhua,Zhang Li
(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

The research and development(R&D)of novel Chinese materia medica(CMM)have made a great progress in recent years.But problems still exist in druggability evaluation of novel CMM,such as uncertain evaluation content and lack of key technology.Druggability evaluation is the key to the success or failure for R&D of novel CMM.Observation on the effect and safety of novel CMM is the core of druggability evaluation.The important pharmacological problems include the choice of evaluation indicator,clinical indication,analysis of material basis,investigation of mechanism, research on pharmacokinetics and safety evaluation.Modern technologies should be used in druggability evaluation.We should have a correct understanding of the concept of novel CMM.The grasp of the meaning of novel drugs and the essence of CMM theory will be helpful for R&D of novel CMM.

Novel Chinese materia medica,druggability evaluation,pharmacology,evaluation technology

10.11842/wst.2017.03.008

R285

A

（責(zé)任編輯：馬青，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-10

修回日期：2017-03-20

＊科學(xué)技術(shù)部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC1000905）：非甾體、中藥與抗病原微生物類避孕節(jié)育兼有治療作用新藥的早期發(fā)現(xiàn)及成藥性評(píng)價(jià)研究，負(fù)責(zé)人：杜冠華。

＊＊通訊作者：杜冠華，本刊編委，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：藥物發(fā)現(xiàn)、高通量篩選、神經(jīng)藥理學(xué)和心腦血管藥理學(xué)研究。